洛西汀药理机制和临床疗效学习教案

1、会计学1洛西汀药理机制和临床疗效洛西汀药理机制和临床疗效第一页，编辑于星期二：二点 二十六分。第1页/共58页第二页，编辑于星期二：二点 二十六分。TCAsSSRIsSNRIs治疗诊断 广谱作用 选择作用 多重作用强化治疗 情绪症状 抑郁/焦虑症状 抑郁/焦虑/躯体症状第2页/共58页第三页，编辑于星期二：二点 二十六分。HAM-D17 总分157抑郁有效：比基线HAM-D17分值减少50%或 HAMD-1715临床治愈：HAM-D17 7，症状消失HAM-D17 评分 ( 可能的最高分 = 52 )Nierenberg AA, Wright EC. J Clin Psychiatry. 19

2、99; 60 (suppl 22) : 7 -11抑郁症的治疗目标已经从有效提高到临床治愈第3页/共58页第四页，编辑于星期二：二点 二十六分。Judd LL, et al. J Affect Disord 1998;50:97-108.第4页/共58页第五页，编辑于星期二：二点 二十六分。Paykel ES, et al. Psychol Med 1995;25:1171-1180.在获得临床治愈的抑郁症患者中 (采用研究用诊断标准评估)76.025.00102030405060708090100在15个月内复燃的患者 %有残留症状 (n/N = 13/17)无残留症状 (n/N = 10/

3、40)第5页/共58页第六页，编辑于星期二：二点 二十六分。Fawcett J, Barkin RL. J Clin Psychiatry. 1997; 58(suppl 6):32-39 O Reardon JP, Amsterdam JD. Psychiatry Ann. 1998; 28(11): 633-640. 有效率临床治愈率33%62.5%020406080100安慰剂对照研究显示： 30-45%的患者对目前的治疗没有或部分有效.1.仅有1/3患者达到临床治愈 (HAMD-177)2根据新的治疗目标，SSRIs治疗的患者仅有33%获得临床治愈第6页/共58页第七页，编辑于星期二：

4、二点 二十六分。 抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状注：用HAM-D17第13项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状 Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180第7页/共58页第八页，编辑于星期二：二点 二十六分。ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment积极情绪抑郁情绪ARTIST 研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最小！Data from: Greco T, et

5、 al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818第8页/共58页第九页，编辑于星期二：二点 二十六分。抑郁不伴疼痛35%抑郁伴疼痛65% ARTIST研究显示(n=573)： 69%的抑郁患者伴有躯体症状的抑郁患者伴有躯体症状 一项国际电话调查 (n=18,980) 43.4%的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛 文献研究 14项研究的荟萃分析显示疼痛的平均发病率为项研究的荟萃分析显示疼痛的平均发病率为65%65% 美国电话调查 (n=5,808) 65.6%的抑郁患者伴有疼痛的抑郁患者伴有疼痛第9页/共58页第十页，编辑于星期二：二点 二十六

6、分。Adapted from: Kellner R, Sheffield BF. Am J Psychiatry. 1973;130(1):102-105. 躯体症状精神科患者的发生比例%疲倦,精力缺乏8540头痛6448头晕或虚脱6014部分躯体感觉虚弱5723肌肉痛, 疼痛, 风湿5327胃痛5120胸痛4614普通患者 的发生比例%第10页/共58页第十一页，编辑于星期二：二点 二十六分。Williams LS, et al. JNNP. 2003;74:1587-1589.010203040506070仅有抑郁症仅有疼痛抑郁症伴疼痛% 有症状 (N=483)癫痫 (24)认知功能 (2

7、0)脑血管 (37)行动障碍 (53)其它 (30)有症状* (61)头痛 (101)疼痛综合征 (40)神经病变/NM* (109)100*NM: 神经肌肉痛*有症状：头昏，麻木第11页/共58页第十二页，编辑于星期二：二点 二十六分。正常人群，完全没有抑郁边缘抑郁轻度抑郁中度抑郁重度抑郁难治性抑郁Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关第12页/共58页第十三页，编辑于星期二：二点 二十六分。 是疼痛(而不是躯体症状)的程度，预示更长时间才能获得治愈1712.30510152025不伴疼痛伴疼痛临

8、床治愈的中位时间周Karp JF, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:591-597.第13页/共58页第十四页，编辑于星期二：二点 二十六分。Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.临床治愈的定义为 HAM-D17 总分 7VAS疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善躯体疼痛改善50% （n = 77）躯体疼痛改善50% （n = 49）临床治愈的患者% （9周研究）第14页/共58页第十五页，编辑于星期二：二点 二十六分。临床上需要疗效更强的双重作用药物以期达到 更高的临床治愈率 快速缓解症状 有效治疗抑

9、郁症相关的躯体症状 (尤其疼痛性躯体症状) 同时具有较好的安全性和耐受性第15页/共58页第十六页，编辑于星期二：二点 二十六分。随着抗抑郁诊断和治疗的进展： 治疗目标已经从有效提高到临床治愈 抑郁症诊治越来越关注抑郁的躯体症状(尤其是疼痛性躯体症状) 由于SSRI类药物的起效时间、临床治愈率和对躯体症状的疗效不够理想，因此药物的发展趋向于疗效更强的双重作用药物第16页/共58页第十七页，编辑于星期二：二点 二十六分。第17页/共58页第十八页，编辑于星期二：二点 二十六分。理论上来说：平衡作用机制的SNRI可能更好地发挥两种神经递质的协同作用第18页/共58页第十九页，编辑于星期二：二点 二

10、十六分。Nelson JC, et al. Biol Psychiatry 2004;55:296-300.The MADRS was used to define Remission and Response去甲丙咪嗪(n=12)氟西汀(n=14)去甲丙咪嗪+ 氟西汀(n=13)临床治愈：减分率75% 有效：减分率 50-74% 部分有效：减分率 25-49% 无效：减分率 25% 第19页/共58页第二十页，编辑于星期二：二点 二十六分。 中枢神经系统处理着疼痛 信息并通过下行痛觉通路 控制疼痛反应 5-HT和NE是下行抑制通路 的主要调控神经递质，是 人体内源性止痛系统的一 部分因此，疼

11、痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见 第20页/共58页第二十一页，编辑于星期二：二点 二十六分。Max MB, et al. N Engl J Med 1992;326:1250-1256.7461484101020304050607080 患者比百分比阿米替林地昔帕明氟西汀安慰剂中度以上疼痛改善*p .05vs. placebo第21页/共58页第二十二页，编辑于星期二：二点 二十六分。SNRI被阻滞的NE再摄取转运体5-HTNE被阻滞的5HT再摄取转运体第22页/共58页第二十三页，编辑于星期二：二点 二十六分。抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体 (Ki, nM)Bymaster FP

12、, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4) 氯咪帕明化合物西酞普兰文拉法辛296 氟西汀9 度洛西汀NE / 5-HT3391 38 4070 2480 240 NE7.5 0.28 82 0.81 1.20.8 5-HT30 帕罗西汀40 0.13308136 1448 舍曲林420 0.29 第23页/共58页第二十四页，编辑于星期二：二点 二十六分。五羟色胺时间 (小时)-101234% 5- HT 基线水平0100200度洛西汀 *时间 (小时)-1012340100200300度洛西汀% NE基线水平*去甲肾上腺素空白对照度洛

13、西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀 6.25 mg/kg po度洛西汀 12.5 mg/kg po300*p0.013 in doses compared to baseline.空白对照度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀 6.25 mg/kg po度洛西汀 12.5 mg/kg po第24页/共58页第二十五页，编辑于星期二：二点 二十六分。总的舔爪时间(晚期)Iyengar S, et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584.高剂量1101000255075100空白对照*125*p0.05 vs. vehicle度洛西汀文拉

14、法辛米那普仑药物 (mg/kg)% of vehicle control疼痛行为减少Administered intraperitoneally, 30 min. N=6-9 第25页/共58页第二十六页，编辑于星期二：二点 二十六分。Wong et al. Neuropsychopharmacol 1993; 8:23-33 Bymaster et al. Neuropsychopharmacol 2001;25(6):871-880Iyengar et al. J Pharm Exp Ther 2004; 311:576-584第26页/共58页第二十七页，编辑于星期二：二点 二十六分。第

15、27页/共58页第二十八页，编辑于星期二：二点 二十六分。日剂量研究日剂量研究 6项随机双盲安慰剂对照研究用以了解度洛西汀40-120mg/d的疗效最终选择了度洛西汀60mg/d作为目标剂量疗效研究疗效研究2项独立研究证实了度洛西汀60mg/d的临床疗效安全性研究安全性研究上述安慰剂对照研究，研究剂量40-120mg为期一年的开放性研究，研究剂量80-120mg/d第28页/共58页第二十九页，编辑于星期二：二点 二十六分。Data on file, Lilly Research Laboratories度洛西汀40 mg QD, 60 mg QD, 80 mg QD, 120 mg QD的临

16、床治愈 效应指数40mg QD60mg QD80mg QD120mg QDEffective Size for Remission Rate第29页/共58页第三十页，编辑于星期二：二点 二十六分。*第30页/共58页第三十一页，编辑于星期二：二点 二十六分。第31页/共58页第三十二页，编辑于星期二：二点 二十六分。Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.主要疗效指标：HAM-D17总分ImprovementP0.001 vs. 安慰剂MMRM 2项疗效研究的汇总数据Mean Change from Baseline (HAMD17 To

17、tal Score)-12-10-8-6-4-200123456789周度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰剂(n=251)*第32页/共58页第三十三页，编辑于星期二：二点 二十六分。Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.对抑郁情绪的影响(HAM-D17第1项)改善趋势*P0.05 vs. 安慰剂MMRM 2项疗效研究的汇总数据度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰剂(n=251)-2.0-1.5-1.0-0.50.00123456789周HAM-D17 第1项抑郁情绪的平均变化*第33页/共58页第三十四页，编辑于星期二：二

18、点 二十六分。Hirschfeld RMA, et al., Depression and Anxiety 2005;21:170-177.度洛西汀对精神性焦虑的疗效 (HAM-D17第10项)改善趋势HAMD17 第10项 精神性焦虑的平均变化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰剂(n=251)*p 0.05vs. 安慰剂MMRM2项研究的汇总数据与安慰剂相比，度洛西汀度洛西汀在治疗第一周并不增加患者的精神性焦虑第34页/共58页第三十五页，编辑于星期二：二点 二十六分。Adapted from Detke MJ, e

19、t al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315度洛西汀对焦虑的疗效 (HAM-D17第10-13, 15, 17项)焦虑因子分包括：精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、一般躯体症状、疑病及自知力与安慰剂相比，度洛西汀度洛西汀在治疗第一周并不增加患者的焦虑改善趋势*周HAM-D17 焦虑因子分的平均改变*0123579-1-2-3度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰剂(n=251)*p 5%并且至少2倍于安慰剂组的不良反应。Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341

20、.*p 0.2%的不良反应*p 90%)，肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率第44页/共58页第四十五页，编辑于星期二：二点 二十六分。血浆达峰时间：6小时达到稳态时间：3天外周的消除半衰期：12小时(变化范围为8-17小时)第45页/共58页第四十六页，编辑于星期二：二点 二十六分。代谢：通过肝细胞色素P450酶系统中的2D6和1A2同功酶代谢无具有临床意义的活性代谢产物排泄：约1%口服剂量以原形经尿液排泄约70%口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄约20%口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄第46页/共58页第四十七页，编辑于星期二：二点 二十六分。性别：男女性别无差异年龄：25-75岁

21、，年龄每增加1岁，药物清除率下降约1%但无需根据年龄调整剂量肾功能不全：Cmax和AUC比肾功能正常的人群增加约100%，不影响消除半衰期t1/2肌酐清除率30-80ml /min的患者，对表观清除率无显著影响肌酐清除率30ml / min的患者，不推荐使用度洛西汀肝功能不全:不影响Cmax，血浆清除率为健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延长3倍不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀第47页/共58页第四十八页，编辑于星期二：二点 二十六分。第48页/共58页第四十九页，编辑于星期二：二点 二十六分。2.9Duloxetine 120 mg1.4-1.55.2-5.5AUCPaxil 20-30 mgZoloft 150 mg药物用去甲丙咪嗪50mg进行的2D6抑制研究第49页/共58页第五十页，编辑于星期二：二点 二十六分。第50页/共58页第五十一页，编辑于星期二：二点 二十六分。第51页/共58页第五十二页，编辑于星期二：二点 二十六分。第52页/共58页第五十三页，编辑于星期二：二点 二十六分。大多数药