群体药代动力学(精)课件

1、群体药代动力学(精)群体群体(qnt)(qnt)药代动力学药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学发展，群体药代动力学(population (population pharmacokinetics, PPK)pharmacokinetics, PPK)已广泛地用于已广泛地用于临床临床(ln chun)(ln chun)治疗，成为优化个体化给药方治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床案、治疗药物监测以及新药临床(ln chun)(ln chun)评评价中一个非常有用的方法。价中一个非常有用的方法。第一页，共二十一页。群体药代

2、动力学(精)传统的临床传统的临床(ln chun)(ln chun)药动学方法药动学方法 多点采血多点采血(Multiple points for getting blood (Multiple points for getting blood sample)sample) 采血时间采血时间(shjin)(shjin)超过超过3 3个半衰期个半衰期(Experimental time course covers more (Experimental time course covers more than 3 t1/2 )than 3 t1/2 )第二页，共二十一页。群体药代动力学(精)一、基

3、本概念一、基本概念所谓群体所谓群体(population)(population)是指根据研究目的所确定的研究对象的全是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数同，药代动力学参数(cnsh)(cnsh)具有很大的个体间变异及个体自身变异。具有很大的个体间变异及个体自身变异。第三页，共二十一页。群体药代动力学(精) 群体药代动力学群体药代动力学( ( population pharmacokinetics population pharmacokinetics ) )

4、研究来自各受试者参数的变异研究来自各受试者参数的变异(biny)(biny)情况，确定药代动力学情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。第四页，共二十一页。群体药代动力学(精)群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合动力学基本原理结合(jih)(jih)统计学方法研究某一群体药代动统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变

5、异性。和群体中存在的变异性。这种变异性包括确定性变异和随机性变异。这种变异性包括确定性变异和随机性变异。第五页，共二十一页。群体药代动力学(精)定性变异定性变异指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒(yn ji)(yn ji)等对药物等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应处置的影响，这些因素又称固定效应(fixed effects)(fixed effects)。包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和包括个体间和

6、个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应(random effects)(random effects)。第六页，共二十一页。群体药代动力学(精)非线性混合效应非线性混合效应(xioyng)(xioyng)模型模型(nonlinear mixed effect model)(nonlinear mixed effect model)确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。确定，将固

7、定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由由SheinerSheiner等编制成非线性混合效应模型等编制成非线性混合效应模型(NONMEM)(NONMEM)软件，已成软件，已成为药代动力学群体为药代动力学群体(qnt)(qnt)分析中重要工具。分析中重要工具。第七页，共二十一页。群体药代动力学(精)在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1 12 2次，总共次，总共(znggng)(znggng)2 24 4次，就能利用次，就能利用NONMEMNONMEM程序进行群体药代动力学程序进行群体药代动力学研究。研究。但如此少量血样的稀疏数据但如此少量血样的稀疏

8、数据(sparse data)(sparse data)很难用经典方法进行很难用经典方法进行药代动力学分析。药代动力学分析。 第八页，共二十一页。群体药代动力学(精)二、群体二、群体(qnt)药代动力学在临床的应用药代动力学在临床的应用 优化个体化给药方案优化个体化给药方案 治疗药物监测治疗药物监测 特殊病人群体特殊病人群体(qnt)分析分析 生物利用度研究生物利用度研究 药物相互作用研究药物相互作用研究 新药的临床评价新药的临床评价第九页，共二十一页。群体药代动力学(精)( (一一) )优化个体化给药方案优化个体化给药方案(fng n)(fng n) 根据根据(gnj)(gnj)NONMEM

9、NONMEM法估算的药代动力学群体参法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。代动力学参数。第十页，共二十一页。群体药代动力学(精)如此反馈修正，可快速，准确地获得如此反馈修正，可快速，准确地获得(hud)(hud)个体药代动力学参个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。数，制定合理的个体化给药方案。 第

10、十一页，共二十一页。群体药代动力学(精)( (二二) )治疗治疗(zhlio)(zhlio)药物监测药物监测NONMEMNONMEM法已用于治疗药物监测法已用于治疗药物监测(jin c)(jin c)并估算其群体参数值。如并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。基苷类抗生素等。第十二页，共二十一页。群体药代动力学(精)GrevelGrevel等考察等考察134134例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集学参数，收集10331033对给药速率和平均稳

11、态数据，用对给药速率和平均稳态数据，用NONMEMNONMEM法分析表明，米法分析表明，米- -曼氏动力学模型曼氏动力学模型(mxng)(mxng)更适合环孢素的更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前消除特点，而且肾移植后的前4 4个月中个月中m m值逐渐增加，值逐渐增加，V Vmaxmax则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。于口服环孢素的剂量调整。 第十三页，共二十一页。群体药代动力学(精)( (三三) )特殊特殊(tsh)(tsh)病人群体分析病人群体分析特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女特殊群体

12、包括老年人、新生儿、儿童、妇女(fn)(fn)以及肝肾功以及肝肾功能障碍者。能障碍者。这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。修订至关重要。NONMEMNONMEM法仅需采血法仅需采血2 24 4次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。第十四页，共二十一页。群体药代动力学(精)( (四四) )生物利用生物利用(lyng)(lyng)度研究度研究生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEMNONMEM法可出能法可出能

13、处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息(xnx)(xnx)。NONMEMNONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。药浓度数据进行统计分析。第十五页，共二十一页。群体药代动力学(精)( (五五) )药物药物(yow)(yow)相互作用研究相互作用研究在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种药物影响了在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种药物影响了另一种或

14、几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理响，对在临床上合理(hl)(hl)用药是很有意义的。用药是很有意义的。NONMEMNONMEM法可对药物法可对药物相互作用进行定量性研究。相互作用进行定量性研究。第十六页，共二十一页。群体药代动力学(精)( (六六) )新药的临床新药的临床(ln chun)(ln chun)评价评价 在新药在新药I I期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在法，存在(cnzi)(cnzi)着一定的局限性。着一定的局限性。(1)

15、(1)受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；(2)(2)受试人数较少；受试人数较少；(3)(3)受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。第十七页，共二十一页。群体药代动力学(精)这种基本上属匀质群体的这种基本上属匀质群体的期临床试验受试对象期临床试验受试对象, , 与与 、期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些(mu xi)(mu xi)病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度

16、的关系，某些(mu xi)(mu xi)特殊群体又具有某些特殊群体又具有某些(mu xi)(mu xi)特殊的药代动力学特征。特殊的药代动力学特征。第十八页，共二十一页。群体药代动力学(精)因此采用因此采用NONMEMNONMEM法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义正给药方案是很有意义(yy)(yy)的。美国的。美国FDAFDA已同意对婴儿及肿瘤已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用病人等群体可采用NONMEMNONMEM法进行新药临床药代动力学评价。法进行新药临床药代动力学评价。 第十九页，共二十一页。群体药代动力学(精)niiiiizzxfyyO1222)ln(/),(),(niiiizxfyyO12