药物不良反应评价

1、1药物不良反应评价药物不良反应评价2第一节第一节 概概 述述 （1） 与药物应用有关的不良事件（与药物应用有关的不良事件（adverse event）或不良体验（或不良体验（adverse experience）称药源性疾病。）称药源性疾病。 药物不良反应（药物不良反应（ adverse drug reaction，ADR）一般指合格药物在正常的用法、用量下出现的与一般指合格药物在正常的用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用毒性反应、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌、毒性反应、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌、致突变反应和依赖性

2、等。致突变反应和依赖性等。 不包括药物滥用和治疗错误。不包括药物滥用和治疗错误。3 概概 述述 （2）药物不良反应分为：药物不良反应分为： 量效关系密切型（量效关系密切型（A型反应）型反应） 量效关系不密切型（量效关系不密切型（B型反应）型反应）反应停反应停 （Phocomelia）左旋咪唑左旋咪唑 播散性多灶性脑炎播散性多灶性脑炎 4概概 述述 （3） 据据WHO 在发展中在发展中国家调查表明，近年因国家调查表明，近年因药物不良反应入院者占药物不良反应入院者占5.0，有，有1020的的住院病人容易患药源性住院病人容易患药源性疾病，约有近疾病，约有近 13死亡死亡病例是因药物不良反应病例是因药

3、物不良反应所致。所致。5 概概 述述 （4） 药物不良反应引起了很多发达国家政府的药物不良反应引起了很多发达国家政府的重视，采取了必要的监察、报告制度。重视，采取了必要的监察、报告制度。 我国八十年代开始了药物不良反应的监测：我国八十年代开始了药物不良反应的监测： 1983年建立年建立“药物不良反应监察报告制度药物不良反应监察报告制度”； 1984年颁布药物管理法；年颁布药物管理法； 1998年正式加入年正式加入WHO国际药物监测计划；国际药物监测计划； 1999年发布了年发布了药物不良反应监测管理药物不良反应监测管理 办法（试行）办法（试行）。6 概概 述述 （5） 国家对药物的国家对药物的

4、不良反应实行逐级、不良反应实行逐级、定期报告制度。定期报告制度。 严重和罕见的严重和罕见的药物不良反应随时药物不良反应随时报告，必要时可以报告，必要时可以越级报告。越级报告。 7第二节第二节 药物不良反应的诊断药物不良反应的诊断 药物不良反应是用药后发生的不良事件，药物不良反应是用药后发生的不良事件，为一系列的症状体验、体征和异常辅助检查为一系列的症状体验、体征和异常辅助检查结果，临床表现非常复杂。疾病本身的进展结果，临床表现非常复杂。疾病本身的进展也会伴随着一系列临床变化，病人可能同时也会伴随着一系列临床变化，病人可能同时服用其它药物，准确的确定药物与不良反应服用其它药物，准确的确定药物与不

5、良反应关系并非易事，这属于病因学研究的范畴。关系并非易事，这属于病因学研究的范畴。8一、临床流行病学关于病一、临床流行病学关于病 因学研究的评价标准因学研究的评价标准 从群体研究出发对病因学从群体研究出发对病因学研究提出九条评价标准。研究提出九条评价标准。 91病因学研究结果是否病因学研究结果是否 源于真正的人体试验？源于真正的人体试验？随机盲法对照临床试验；随机盲法对照临床试验；队列研究；队列研究；病例对照研究；病例对照研究；断面调查断面调查;系列病例报告系列病例报告;个案病例报告。个案病例报告。 102病因学研究的因果病因学研究的因果 相关性如何？相关性如何？相对危险度（相对危险度（rel

6、ative risk；RR）；）；归因危险度（归因危险度（attributable risk；AR）；）；病因学分数（病因学分数（etiologic fraction；EF）；）；比值比（比值比（odds ratio）。）。 是否具有显著性统计学意义；是否具有显著性统计学意义； 是否具有临床意义。是否具有临床意义。113在不同研究中病因学在不同研究中病因学 结论是否一致？结论是否一致？ 真实的病因学联系真实的病因学联系一定会在不同的地区、一定会在不同的地区、不同单位、不同研究者、不同单位、不同研究者、和不同设计方式的同类和不同设计方式的同类研究中再现，其病因学研究中再现，其病因学联系强度大小可

7、能不同，联系强度大小可能不同，但其趋势应该是一致的。但其趋势应该是一致的。 124在病因学研究中因果在病因学研究中因果 效应时序是否确切？效应时序是否确切？ 先因后果的时相顺序是先因后果的时相顺序是判断因果关联的基本标准。判断因果关联的基本标准。需要严密的动态随访。需要严密的动态随访。 之所以前瞻性随机对照之所以前瞻性随机对照研究及队列研究的结论比较研究及队列研究的结论比较可靠，首先就是因为其时相可靠，首先就是因为其时相关系明确。关系明确。 135致病因素是否有致病因素是否有 剂量效应关系？剂量效应关系？ 如果药物剂量加大，如果药物剂量加大，药物不良反应随之加重，药物不良反应随之加重，停药则不

8、良反应消失停药则不良反应消失,再给药物，不良反应又再给药物，不良反应又重现则直接证明了药物重现则直接证明了药物与不良反应之间的病因与不良反应之间的病因学联系。学联系。 146病因学研究是否符合病因学研究是否符合 流行病学的规律？流行病学的规律？ 从群体角度探讨可疑从群体角度探讨可疑因素与所致疾病的联系。因素与所致疾病的联系。例如，例如，s 随着某种药物在随着某种药物在社区中销量的增长，某种社区中销量的增长，某种疾病发病率与患病率随之疾病发病率与患病率随之增高，或者是相反的趋势，增高，或者是相反的趋势，二者密切相关，说明存在二者密切相关，说明存在着某种病因学关联。着某种病因学关联。157病因学效

9、应的生物学病因学效应的生物学 依据是否充分？依据是否充分？ 某种因素的致病某种因素的致病效应是否是通过动物效应是否是通过动物实验、细胞生物学、实验、细胞生物学、分子生物学、免疫学、分子生物学、免疫学、微生物学等基础研究微生物学等基础研究得到证实。得到证实。 168病因的致病效应是否特异？病因的致病效应是否特异？ 主要强调致病效应的专一性，主要强调致病效应的专一性，即某种致病因素只能引起某一种即某种致病因素只能引起某一种特殊的疾病。特殊的疾病。179被研究的因果效应与被研究的因果效应与 其他研究是否类似？其他研究是否类似？如：已知甲硝唑口服引起恶心、呕吐等如：已知甲硝唑口服引起恶心、呕吐等 不良

10、反应，那么，口服了化学结构不良反应，那么，口服了化学结构类似的替硝唑时也发生消化道反应，则类似的替硝唑时也发生消化道反应，则很可能是替硝唑引起的不良反应。很可能是替硝唑引起的不良反应。n上述九条原则，主要适用于评价有关病因学上述九条原则，主要适用于评价有关病因学的群体研究。在评定药物不良反应时，常要的群体研究。在评定药物不良反应时，常要求个体化评定药物与不良反应之间的关系，求个体化评定药物与不良反应之间的关系，早期诊断，及时的予以合理的治疗。因此要早期诊断，及时的予以合理的治疗。因此要强调这种病因学关联的临床药理学及药物流强调这种病因学关联的临床药理学及药物流行病学特点。行病学特点。 18 上

11、述九条原则，主要适用于评价上述九条原则，主要适用于评价有关病因学的群体研究。有关病因学的群体研究。 在评定药物不良反应时，常要求在评定药物不良反应时，常要求个体化评定药物与不良反应间的关系，个体化评定药物与不良反应间的关系，早期诊断，及时的予以合理的治疗。早期诊断，及时的予以合理的治疗。因此，要强调这种病因学关联的临床因此，要强调这种病因学关联的临床药理学及药物流行病学特点。药理学及药物流行病学特点。19 二、个体诊断药物不良反应二、个体诊断药物不良反应 药物的不良反应具有突发性、难以药物的不良反应具有突发性、难以准确预计的特点。既可能发生在近期，准确预计的特点。既可能发生在近期，也可能发生在

12、远期，既可能是稍纵即逝，也可能发生在远期，既可能是稍纵即逝，又可能是一现再现的临床现象。有可能又可能是一现再现的临床现象。有可能发生于多个器官和系统，其临床表现的发生于多个器官和系统，其临床表现的复杂性往往超过了主治医生的专业知识复杂性往往超过了主治医生的专业知识范围。既需要在前瞻性研究中即时做出范围。既需要在前瞻性研究中即时做出观察和判断，又需要回顾性的分析判断。观察和判断，又需要回顾性的分析判断。20 临床发生的不良事件，可根据临床发生的不良事件，可根据以下五个要点判断是否与药物有关以下五个要点判断是否与药物有关（adverse drug event，ADE）以及）以及是否某种药物引起的药

13、物不良反应是否某种药物引起的药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）。）。 1开始用药时间与可疑开始用药时间与可疑ADR出现的出现的 时间是否具有合理的先后关系？时间是否具有合理的先后关系？2停止使用被怀疑药物（撤药试验停止使用被怀疑药物（撤药试验 或去激发，或去激发，dischallenge）或减少）或减少 剂量时不良反应是否消失或减轻？剂量时不良反应是否消失或减轻？3再次使用被怀疑的药物后（激发再次使用被怀疑的药物后（激发 试验，试验，rechallenge test），是否），是否 重新出现这种不良反应？重新出现这种不良反应？ 4该药物不良反应是否类似动物试验或

14、该药物不良反应是否类似动物试验或 临床研究中已经肯定过的反应，符合临床研究中已经肯定过的反应，符合 该药已知的该药已知的ADR类型？如果肯定，则类型？如果肯定，则 药物与不良反应之间有确切因果关系。药物与不良反应之间有确切因果关系。是否考虑了混杂因素，如：是否考虑了混杂因素，如： 合并药物的作用；合并药物的作用； 病人的临床状况；病人的临床状况；5. 其他疗法的影响等。其他疗法的影响等。23 第三节第三节 药物不良反应据证药物不良反应据证 真实性的评价真实性的评价 在使用药物进行治疗时，特别是应用在使用药物进行治疗时，特别是应用新药和新药临床试验中，要密切观察药物新药和新药临床试验中，要密切观

15、察药物的不良反应，全面系统的收集有关药物的的不良反应，全面系统的收集有关药物的不良反应证据十分重要。药物不良反应的不良反应证据十分重要。药物不良反应的证据，首先要对其真实性进行评价。以下证据，首先要对其真实性进行评价。以下四个标准可供评价参考。四个标准可供评价参考。1治疗措施导致不良反应的研究方法治疗措施导致不良反应的研究方法 随机对照试验可使已知的或未知的重要随机对照试验可使已知的或未知的重要因素在两组间均匀分布，其结论是真实的。因素在两组间均匀分布，其结论是真实的。但是不良反应发生率较小时，单个随机对照但是不良反应发生率较小时，单个随机对照试验难以发现。对于发生率很低的不良反应，试验难以发

16、现。对于发生率很低的不良反应，首先从系统评价（首先从系统评价（systematic review）中查找）中查找证据，如果没有系统评价或随机对照试验的证据，如果没有系统评价或随机对照试验的证据，要从非试验性研究中收集证据。证据，要从非试验性研究中收集证据。25 队列研究仅次于随机对照试验。但由于队列研究仅次于随机对照试验。但由于研究对象不是随机分配，影响药物不良反应研究对象不是随机分配，影响药物不良反应发生的重要因素在两组间可能存在很大差异，发生的重要因素在两组间可能存在很大差异，需要用统计学方法校正混杂因素，进行分层需要用统计学方法校正混杂因素，进行分层分析或多元分析。队列研究的结果，要注意

17、分析或多元分析。队列研究的结果，要注意是否正确应用统计学方法对可能的影响因素是否正确应用统计学方法对可能的影响因素进行了校正，否则对其结果应持怀疑态度。进行了校正，否则对其结果应持怀疑态度。 对于少见或潜伏期很长的不良反应，因对于少见或潜伏期很长的不良反应，因资料收集较困难，队列研究的可行性较差，资料收集较困难，队列研究的可行性较差，可采用病例一对照研究。可采用病例一对照研究。26 病例一对照研究中，混杂因素的影响病例一对照研究中，混杂因素的影响更突出，对某些混杂因素难以校正。因此，更突出，对某些混杂因素难以校正。因此，对治疗措施或药物严重、独特的不良反应对治疗措施或药物严重、独特的不良反应结

18、论应更慎重。如：孕妇服用反应停导致结论应更慎重。如：孕妇服用反应停导致新生儿发生海豹肢畸形等，个别病案报告新生儿发生海豹肢畸形等，个别病案报告可提供有价值的重要研究线索，但要得出可提供有价值的重要研究线索，但要得出结论必须在保证可行性的前提下，进一步结论必须在保证可行性的前提下，进一步采用论证强度高的设计方案予以证实。采用论证强度高的设计方案予以证实。 2不同研究组对发生不良反应不同研究组对发生不良反应采用的测量方法是否相同？采用的测量方法是否相同？ 3随访时间是否足够长？随访时间是否足够长？ 失访率？失访率？ 284因果关系是否符合病因学因果关系是否符合病因学 研究的一般规律？研究的一般规律

19、？先用药后发生不良反应发生（时相关系）；先用药后发生不良反应发生（时相关系）；增加剂量、延长服药时间可增加不良反应的增加剂量、延长服药时间可增加不良反应的 发生频率和严重程度刚量（效应关系）；发生频率和严重程度刚量（效应关系）； ADRS 可逆时，中止用药不良反应缓解或消除，可逆时，中止用药不良反应缓解或消除， 重新使用该药时不良反应加重或再现；重新使用该药时不良反应加重或再现；在不同人群、不同场所、采用不同研究方法，在不同人群、不同场所、采用不同研究方法， 药物与不良反应间的关系一致（一致性）；药物与不良反应间的关系一致（一致性）；因果关系具有生物学意义等。因果关系具有生物学意义等。29 如

20、果临床证据满足上述标准如果临床证据满足上述标准可进一步判断药物与不良反应可进一步判断药物与不良反应间因果关系的强度，否则间因果关系的强度，否则该临床证据的真实性该临床证据的真实性值得怀疑。如果证据值得怀疑。如果证据来自系统评价，那么来自系统评价，那么还应该评价系统评价还应该评价系统评价真实性的指标。真实性的指标。30第四节第四节 药物不良反应重要性的评价药物不良反应重要性的评价 判断证据的重要性是指判断证据的重要性是指确定药物与不良反应间联系确定药物与不良反应间联系的强度。的强度。 根据不同研究设计方案根据不同研究设计方案采用不同的指标，随机对照采用不同的指标，随机对照试验和队列研究为相对危险

21、试验和队列研究为相对危险度（度（relative risk；RR），），病例一对照研究为相对危险病例一对照研究为相对危险度比值比（度比值比（odds ratio；OR）。）。 31 RR、OROR值多大才有重要值多大才有重要临床价值？取决于三方面：临床价值？取决于三方面： lRR、OR值应大于值应大于1，其，其95可信区间可信区间 不应包括不应包括 1在内。因在内。因RRl或或 ORl 表示接受此药与否，发生不良反应的表示接受此药与否，发生不良反应的 危险性相同，换言之，如果病员出现危险性相同，换言之，如果病员出现 某种不良反应与使用的药物没有直接某种不良反应与使用的药物没有直接 关系关系 。

22、322研究的设计类型、研究的设计方案不同，研究的设计类型、研究的设计方案不同， 受偏倚影响程度各异，因而受偏倚影响程度各异，因而RR值或值或OR值值 大小的意义也不同。临床研究样本较小时，大小的意义也不同。临床研究样本较小时， 发生不良反应的危险度比值比在病例发生不良反应的危险度比值比在病例 对照研究中对照研究中OR4，队列研究中相对危险，队列研究中相对危险 度度RR3有一定意义，而随机对照研究中，有一定意义，而随机对照研究中， 由于偏倚更少，由于偏倚更少， RR 95可信区间不包括可信区间不包括 正值即有意义。但对严重危及生命的不良正值即有意义。但对严重危及生命的不良 反应，反应，OR或或R

23、R小于上述数值也有进一步小于上述数值也有进一步 深入研究的必要。深入研究的必要。333敏感性分析敏感性分析应用可疑应用可疑 混杂因素调整后混杂因素调整后RR值值 或或OR值稳定吗？如果值稳定吗？如果 RR或或OR值明显减少，值明显减少， 则其重要性值得怀疑，则其重要性值得怀疑， 如稳定或反而升高，则如稳定或反而升高，则 说明混杂因素不能解释说明混杂因素不能解释 此种危险性。此种危险性。34 但但RR或或OR值的大小并不能表示其临床值的大小并不能表示其临床重要性。为帮助临床医师决策，可计算发生重要性。为帮助临床医师决策，可计算发生一例不良反应需治疗的病例数（一例不良反应需治疗的病例数（numbe

24、r needed to harm；NNH），计算方法同），计算方法同NNT。 随机对照试验和队列研究的随机对照试验和队列研究的NNH为绝对为绝对危险度的倒数。如：有一队列研究探索非甾危险度的倒数。如：有一队列研究探索非甾体类抗炎药与消化道出血的关系，体类抗炎药与消化道出血的关系，RR值为值为2，绝对危险度为绝对危险度为 005，NNH为为2000，即治疗，即治疗2000例才有一例发生胃肠道出血。例才有一例发生胃肠道出血。35 病例对照研究按以下公式计算病例对照研究按以下公式计算NNH：1PEER （1OR）/ /（1 1PEER） PEER （ lOR） 式中式中PEER（patients e

25、xpected event rate；PEER） 为未暴露组不良反应发生率为未暴露组不良反应发生率36第五节第五节 疾病在治疗中发生疾病在治疗中发生 不良反应证据的应用不良反应证据的应用 应用有关不良反应的研究结果，应用有关不良反应的研究结果，从四方面进行考虑：从四方面进行考虑： 37 1文献报告的结果是否适合你治疗的病人文献报告的结果是否适合你治疗的病人 例如：例如：20世纪世纪70年代年代口服避孕药妇女发生血栓口服避孕药妇女发生血栓性静脉炎的危险性不适用性静脉炎的危险性不适用于于20世纪世纪90年代的患者，年代的患者，因为目前避孕药的雌激素因为目前避孕药的雌激素的剂量已大大的降低了。的剂量

26、已大大的降低了。38 2估计治疗的不良反应对你的病人的影响估计治疗的不良反应对你的病人的影响 确定你的病人发生不良反应可能性与文献确定你的病人发生不良反应可能性与文献报告病人发生不良反应可能性的比值（报告病人发生不良反应可能性的比值（F），），用文献报告的用文献报告的NNH的结果除以的结果除以F，即得到你的，即得到你的病人发生不良反应的病人发生不良反应的NNH。 如：使用非甾体类抗炎药，你的病人发生如：使用非甾体类抗炎药，你的病人发生胃肠道出血的可能性是一队列研究中研究对象胃肠道出血的可能性是一队列研究中研究对象的的4倍，队列研究的倍，队列研究的NNH为为2000，则你的病人，则你的病人的的NNH=20004=500，即，每治疗，即，每治疗500例病人例病人可能有可能有1例发生胃肠道出血。例发生胃肠道出血。 39 3确定你自己病人的要求确定你自己病人的要求 对具体病人进行治疗决策时可根据病人意见对具体病人进行治疗决策时可根据病人意见改变改变F值，然后将值，然后将NNH与与NNT进行比较。进行比