17持续稳定性考察管理规程

1、文件名称：持续稳定性考察管理规程第2页；共5页安徽丰汇生物制药有限公司文件文件名称持续稳定性考察管理规程颁发部门：化验室生效日期：第1页共5页起草/修订人：部门审核：批准人：目 的：制订本规程的目的是考察原料或产品的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为产品生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障产品质量。范 围：本标准适用于本公司在研新药的小试、中试，首次商业生产的新产品；经批准进行的有关 工艺改进；重要原辅料变更；以及产品包装材料的变更等情况下对产品质量进行的稳定性 考察。责 任：本文件由化验室负责起草，化验室主任审核，生产负责人批准，化验室负责本规程

2、的实施。正文：1稳定性考察原则研发阶段：应进行全面的稳定性试验，以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期和有效期。已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监测已上市产品的稳定性。2稳定性考察分类a.影响因素试验b.加速稳定性试验c.长期稳定性试验d.持续稳定性试验：公司根据法规的要求，同时开展中间产品放置时间稳定性试验。批量放大及 上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性试验、以及特殊目的稳定性试 验，例如对偏差调查等的支持性试验。3 .影响因素试验影响因素试验目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件，供

3、试品用1批进行，将供试品脱去外包装，置适宜的开口容器中进行高温试验、高湿度试验、强光照射试验。3.1. 高温试验供试品置密封洁7容器中，在60c条件下放置10天,于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。如供试品发生显著变化，则在40c下同法进行试验。如 60c无显著变化，则不必进行40 c试验。3.2. 高湿试验供试品置恒温密I容器中，于25C,相对湿度为 90泄5僚件下放置10天，在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%±,则应在25 C, RH75%= 54同法进行试验；若吸湿增重5版下，且其他考察项目符合要求，

4、则不再进行此项试验。液体可不进行高湿试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同湿度要求可以选择NaCl饱和溶液相对湿度为（75±1） % 15.5C-60C、KNO饱和溶液相对湿度为 92.5%, 25C、NaNO饱和溶液相对湿度为 61.5%64%, 25 c40C、 CH3COOK 1.5H2O饱和溶液相对湿度为（20 ±2） % （40±2） C、NaCrO4饱和溶液相对湿度为 64.8%, 30C。3.3. 光照试验供试品置光照箱或其它适宜的光口容器内，于照度不低于4500± 500Lx的条件下，放置10天，在第5天和第10天

5、取样，按稳定性重点考察项目进行检测。特别注意供试品的外观变化。4 .加速稳定性试验4.1. 加速试验目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、 工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。4.2. 加速稳定性试验供试品要求3批，按市售包装，在温度（40±2） C, RH 75±5%;取样时间为：0个月，1个月，2个月，3个月，6个月；检测项目：按稳定性重点考察项目进行检测； 如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件30 ± 2C,RH 65±5%同法进行6个月试验。5 .长期稳定

6、性试验5.1. 长期稳定性试验以接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药品的有效期提供依据。5.2. 长期稳定性试验的条彳一般为：温度 25±2C, RH 60± 5%取样时间为：0个月，3个月，6 个月，9个月，12个月，18个月，24个月，36个月；可继续延长至产品质量发生变化为止， 检测项目：按稳定性重点考察项目进行检测；据实测数据的的分散性按95%可信限进行统计分析，得出合理有效期；如 3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限；若差别较大， 则取其最短的为有效期；如数据稳定，则不作统计分析。6 .持续稳定性试验6.1. 持续稳定性考察定义药品的稳定性是

7、指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随 时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障 产品质量。并且通过持续稳定性考察可以监测在有效期内产品的质量，并确定产品可以或预期可 以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。6.2. 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控产品质量，并确定产品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的第3页；共5页文件名称：持续稳定性考察管理规程 各项要求。6.3. 持续稳定性考察范围中间产品：确定在相应的环境条件下，

8、评估中间产品的贮存方式、贮存条件对其质量稳定性的影响，确定其贮存期限。6.4. 持续稳定性考察方案制订6.4.1 .方案和报告持续稳定性考察前需要制订考察方案，考察结束应有报告。考察方案应涵盖产品有效期。6.4.2 考察方案至少包括以下内容：6.4.2.1 每种规格、每种生产批量产品的考察批次一般情况下，每种规格产品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。如有重大变更或生产和包装有重大偏差的产品应列入稳定性考察。6.4.2.2 相关的物理、化学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法。6.4.2.3 检验方法依据按照相关产品的质量标准进行检验。6.4.2.4 合格标准应符合产品的质量标

9、准和本公司的内控标准。6.4.2.5 容器密封系统的描述产品的容器应密封，无明显的泄漏和包装破损。6.4.2.6 试验间隔时间（测试时间点）见附表。6.4.2.7 贮存条件应采用与产品标示贮存条件相对应的长期稳定性试验的标准条件。6.4.2.8 检验项目稳定性研究的考察项目应按照质量标准全项目检查。如果不能进行全项检查的要说明原因。6.4.2.9 取样时间为：0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月，36个月一般涵盖药品的有效期。7 .试验前的准备与注意事项7.1. 计戈IJ由化验室起草制订持续稳定性试验计划表，包括：品名、规格、试验批次、批号、考察条件、考察方式、考察项目

10、及方法、实施部门等。稳定性试验计划表须经化验室主任审核并批准。生产部拟进行产品工艺规程变更前，或产品包装变更、原料厂商及辅料产地变更前，需向化验室提交书 面请验报告，内容包括：变更内容、参数、理由以及注意的事项。化验室在二个工作日内制定稳 定性试验方案。7.2. 稳定性考察的样品的包装稳定性试验样品的包装应与拟上市产品的包装一致，应密封，避光（如需要）。成品包装应与销售包装一致，贮藏条件按产品注册批件上面规定的贮藏相符。7.3. 取样稳定性样品取样应按照规定和需求进行，取样时，应填写产品留样通知单交生产车间保存。文件名称：持续稳定性考察管理规程第5页；共5页7.3.1 样品量通常，应储存足够量

11、的样品用于稳定性研究，应确保所有试验都可以重复进行。具体取样数量见取样通则附表成品取样量。7.3.2 样品标识：储存于每个条件下的样品应作适当标示，反映出产品的名称，批号，稳定性研究的初始时间、取样计划时间等信息。7.3.3 样品贮存：应贮存在专用的房间内，并有专人负责；应对温度、相对湿度进行监控；温度范围为按照各类试验要求的温湿度设置，每天有温湿度记录。7.4. 设备要求：7.4.1 用于稳定性试验样品贮存的设备应进行确认、校准及定期维护，保证处于稳定的状态。温度/湿度布点测定应建议与设备验证/再验证同步进行。7.4.2 稳定性试验样品贮存的设备必须进行监控。维持温度和湿度水平位于规定的范围

12、内。此监控 检查必须正确记录。设备应有报警系统提示，并对异常情况有及时的记录和调查。7.4.3 样品应有足够的储存空间，应考虑备用设备或其它应急措施。如 ：1、委托有资质的第三方负责样品的贮存，委托应严格按照法规和委托合同执行。2、降低储存条件，如：25 C /60%RH条件下样品可转移至 25 C /环境自然湿度7.5. 样品批次的确定7.5.1 常年生产的产品持续稳定性考察样品每年每个品种每个规格考察1批次，除非当年没有生产。在稳定性考察计划中明确样品批次。7.5.2 新产品投产以及作出重大变更（如处方、生产工艺或内包装材料的变更，原辅料的供应商的 变更），其前三批产品应进行稳定性考察（在

13、药品注册规定的储存条件下贮存）；半年后再做一批持续稳定性考察，以后每年取一批次进行持续稳定性考察。7.5.3 样品提取对从贮存条件下取出的样品应在规定的实限内完成试验检测，以避免试验数据缺少取出时间点的代表性。取出时间：1个月和两个月加速允许土 2天；三个月加速允许土 1周；其它长期稳定性试验和持续稳定性试验允许土2周。检测时间的规定：样品取出先放在样品规定的贮存条件下，一般要求两周内完成检测，温湿度敏感的产品要及时检测。7.5.4 对于加速试验条件，样品一般不推荐早于计划取样时间取出。7.5.5 任何附加于计划外的试验间隔点取样，必须经由质量部部长签字批准，并记录。必须保证有 足够的样品用于

14、余下的稳定性研究。7.6. 待包装品、中间产品放置时间的稳定性试验批次：工艺验证中，3批验证批次可同时用于研究样品量：至少双倍量样品，单独包装包装：采用双层塑料袋包装贮存条件：模拟最恶劣的贮存条件放在仓库的阴凉库中或真实的贮存条件（如生产的储存间）取样时间：根据预定的最长贮存时间制定取样计划。关键试验项目：参考稳定性试验的重点考察项目并参考待包装品、中间产品质量标准制订。待包装品、中间产品持续稳定性试验在该产品刚开始生产时应进行试验，如工艺或原辅料未经变 动不需再重复进行。8 .总结8.1. 考察期间持续稳定性考察期间，应对出现的不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合

15、质量标准的结果或重大不良趋势。8.2. 试验结束试验结束后，根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，对试验结果进行分析、评定、 作出结论（长期试验每年总结一次），撰写总结报告并保存。定期审核总结报告。8.3. 记录资料所有考察稳定性资料归档长期保存。9 .相关记录01持续稳定性考察产品留样通知单02 稳定性考察台帐03持续稳定考察计划表04异常情况通知单05加速试验考察计划表安徽丰汇生物制药有限公司持续稳定性考察产品留样通知单车间/部门：根据稳定性考察标准管理规程的有关规定，以下产品需要取样并进行稳定性考察。在考察 期间发现产品质量有变化时应填写异常情况通知单，及时通报化验室、化验室主任、生产部。查明 异常原因，得出准确结论。产品名称： ;产品批号： ;规格： ;包装：;数量：。化验室年 月日（注：此单应一式二份，一份存放在批检验记录，另一份存放在批生产记录。）安徽丰汇生物制药有限公司稳定性考察台帐产品名称:批号:规格:有效期:留样日期:留样人:考察周期考察时间考 察 项目检验人结论持续稳定性考察计划表产品名称考察批号规格包装规格包装材质样品数量放置时间存放柜号检验方法依据试验间隔时间计划取样时间取样时间取样人接收人取样数量检验项目第3个月第6个月第9个月第12