依折麦布作用机制及药理学

1、Slide 1依折麦布作用机制及药理学概述Slide 2背背 景景 在过去的20年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病预防治疗的基石之一。 使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患者心血管事件的风险 。 新的循证医学证据推动指南中推荐的LDL-C目标值越来越低，然而全世界范围内的达标率不容乐观Slide 3他汀剂量增加，进一步降低他汀剂量增加，进一步降低LDL-CLDL-C有限有限Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.降低降低6%6%01030508

2、0他汀剂量他汀剂量 (mg) (mg)LDL-CLDL-C降低降低 (%) (%)他汀他汀“6 6原则原则”20407060降低降低6%6%降低降低6%6%Slide 4影响他汀类治疗反应的因素影响他汀类治疗反应的因素依从性差依从性差背景饮食背景饮食药物的时间和剂量药物的时间和剂量伴随药物治疗伴随药物治疗外在因素（外源性影响）内在因素（遗传决定）LDL-LDL-受体基因突变受体基因突变apo-B-100 apo-B-100 基因突变基因突变CYP/CYP/转运子多态性转运子多态性 CETP/PCSK9 CETP/PCSK9 多态性多态性apoE apoE 多态性多态性胆固醇生物合成率胆固醇生物

3、合成率胆固醇吸收率胆固醇吸收率Slide 5胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用数字（mg/天）反映了典型的西式饮食*和肝外组织引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163170,205228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777；Rader DJ, Hobbs

4、 HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:22862298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3（suppl E）:E2E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:15871604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correl

5、ations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821115.他汀类抑制合成肝外组织肝外组织肝脏合成肝脏合成* *排泄排泄1000 mg/1000 mg/天天饮食胆固醇饮食胆固醇300 300 mg/mg/天天700700 mg/mg/天天小肠小肠吸收吸收依折麦布抑制吸收肠道吸收的胆固醇有： 饮食摄入的 (1/3)， 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 (2/3)胆内胆固醇胆内胆固醇1000 1000 mg/mg/天天Slide 6 除了抑制胆固醇的合成，抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有效降低LDL-C的另一种重要途径 联合应用的新途径 利用降脂药物机制上的互补

6、，寻求降脂治疗的新策略他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高LDL-C治疗达标率胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂依折麦布依折麦布Slide 7依折麦布药物结构及药理学特点 结构 代谢 吸收/分布/清除 药代动力学 药物相互作用 特殊人群Slide 8依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢依折麦布OHOHOFNFSCH 58235SCH 60663SCH 488128葡萄糖醛酸化UGT1A1, UGT1A3 and UGT2B15OHOFNFOGluc血浆中，葡萄糖醛酸化的血浆中，葡萄糖醛酸化的依折麦布占依折麦布总量依折麦布占依折麦布总量的的80-90%Cl

7、in Pharmacokinet 2005; 44 (5)OFOHOFNFOGlucOHOFNFOFOHOFNFSCH 57871SCH 57871Glucoronide大部分大部分1%4%Slide 9口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 人体人体Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437Slide 10依折麦布在体内的代谢途径依折麦布在体内的代谢途径 葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化Drug Metab Dispos 2004; 32(3): 314-

8、20Slide 11II相代谢确保良好的安全性相代谢确保良好的安全性依折麦布葡萄糖醛酸结合反应依折麦布葡萄糖醛酸结合反应非葡萄糖醛酸代谢产物经粪便排泄口服胆囊原药依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收。葡萄糖醛酸代谢产物Slide 12依折麦布经肠肝循环，反复作用于小肠靶点依折麦布经肠肝循环，反复作用于小肠靶点Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85Individual ezetimibe concentration values (dots), observed median concentration values (b

9、roken line), and model-estimated median concentration values (solid line).Population PK模型显示依折麦布的血药浓度曲线具有多峰值的特点，且峰值出模型显示依折麦布的血药浓度曲线具有多峰值的特点，且峰值出现的时间与胆汁分泌的生理节律基本一致，符合肠肝循环的特点现的时间与胆汁分泌的生理节律基本一致，符合肠肝循环的特点Slide 13依折麦布独特的药物作用机理依折麦布独特的药物作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少

10、肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收 照片提供者 Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理Slide 14依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸收的抑制作用更强收的抑制作用更强Determination of cholesterol absorption inhibitory activity of SCH58235 vs SCH60663 in the bi

11、le duct-cannulated rat. Inhibitionof 14C-cholesterol appearance in plasma of bile duct-cannulated ratsafter intraduodenal delivery of control bile (control) or SCH58235 or SCH60663 in bile at the doses indicated, followed by an intraduodenal bolus delivery of an emulsion containing 14C-cholesterol.

12、Values are mean+s.e.mean, n=5 per group.Br J Pharmacol 2000; 129 (8): 1748-54Slide 15在在NPC1L1 (/) 及及(+/+)的小鼠中依折麦布对胆固的小鼠中依折麦布对胆固醇吸收的作用醇吸收的作用*p0.001 vs. +/+ and +/+/+=野生型小鼠; +/=杂合子小鼠; /=NPC1L1 缺失小鼠Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:12011204.01060% 胆固醇吸收胆固醇吸收203040+/+/+/+依折麦布依折麦布/依折麦布依折麦布50

13、/*69%Slide 16依折麦布的选择性吸收抑制依折麦布的选择性吸收抑制，对其他脂溶性物质的，对其他脂溶性物质的吸收无显著影响吸收无显著影响*P 9)患者的影响尚未明确，因此不推荐依折麦布用于这些患者产品说明书产品说明书Slide 24老年人中的药代动力学老年人中的药代动力学 65岁老年人的Cmax 及 AUC是18-45岁人群的2倍及1.3倍 考虑到LDL-C降低方面比较平缓的量效关系，且即使4倍于临床实际使用剂量，仍未见毒性增大，因此认为这种血药浓度的上升无临床意义。 在老年人中无需调整剂量Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 467-494Slide 25其

14、他特殊人群中的药代动力学其他特殊人群中的药代动力学性别 女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高(升高值20%)。 男性和女性患者用药安全性及用药后LDL-C降低程度相近。 不需要根据性别调整剂量种族 根据药代动力学荟萃分析，在黑种人及白种人中间，药代动力学无差别。 在亚裔受试者中的研究显示依折麦布的药代动力学与白种人相似。 产品说明书产品说明书; 美国产品说明书美国产品说明书Slide 26SHARPSHARP研究研究 (Study of Heart And Renal Protection)研究人群研究人群研究药物研究药物主要终点主要终点研究全称研究全称纳入纳入9,438 例慢性肾脏疾病患者例

15、慢性肾脏疾病患者降低降低LDL-C 对慢性肾脏疾病患者对慢性肾脏疾病患者首次发生主要血管事件的影响首次发生主要血管事件的影响依折麦布依折麦布 10 mg/天天 + 辛伐他汀辛伐他汀 20 mg/天天 vs. 安慰剂安慰剂心脏和肾脏保护研究心脏和肾脏保护研究 SHARP (Study of Heart And Renal Protection)研究疗程研究疗程随访随访4年年Slide 27SHARP: Randomization structureRandomized(9438)simvastatin1054placebo 4191eze/simva 4193placebo4620eze/sim

16、va 4650886 re-randomizedMain analyses of safety and efficacy4.9 years+ 457 + 429 1 yearSlide 28 关键终点关键终点 主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗死，非出主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗死，非出血性卒中，或任何血运重建术）血性卒中，或任何血运重建术） 次要次要终点终点 主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何 脑卒中，或任何血运重建术）脑卒中，或任何血运重建术） 主要动脉粥样硬化事件的各个组份主要动脉粥样硬化事件的各个组份 主要肾脏主要肾脏终点终点 终末期肾脏疾病（透析或移植）终末期肾脏疾病（透析或移植）SHARP：主要终点：主要终点Slide 290 1 2 3 4 5 随访年数随访年