拉米夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阴性的慢性B型病毒性肝炎

1、拉米夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阴性的慢性B型病毒性肝炎张中琴 河南鹤壁市传染病医院 458000 顾亭亭 北京佑安医院肝病科 100034【摘要】目的：探讨恩替卡韦具有选择性抗病毒作用，用于治疗HBeAg阴性慢性B型病毒性肝炎的效果值得研究和安全性。方法：652例HBeAg阴性慢性B型病毒性肝炎（CHB）患者分别给予恩替卡韦0.5mg或拉米夫定100mg，每日一次持续治疗52周。主要终点是病毒学组织学改善（ Knodell坏死炎症记分降低2分，纤维化无恶化） 。结果：治疗结束后组织学改善恩替卡韦组211/300例（70.3%），拉米夫定组为150/252例（59.5%）（P=0.02）；血清

2、肝炎病毒B（HBV）DNA水平检测转阴患者恩替卡韦组90.0%，拉米夫定组71.5%（P0.001）；丙氨酸转氨酶正常患者分别为79%和70%（P=0.045）。血清HBV-DNA 水平平均下降5.0、4.5log10/mL，P0.001）。恩替卡韦组无耐药现象。两组安全性和不良事件相似。结论：HBeAg阴性CHB病人应用恩替卡韦能够改善组织学和病毒学反应，血清丙氨酸转氨酶水平正常化显著增加，恩替卡韦和拉米夫定治疗的完全性和不良事件相似。关键词：病毒性肝炎；B型肝炎病毒；转氨酶；恩替卡韦；拉米夫定B型肝炎病毒（HBV）感染严重威胁人类健康。全球HBV慢性感染人数3.5亿以上，每年因此而死亡者在

3、500,000120000 01,2。HBV感染变异患者的B型肝炎病毒e抗原（HBeAg）检测阴性及抗HBeAg抗体（anti-HBe）阳性、丙氨酸转氨酶水平升高仍然持续存在3-5。HBeAg阴性的肝炎病毒B表面抗原阳性（HBsAg）携带的发生率占33%且呈增加趋势5。HBeAg阴性HBV可自发进展，主要是通过基因型突变 或基因启动区变异而表达下调3,4。但是， HBeAg阴性CHB的临床现象与HBeAg阳性的差异主要表现为前者年龄更大，血清HBV DNA 水平一般较低6,7，症状和体征呈现很大波动8,9。 HBeAg阴性CHB病人肝脏病变进展更快，自发缓解的可能性极小4,10。HBeAg阴性

4、CHB治疗的终点尚不清楚。HBeAg丧失或血清型转换不能用于评估治疗反应，治疗重点一般是抑制 HBV DNA 并使丙氨酸转氨酶水平正常化11。有效抑制HBVDNA而不产生耐药则与改善组织学所见及长期临床效益相关12,13。治疗方案包括干扰素、拉米夫定、或阿德福韦等14,15。恩替卡韦是强有力的高选择HBV DNA聚合酶抑制剂16，对HBeAg阳性病人组织学、病毒学和生化方面有显著的高的改善率17。本研究则对HBeAg阴性的CHV病人比较拉米夫定和恩替卡韦的治疗效果和安全性。资料和方法一、一般资料 研究时间：2007年1月2010年12月。研究地点：河南鹤壁市传染病医院、北京佑安医院肝病科。共5

5、52例，随机分成两组：恩替卡韦组（300例）和拉米夫定组（252例），其一般资料如表1。1.1二、研究设计 研究设计为随机化、双盲、对照研究。病人随机两组分配接受拉米夫定100mg或恩替卡韦0.5mg，每天一次，连续治疗52周。每月一次检测HBV DNA水平和丙氨酸转氨酶（ALT）水平。病人对治疗分为有反应（HBV DNA水平0.7毫当量MEq/mL，ALT水平1.25倍正常上限值）、无反应（HBVDNA水平 0.7EEq/mL）。 有反应的患者停止用药观察24周。观察患者病毒学和生化效益是否持续存在。分有病毒学反应的病人（HBV DNA水平0.7 MEq /mL，ALT水平1.25倍）则继续

6、治疗到96周。1.2三、病人例选择 入选择标准2：年龄16岁；HBeAg阴性的CHB；肝功能代偿期（血清总胆红素水平42.8 mol/L以下，凝血酶原时间较正常值延长时间3s，或国际标准比值INR1.5，血清白蛋白水平30g/L，无静脉曲张出血病史，无肝性脑病病史）。符合条件病人入组前8周内检测HBsAg,肝脏活检有慢性肝炎证据；检测HBV DNA阳性；未检测出HBeAg；anti-HBe阳性；血清HBV DNA水平0.7 MEq/mL；血清ALT水平1.310.0倍。排除标准：伴有HC、D、或HIV感染；其他类型肝脏疾病；24周内应用干扰素、胸腺肽、其他抗HBV药物；12周内应用过拉米夫定；

7、甲胎蛋白水平高于100ng/mL；腹水需要利尿剂或腹膜炎；使用过恩替卡韦治疗。 1.3四、 效果评价 主要效应终点为组织学改善病人百分率（ Knodell 坏死性炎症记分改善2点，Knodell纤维化记分无恶化）18。次要的终点为HBV DNA水平 降低及未检测出HBVDNA病人百分率；Ishak 坏死记分下降；血清ALT水平正常化。1.4 五、安全性评价 安全性评价包括不良事件停止治疗病人百分率，肝炎突发是指肝炎复发是指ALT水平上升2倍或达到正常值上限10倍以上。1.5 六、统计学方法 所有变量采用Kolmogorov-Smirnov检验为正态分布。变量表达为计量资料表达为()，计数资料表

8、达为频数或率。组间的不良事件和治疗反应绝对数量的比较采用2检验。采用方差（ANOVA）分析比较治疗组间及组内ALT和HBVDNA水平基线浓度和随时间变化的浓度。双侧P0.05认为有统计学显著性差异。所有的统计分析均采用SPSS 14.0软件。2 结果2.1 病人 共652例病人纳入研究。其中，300例接受恩替卡韦治疗，252例接受拉米夫定治疗，入组时肝活检Knodell坏死性炎症记分2分者576例。两治疗组的基本资料见表1。2.2 一、组织学和生化反应 52周后组织学改善病例恩替卡韦组（211/300例，70.3%）显著多于拉米夫定组（150/252例，59.5%；（P=0.02）。 恩替卡韦

9、组Ishak纤维化记分改善36%，拉米夫定组38%（P=0.65）。ALT水平正常者恩替卡韦组79%，拉米夫定组70%（P=0.045）。2.3 二、病毒学和血清学反应 血清HBV DNA（PCR assay log copies/ml）水平由基础值平均下降值恩替卡韦组5.0 log，拉米夫定组4.5log/mL（P0.001）。HBVDNA水平恩替卡韦组治疗连续性下降，90%的病人在52周时检测不到。而拉米夫定组72%的52周时不能检出HBVDNA（P0.001）。 2.4 三、耐药情况 恩替卡韦组未见耐药；但是，恩替卡韦组6例、拉米夫定组有无耐药？26例出现病毒学反弹现象。2.5 四、完全

10、性和不良事件 治疗期间的不良事件频数两组相似。较多的不良事件是头痛、上呼吸道感染、上腹部疼痛、流感症状、鼻咽炎、消化不良、乏力、背部疼痛、关节痛、腹泻、失眠、咳嗽、恶心、肌痛，多数为轻或中度。因不良事件而停止治疗者恩替卡韦组6例（2）因不良事件而停止治疗，拉米夫定组10例（3.96），两组均无因肝炎突发而停止治疗。3 讨论 病毒复制抑制是HBeAg阴性CHB病人治疗的主要目标。回顾性分析显示， HBeAg阴性病人长期拉米夫定治疗维持HBVDNA抑制可降低肝癌发生率和肝病进展17。HBeAg阴性或HBeAg阳性的CHB病人出现肝硬化或进行性纤维化后，应用拉米夫定治疗减缓肝病进展，推测是由于抑制病

11、毒复制和降低坏死性炎症反应17。本次研究显示表明，恩替卡韦比拉米夫定治疗能够更显著的抑制病毒复制，治疗52周不能检出HBVDNA水平和HBVDNA水平由基础值大幅度下降 。恩替卡韦组病人更多的呈现ALT水平的正常化和组织学改善。虽然，研究结果提示恩替卡韦治疗较拉米夫定更有效，但是长期的效果评价尚待时日。 应用恩替卡韦治疗强力的抑制病毒复制与降低病毒耐药有关。本研究中，恩替卡韦治疗组病人未见有耐药的证据。但血清学反弹现象仍然存在。 对恩替卡韦治疗监测以确定长期耐药率十分必要。拉米夫定广泛用于HBeAg阴性的CHB具有较低的不良事件，本次研究也观察到恩替卡韦和拉米夫定具有相似的不良事件发生率。二者

12、的相似完全性证实恩替卡韦具有较少的不良反应，长期的监视其安全性值得重视。BHeAg阴性的CHB病人理想治疗方案在不断演变。大多数病人长期治疗是必要的，只有这样才能维持病毒抑制和肝脏病变的缓解。聚乙二醇干扰素证实有效而不良事件与干扰素相似18-20。拉米夫定治疗一年可使60%的病人组织学改善，但是耐药率可达27%21,22。阿德福韦治疗一年组织学改善率为64%，72%的病人可使ALT正常，无耐药事件23。阿德福韦治疗4年后约18%的病人耐药24。本研究中，恩替卡韦和拉米夫定治疗显示恩替卡韦治疗可强力控制HBV复制，改善组织学结局，阻止或逆转肝病进展。其安全性较好，提示恩替卡韦可作为不使用过核苷类

13、似物的HBeAg阴性CHB病人的一线治疗。表1 研究对象的基础资料变量年龄（岁）男性（例，%）Knodell记分Ishka记分DNA水平（branched-chain DNA assay MEq/ml）DNA水平（PCR assay log copies/ml）ALT（IU/L）恩替卡韦组（300）4411243（81）8.02.72.41.21.21.07.61.8143119.4拉米夫定组（252）4411201（80）7.72.82.51.31.21.07.61.6141114.7P值0.980.670.160.200.990.980.82参考文献1 魏来.正确认识乙型肝炎进展和治疗中的

14、评价指标J.中华肝脏病杂志,2006,14(11):86-87.2 赵鸿 斯崇文 张跃新 等.国产阿德福韦酯片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的双盲、随机、多中心临床研究J.中华传染病杂志,2007,25:96-100.3 Keeffe EB,Dieterich DT,Pawlotsky JM,et al.Chronic hepatitis B:preventing,detecting,and managing viral resistanceJ.Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6:268-274.4 任红.乙型肝炎病毒耐药管理的新观念J.中华肝脏病杂志,2008

15、,16:329-334.5 European Association For The Study Of The Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatitis B.J Hepatol,2009,50:227-242.6 Lok AS,McMahon BJ.Chronic hepatitis B.Hepatology,2007,45:507-539.7 Kuntzen T, Tirnm J, Berical, A, et al. Naturally occurring dominant resista

16、nce mutations to hepatitis C virus protease and polymerase inhibitors in treatment-naive patientsJ. Hepatology, 2008, 48(6): 1769-1778.8 刘建芳 王铁武 李又平 等.乙型肝炎患者血清及肝组织中HBVDNA含量与肝脏炎症指标的相关性研究J.临床肝胆病杂志,2008,24(2):86-87.9 吴正林 刘玢 肖桂初 等.乙型肝炎病毒表面大蛋白与HBVDNA检测的对比研究J.中国实验诊断学,2007,11(4):479-481.10 Papatheodoridis

17、GV, Hadziyannis SJ.Current management of chronic hepatitis BJ. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:25-37.11 钮志林 高胜利 俞净 等.慢性乙型肝炎患者肝组织病理学分析J.实用肝脏病杂志,2010,13(1):26-28.12 The Global Burden of Hepatitis C Working Group. Global burden of disease (GBD) for hepatitis CJ. J Clin Pharmacol 2004;44:20-9.13 Fattovic

18、h G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factorsJ. Gastroenterology 2004;127:Suppl 1:S35-S50.14 于乐成 陈成伟 姚光弼.APASL、EASL、AASLD和Keef慢性乙型肝炎治疗共识(指南)的临床价值J.肝脏,2009,14:2-7.15 徐静 唐红.慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状与新进展J.四川医学,2009,30(2):26916 Liaw YF, Sung JJY, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver diseaseJ.