灭菌制剂与无菌制剂2PPT教案

1、灭菌灭菌(mi jn)制剂与无菌制剂制剂与无菌制剂2第一页，共52页。第1页/共52页第二页，共52页。u 目的：杀灭活除去所有微生物繁殖体和芽孢，目的：杀灭活除去所有微生物繁殖体和芽孢，u最大限度提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，最大限度提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，u保证保证(bozhng)制剂的临床疗效。制剂的临床疗效。u 灭菌法分为：灭菌法分为：u 物理灭菌法重点介绍物理灭菌法重点介绍(jisho)u 化学灭菌法化学灭菌法u 无菌操作法无菌操作法第2页/共52页第三页，共52页。u 灭菌灭菌(mi jn)方法方法火焰火焰(huyn)灭菌法灭菌法药液灭菌药液灭菌(mi j

2、n)法法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法滤过除菌法紫外线灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法射线灭菌法灭菌方法灭菌方法气体灭菌法气体灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法干热灭菌法热压灭菌法热压灭菌法第3页/共52页第四页，共52页。l 利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用l 加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为(chn wi

3、)l 物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。l 该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和l 射线灭菌法。射线灭菌法。第4页/共52页第五页，共52页。 在干燥环境下进行(jnxng)灭菌的方法， （1）火焰灭菌法：系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便，但只适用于耐火焰的物料， 适用于金属、玻璃等，不适用于药品。 1、干热、干热(n r)灭菌法灭菌法第5页/共52页第六页，共52页。（2 2）干热空气灭菌法：系指用高温干热空气灭菌的方）干热空气灭菌法：系指用高温干热空气灭菌的方法。适用于耐高温的的金属、玻

4、璃、粉末化学药品以及法。适用于耐高温的的金属、玻璃、粉末化学药品以及不允许湿气穿透不允许湿气穿透(chun tu)(chun tu)的油脂类（如油性软膏基质、注射用油的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等），不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。等），不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。u 在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性u较强，必须长时间受高热作用才能达到灭菌目的。较强，必须长时间受高热作用才能达到灭菌目的。u 干热干热(n r)空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。u 一般规定为：一般规定为：

5、135145灭菌灭菌35h；160170 u灭菌灭菌24h；180200 灭菌灭菌0.51h。第6页/共52页第七页，共52页。n 系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。n 由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，n因此该法灭菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产因此该法灭菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产(shngchn)过程过程n常用的方法。常用的方法。u可分为：可分为：u热压灭菌热压灭菌(mi jn)法法u流通蒸汽灭菌流通蒸汽灭菌(mi jn)法法u煮沸灭菌煮沸灭菌(mi j

6、n)法法u低温间歇灭菌低温间歇灭菌(mi jn)法法 2、湿热、湿热(sh r)灭菌法灭菌法第7页/共52页第八页，共52页。l 系指用高压系指用高压(goy)饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。l 适用于耐高温耐高压适用于耐高温耐高压(goy)的的所有药物制剂、玻璃容器、的的所有药物制剂、玻璃容器、l金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。l 热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：115 l（67kPa）、）、30min；121 （97kPa）、）、20min；l126 （139kP

7、a）、）、15minl 特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌l温度和时间。温度和时间。（1）热压灭菌）热压灭菌(mi jn)法法第8页/共52页第九页，共52页。（2）流通蒸汽灭菌法：在常压下，采用）流通蒸汽灭菌法：在常压下，采用100 流通蒸汽流通蒸汽加热加热(ji r)杀灭微生物的方法。灭菌时间常为杀灭微生物的方法。灭菌时间常为3060min。适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。不能保证杀灭所有适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。的芽孢，是非可靠灭菌法。（3 3）煮沸灭菌法：将待灭菌物置沸水中加热灭菌的

8、方）煮沸灭菌法：将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间常为法。煮沸时间常为303060min60min。该法灭菌效果较差，常。该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器皿用于注射器、针头等器皿(qmn)(qmn)的消毒。的消毒。第9页/共52页第十页，共52页。（4 4）低温间歇灭菌法：系指将待灭菌物置）低温间歇灭菌法：系指将待灭菌物置606080 80 的水或流通蒸汽中加热的水或流通蒸汽中加热60min60min，杀灭微生物，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件繁殖体后，在室温条件(tiojin)(tiojin)下放置下放置24h24h，让待灭菌物的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、让待灭菌物的芽

9、孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用于不放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。第10页/共52页第十一页，共52页。3、过滤灭菌法：适合于对热不稳定、过滤灭菌法：适合于对热不稳定(wndng)的药物溶液、的药物溶液、气体、水等气体、水等 物品的灭菌。为有效除尽微生物，滤器物品的灭菌。为有效除尽微生物，滤器孔径必须小于芽孢体积（孔径必须小于芽孢体积（0.5m）。）。常用除菌过滤器有：常用除菌过滤器有：0.22m或或0.3m的微孔滤膜滤

10、的微孔滤膜滤 器和器和G6垂熔玻璃滤器。垂熔玻璃滤器。 要在无菌条件下进行操作。要在无菌条件下进行操作。第11页/共52页第十二页，共52页。4、射线灭菌法：系指采用辐射、微波、射线灭菌法：系指采用辐射、微波(wib)和紫外线杀灭和紫外线杀灭微生物和微生物和 芽孢的方法。芽孢的方法。（1）辐射灭菌法采用放射性同位素（）辐射灭菌法采用放射性同位素（60Co和和137Cs）放射的放射的射线杀灭微生物和芽孢的方法，适用于射线杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌。热敏物料和制剂的灭菌。（2）微波）微波(wib)灭菌法：采用微波灭菌法：采用微波(wib)（频率为（频率为300MHz300k

11、MHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料灭菌。适合于液体和固体物料灭菌。第12页/共52页第十三页，共52页。（3 3）紫外线灭菌法：波长一般为）紫外线灭菌法：波长一般为200200300nm300nm，该法是利用产生的臭氧使细菌的蛋白质变性而该法是利用产生的臭氧使细菌的蛋白质变性而达到达到(d do)(d do)杀菌的目的。杀菌的目的。 灭菌力最强的波长为灭菌力最强的波长为254nm254nm。属于表面灭菌。属于表面灭菌。一般用于物体表面、无菌室空气及蒸馏水灭菌。一般用于物体表面、无菌室空气及蒸馏水灭菌。普通玻璃吸收紫外线，装于

12、玻璃容器中的药物普通玻璃吸收紫外线，装于玻璃容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有害，照射不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有害，照射时间过长易发生结膜炎、皮肤烧灼等伤害。时间过长易发生结膜炎、皮肤烧灼等伤害。生产中一般在操作前开启紫外灯生产中一般在操作前开启紫外灯1212小时，小时，操作时关闭。操作时关闭。 第13页/共52页第十四页，共52页。（二）化学灭菌法：用化学药品直接作用于（二）化学灭菌法：用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。微生物而将其杀灭的方法。1、气体灭菌法：如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、气体灭菌法：如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、过氧乙酸蒸汽过氧乙酸蒸汽(zhn q)等。等

13、。2、药液灭菌法：常作为其他灭菌法的辅助措施，、药液灭菌法：常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于无菌器具、设备、皮肤等。如适用于无菌器具、设备、皮肤等。如75乙醇、乙醇、0.1苯扎溴铵溶液等。苯扎溴铵溶液等。第14页/共52页第十五页，共52页。（三）无菌操作法：整个过程（三）无菌操作法：整个过程(guchng)控制在无菌条件下进行。控制在无菌条件下进行。 适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、创伤制剂的制备。创伤制剂的制备。 无菌操作室无菌操作室/灭菌灭菌/无菌操作无菌操作第15页/共52页第十六页，共52页。第16页/共52页第十七页，共

14、52页。第17页/共52页第十八页，共52页。第18页/共52页第十九页，共52页。u注射剂的定义注射剂的定义(dngy)u注射剂的分类注射剂的分类 注射剂（注射剂（injectioninjection）是指指用药物制）是指指用药物制成的供注人体内的灭菌的溶液成的供注人体内的灭菌的溶液(rngy)(rngy)、乳、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成液体的无浊液或混悬液，以及供临用前配成液体的无菌粉末。菌粉末。 l 溶液型注射剂溶液型注射剂l 乳剂乳剂(rj)型注射剂型注射剂l 混悬型注射剂混悬型注射剂l 注射用无菌粉末注射用无菌粉末第19页/共52页第二十页，共52页。1、药效迅速、作用可靠，其

15、药液直接注入组织或血管，、药效迅速、作用可靠，其药液直接注入组织或血管， 吸收过程很短或无吸收过程，血药浓度可迅速达到高峰吸收过程很短或无吸收过程，血药浓度可迅速达到高峰发挥作用。发挥作用。 可用于抢救危急病人；可用于抢救危急病人； 2、适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过、适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强3、适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷(hnm)、严、严重呕吐重呕吐第20页/共52页第二十一页，共52页。4、产生局部定位作用、产生局部定位作用5、使用不方便、注射疼

16、痛、使用不方便、注射疼痛6、易交叉污染、安全性差，若剂量不当或注射速度过快，、易交叉污染、安全性差，若剂量不当或注射速度过快，或药品质量存在问题，可能给患者带来危害，或药品质量存在问题，可能给患者带来危害， 7、制备过程复杂、制备过程复杂(fz)、质量要求高、成本高、质量要求高、成本高第21页/共52页第二十二页，共52页。1、无菌：不得含有活的微生物和芽孢、无菌：不得含有活的微生物和芽孢2、无热原：、无热原：3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物，、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物，输液（输液（100ml）控制）控制(kngzh)微粒数。微粒数。4、pH值：值：49第22页/共52页第二十

17、三页，共52页。5、渗透压：等渗，可稍高渗，不可、渗透压：等渗，可稍高渗，不可(bk)低渗低渗6、安全性：无毒、无刺激性、无、安全性：无毒、无刺激性、无“三致三致”反应反应7、稳定性：使用与储存不变质、稳定性：使用与储存不变质8、其它：降压物质、含量、色泽、装量等符合药、其它：降压物质、含量、色泽、装量等符合药典规定。典规定。第23页/共52页第二十四页，共52页。l 静脉注射静脉注射(jn mi zh sh)：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用， l 所用注射剂不得添加抑菌剂，所用注射剂不得添加抑菌剂，PH49。l 静滴静滴50 ml 以上。静脉推注

18、一次剂量以上。静脉推注一次剂量20 ml以内，以内，l 可产生溶血或使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药。可产生溶血或使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药。 l脊椎腔注射（全麻）注入脊椎四周蛛网膜下腔内。由于脊椎腔注射（全麻）注入脊椎四周蛛网膜下腔内。由于l脑脊液量少，循环较慢，神经敏感，注射剂的渗透压和脑脊液量少，循环较慢，神经敏感，注射剂的渗透压和pHl应与脊椎液相等，只能制成水溶液，剂量不超过应与脊椎液相等，只能制成水溶液，剂量不超过10mll 肌肉注射：剂量肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。，刺激性太大的药物不宜使用。第24页/共52页第二十五页，共52页。n 皮下注射（局麻）

19、：注射于真皮和肌肉之间皮下注射（局麻）：注射于真皮和肌肉之间 ，药物，药物n 吸收速度稍慢，水溶液为主，剂量吸收速度稍慢，水溶液为主，剂量12ml。 n 小儿小儿(xio r)静脉过细不易静脉注射时亦可经皮下滴注静脉过细不易静脉注射时亦可经皮下滴注 n 皮内注射（皮试）：注射于表皮与真皮之间，皮内注射（皮试）：注射于表皮与真皮之间， n 剂量剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。n 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉n 注射。注射。第25页/共52页第二十六页，共52页。抗氧剂、抑菌剂、局部止

20、痛剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pHpH调节调节剂、等渗调节剂、其他剂、等渗调节剂、其他(qt)(qt)附加剂附加剂注射注射(zhsh)(zhsh)用水用水注射注射(zhsh)(zhsh)用油用油其他注射其他注射(zhsh)(zhsh)用溶剂用溶剂必须符合必须符合中国药典中国药典20102010年版或国家年版或国家药品质量标准所规定的各项要求药品质量标准所规定的各项要求注射剂的溶剂与附加剂注射剂的溶剂与附加剂第26页/共52页第二十七页，共52页。第27页/共52页第二十八页，共52页。l 注射剂用水的质量要求注射剂用水的质量要求l 药典规定：除一般蒸馏水检查药典规定：除一般蒸馏水检查(ji

21、nch)项目，如酸碱项目，如酸碱l 度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、l 二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合l 规定外，还必须热原检查规定外，还必须热原检查(jinch)合格合格l制备后制备后12小时内使用。小时内使用。n 无菌无菌n 无热原无热原n 澄明澄明(chn mn)度度n 安全性安全性n渗透压渗透压npHn 稳定性稳定性n 降压物质（安全）降压物质（安全）第28页/共52页第二十九页，共52页。n 定义定义-能引起人体致热反应的物质。能引起人体致热反应的物质。n热原

22、是微生物代谢产生热原是微生物代谢产生(chnshng)的内毒素，由磷脂、脂多糖的内毒素，由磷脂、脂多糖n和蛋白质组成，和蛋白质组成，n大多数细菌都能产生大多数细菌都能产生(chnshng)热原热原n（革兰阴性杆菌产生（革兰阴性杆菌产生(chnshng)的热原致热能力最强）的热原致热能力最强） 第29页/共52页第三十页，共52页。2、热原的性质、热原的性质(xngzh)（1）耐热性）耐热性（2）滤过性）滤过性（3）水溶性）水溶性（4）不挥发性）不挥发性（5）强酸、碱、氧化剂、超声波）强酸、碱、氧化剂、超声波第30页/共52页第三十一页，共52页。 3、热原污染、热原污染(wrn)的途径的途径

23、（1）从溶剂中带入）从溶剂中带入 （2）容器、用具、管道、装置）容器、用具、管道、装置 （3）制备过程中污染）制备过程中污染(wrn) （4）输液器）输液器 （5）原辅料）原辅料第31页/共52页第三十二页，共52页。l 溶液中热原的除去方法溶液中热原的除去方法(fngf) l（1）吸附法）吸附法 常用活性炭或硅藻土。活性炭的一般常用活性炭或硅藻土。活性炭的一般l用量为用量为0.1%0.2%（gml）。）。l（2）离子交换法）离子交换法 制纯水制纯水l（3）（重）蒸馏法）（重）蒸馏法 制注射用水（隔沫装置）制注射用水（隔沫装置） l（4）反渗透法）反渗透法 l（5）凝胶滤过法）凝胶滤过法 分子

24、筛（二乙胺基乙基葡萄糖凝胶）分子筛（二乙胺基乙基葡萄糖凝胶）l制备无热原纯水制备无热原纯水第32页/共52页第三十三页，共52页。u 器具中热原的除去方法器具中热原的除去方法 u（1）高温法）高温法 能够耐高温处理的容器、用具，洗能够耐高温处理的容器、用具，洗u净后净后250加热半小时以上加热半小时以上(yshng)u（2）酸碱法）酸碱法 采用重铬酸钾浓硫酸液浸泡容器，采用重铬酸钾浓硫酸液浸泡容器，u或用或用2NaOH洗涤输液瓶。洗涤输液瓶。第33页/共52页第三十四页，共52页。合规定合规定/原理原理(yunl)是当被检测的是当被检测的样品中含有内毒素时，鲎试剂会变样品中含有内毒素时，鲎试剂

25、会变混浊；内毒素含量与混浊程度成正混浊；内毒素含量与混浊程度成正比关系。比关系。第34页/共52页第三十五页，共52页。原水纯化(chn hu)水 注射剂用水灭菌(mi jn)注射用水第35页/共52页第三十六页，共52页。第36页/共52页第三十七页，共52页。第37页/共52页第三十八页，共52页。第38页/共52页第三十九页，共52页。第39页/共52页第四十页，共52页。羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶（无抗原性）烯吡咯烷酮、明胶（无抗原性）等胶体溶液。等胶体溶液。第40页/共52页第四十一页，共52页。1、加抗氧剂、加抗氧剂 抗氧剂是一类极易氧

26、化的强还原性物质。当它们与抗氧剂是一类极易氧化的强还原性物质。当它们与 易氧化药物同时存在时，包装容器内的氧首先与还易氧化药物同时存在时，包装容器内的氧首先与还 原性物质发生反应，从而原性物质发生反应，从而(cng r)保护主药不受氧化。选用保护主药不受氧化。选用 抗氧化剂主要根据主药的化学结构和理化性质。抗氧化剂主要根据主药的化学结构和理化性质。第41页/共52页第四十二页，共52页。2、加入金属络合剂、加入金属络合剂 氧化氧化(ynghu)降解作用由于微量金属离子的存在而催化加速。微降解作用由于微量金属离子的存在而催化加速。微 量金属离子主要来源于原辅料、溶媒、容器，橡皮塞、量金属离子主要

27、来源于原辅料、溶媒、容器，橡皮塞、 金属设备等。金属设备等。 最常用的金属络合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠。最常用的金属络合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠。 常用浓度为常用浓度为0.01%0.05%。第42页/共52页第四十三页，共52页。3、通惰性气体、通惰性气体 采用高纯度的惰性气体采用高纯度的惰性气体N2，CO2来取代药液和容器中来取代药液和容器中 的空气的空气 ,惰性气体惰性气体 N2 或或CO2通入供配液的注射用水或已通入供配液的注射用水或已 配制好的药液中使之饱和，从而配制好的药液中使之饱和，从而(cng r)驱除溶解的氧气。并在驱除溶解的氧气。并在 药液灌入安瓿后立即通入惰性气体，以置换液面上空间药液灌入安瓿后立即通入惰性气体，以置换液面上空间 的氧气然后封口。的氧气然后封口。 第43页/共52页第四十四页，共52页。第44页/共52页第四十五页，共52页。第45页/共52页第四十六页，共52页。u 有些注射剂，尤其是中药有些注射剂，尤其是中药(zhngyo)注射剂，由于药物本身或其注射剂，由于药物本身或其u 他原因，用于皮下或肌肉注射时对组织产生刺激或引起他原因，用于皮下或肌肉注射时对组织产生刺激或引起u 疼痛。此时除应根据疼痛原因采取相应措施外，可考虑疼痛。此时除应根据疼痛原因采取相应措施外，可考虑u 酌加局部止痛剂。酌加局部止痛剂。第46页/共