药物新剂型概论

1、第八章第八章 药物新剂型概论药物新剂型概论第一节第一节 概述概述四大类释药系统四大类释药系统 ：（1）普通释药系统：如片剂胶囊剂注射）普通释药系统：如片剂胶囊剂注射剂剂（2）缓释给药系统：按非零级动力学释药的）缓释给药系统：按非零级动力学释药的制剂制剂（3）控释给药系统：以零级速度释药或定时）控释给药系统：以零级速度释药或定时定位释药的制剂，也包括定位释药的制剂，也包括“智能化智能化”自调自调控系统控系统（4）靶向给药系统：如脂质体微囊微球）靶向给药系统：如脂质体微囊微球磁性微球磁性微球一一 缓控释系统定义：缓控释系统定义： 缓释系统：亦称长效制剂或延效制剂，是缓释系统：亦称长效制剂或延效制剂

2、，是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放吸收代谢排泄的过程，从而延长药吸收代谢排泄的过程，从而延长药物作用时间或者减轻其毒副作用的给药系物作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统。统。近年研究的缓释系统主要是利用高级脂肪近年研究的缓释系统主要是利用高级脂肪醇酸酯或蜡等辅料延缓阻滞药物的醇酸酯或蜡等辅料延缓阻滞药物的释放。释放。 控释系统：药物以恒速或接近恒速缓控释系统：药物以恒速或接近恒速缓慢释放或者在特定吸收部位释放（速慢释放或者在特定吸收部位释放（速释缓释恒速释放）。释缓释恒速释放）。 缓释和控释系统之间的差别：缓释和控释系统之间的差别： 缓释：一级释放缓释

3、：一级释放 控释：以零级或接近零级速度释放控释：以零级或接近零级速度释放二二 缓控释系统类型缓控释系统类型1 口服缓释和控释制剂口服缓释和控释制剂2 透皮给药系统透皮给药系统3 腔道和粘膜用控释系统腔道和粘膜用控释系统（1）眼用控释膜眼用控释微丸：毛果芸香碱眼）眼用控释膜眼用控释微丸：毛果芸香碱眼内控释膜内控释膜（2）口腔粘膜控释片）口腔粘膜控释片:硝酸甘油控释片硝酸甘油控释片（3）鼻腔粘膜控释制剂）鼻腔粘膜控释制剂4注射控释制剂注射控释制剂（1）注射控释微囊）注射控释微囊（2）注射控释微球）注射控释微球5 植入制剂植入制剂三三 口服缓控释系统发展及特征口服缓控释系统发展及特征1 发展发展:

4、60年代年代至今至今2 特征：口服缓释和控释系统与普通释药系特征：口服缓释和控释系统与普通释药系统相比具有以下优点：统相比具有以下优点：（1）对半衰期短或需频繁给药的药物，可减）对半衰期短或需频繁给药的药物，可减少给药次数，改善病人的顺应性；少给药次数，改善病人的顺应性；（2）减少血药浓度的）减少血药浓度的“峰谷峰谷”现象，降低毒现象，降低毒副反应，增加药物治疗的稳定性；副反应，增加药物治疗的稳定性；（3）避免某些药物对胃肠道的刺激；）避免某些药物对胃肠道的刺激；（4）避免夜间给药。）避免夜间给药。第二节第二节 口服缓释及控释系统口服缓释及控释系统 的设计和制备的设计和制备一一、引言引言药物由

5、口服途径通过缓释或控释系统药物由口服途径通过缓释或控释系统进入机体后，透过生物膜吸收而起治进入机体后，透过生物膜吸收而起治疗作用的过程如下：疗作用的过程如下： 任何一种口服药物的最终疗效由三任何一种口服药物的最终疗效由三个基本因素决定，即：个基本因素决定，即：（1）药物本身的性质，包括理化性质，）药物本身的性质，包括理化性质，药动学和药效学性质；药动学和药效学性质；（2）胃肠道的生理环境，如胃肠运动，）胃肠道的生理环境，如胃肠运动，pH值等；值等；（3）缓释和控释系统的特性，如释药）缓释和控释系统的特性，如释药类型，释药机制等。类型，释药机制等。二二 设计缓释及控释系统时应考虑的因素设计缓释及

6、控释系统时应考虑的因素1、 油油/水分配系数：过大或过小都会影响吸收水分配系数：过大或过小都会影响吸收 2、 体内稳定性：在小肠生理环境下不稳定的药物体内稳定性：在小肠生理环境下不稳定的药物 3、蛋白结合：与血浆蛋白结合率高的药物蛋白结合：与血浆蛋白结合率高的药物 4、药物体内吸收：通过特殊转运机制吸收的药物药物体内吸收：通过特殊转运机制吸收的药物 5、药物的组织分布：与组织结合较高的药物药物的组织分布：与组织结合较高的药物6、药物的代谢：诱导或抑制酶合成的药物药物的代谢：诱导或抑制酶合成的药物 7、药物的半衰期药物的半衰期 ：4-6小时小时 三三 制备制备 根据缓释和控释的原理和技术，口服缓

7、释和控释根据缓释和控释的原理和技术，口服缓释和控释系统可分为二大类：系统可分为二大类：释药型：释药型：延缓或控制药物从释药系统释放的速度，延缓或控制药物从释药系统释放的速度，但不能调节或影响胃肠转运时间；但不能调节或影响胃肠转运时间； 1 速率预设型速率预设型 （1）膜控法）膜控法 （2）基质控制法）基质控制法 2 释药驱动调节型释药驱动调节型 （1）渗透压驱动型）渗透压驱动型 （2）流体压力驱动型）流体压力驱动型 （3）离子交换型）离子交换型延长胃肠转运时间型：延长胃肠转运时间型：不仅能延缓或控制不仅能延缓或控制药物从释药系统释放的速度，还能延长该药物从释药系统释放的速度，还能延长该系统的胃

8、肠转运总时间，以减少胃肠运动系统的胃肠转运总时间，以减少胃肠运动对释药系统体内行为的影响。对释药系统体内行为的影响。 1 生物膜粘着型生物膜粘着型 2 漂浮型或滞留型漂浮型或滞留型（一）释药型口服缓释和控释系统的制备：（一）释药型口服缓释和控释系统的制备： 1 速率预设型速率预设型 释药机制：以扩散和溶出为主。释药机制：以扩散和溶出为主。 常用方法：膜控法和基质控制法。常用方法：膜控法和基质控制法。 （1）膜控法：主要用于水溶性药物）膜控法：主要用于水溶性药物 制备过程：制备过程：水溶性药物水溶性药物赋形剂赋形剂 工艺处理工艺处理 药芯药芯（颗粒（颗粒丸剂丸剂片剂片剂胶囊）胶囊） 包衣包衣 膜

9、控型缓释或控释系统膜控型缓释或控释系统主要有以下三种包衣膜：主要有以下三种包衣膜：微孔膜微孔膜 水不溶性成膜材料：水不溶性成膜材料：EC，聚氯乙烯，聚氯乙烯（PVC），聚乙烯乙酸酯（），聚乙烯乙酸酯（PVAC），丙），丙烯酸树脂烯酸树脂 水溶性致孔剂：水溶性致孔剂：PEG，HPC，PVP，丙，丙二醇，甘油，十二烷基硫酸镁二醇，甘油，十二烷基硫酸镁 药物的释放速度可以通过改变水溶性致药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。孔剂的用量来调节。渗透膜渗透膜 膜材：虫胶，丙烯酸树脂（膜材：虫胶，丙烯酸树脂（Eudragit RL/RS） 选用不同渗透性能的膜材及其混合物，可选用不同渗透性能

10、的膜材及其混合物，可调节释药速度。调节释药速度。 肠溶性膜肠溶性膜 肠溶型成膜材料与水不溶性成膜材料混合肠溶型成膜材料与水不溶性成膜材料混合使用。使用。 药物的释放速度可以通过改变肠溶型成膜药物的释放速度可以通过改变肠溶型成膜材料的用量来调节。材料的用量来调节。（2）基质控制法（骨架型缓释或控释系统）基质控制法（骨架型缓释或控释系统） 将药物直接分散于骨架材料中制得。将药物直接分散于骨架材料中制得。 主要材料有：主要材料有：惰性无毒塑料（不溶性骨架片）：惰性无毒塑料（不溶性骨架片）：聚氯乙聚氯乙烯（烯（PVC），氯乙烯），氯乙烯 适合于水溶性药物适合于水溶性药物,如如KCL，普鲁卡因等药，普鲁

11、卡因等药物。物。 控速限速步骤是液体穿透骨架，将药物溶控速限速步骤是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，故孔解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，故孔道扩散为限速步骤。此类片子有时释放不道扩散为限速步骤。此类片子有时释放不完全，大剂量药物不宜制成此类骨架片，完全，大剂量药物不宜制成此类骨架片，现应用不多。现应用不多。亲水性材料亲水性材料(凝胶骨架片凝胶骨架片)：主要是一类：主要是一类亲水性高分子化合物，如亲水性高分子化合物，如MC，CMC.Na,羟乙基纤维素羟乙基纤维素,HPMC等。等。 这类材料的特点是遇水以后经水合作这类材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀用而膨胀,并在释药系统

12、周围形成一层并在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障稠厚的凝胶屏障, 凝胶层最后完全溶解凝胶层最后完全溶解,药物全部释放药物全部释放,故生物利用度高。故生物利用度高。溶蚀性基质溶蚀性基质(溶蚀性骨架片溶蚀性骨架片)：遇水不溶解但可逐遇水不溶解但可逐渐溶蚀。由蜡质材料如蜂蜡渐溶蚀。由蜡质材料如蜂蜡,硬脂酸丁酯等组成。硬脂酸丁酯等组成。 由于固体脂肪或蜡在介质中逐渐溶蚀由于固体脂肪或蜡在介质中逐渐溶蚀,药物从基药物从基质中释放。因此释药系统的释药速度取决于基质中释放。因此释药系统的释药速度取决于基质材料的用量及其溶解性。一些能增加基质溶质材料的用量及其溶解性。一些能增加基质溶蚀性的表面活性剂如硬脂酸

13、钠蚀性的表面活性剂如硬脂酸钠,三乙醇胺皂等三乙醇胺皂等,可可在不同程度上增加药物的释放速度。在不同程度上增加药物的释放速度。 制备蜡质类骨架片的常用方法是将药物趁热溶制备蜡质类骨架片的常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类骨架材料中于或混悬于脂肪或蜡类骨架材料中,冷后磨成颗冷后磨成颗粒装入胶囊或压成片剂粒装入胶囊或压成片剂,也可再将颗粒进行薄膜也可再将颗粒进行薄膜包衣。这类释药系统要求药物有一定的热稳定包衣。这类释药系统要求药物有一定的热稳定性。性。2 释药驱动调节型释药驱动调节型 在这类缓控释制剂中在这类缓控释制剂中,药物的释放被药物的释放被一种一种”外力外力”所驱动所驱动,这种外力来自

14、于物理这种外力来自于物理过程化学过程或生化过程。过程化学过程或生化过程。 目前在口服缓控释系统中应用较为目前在口服缓控释系统中应用较为普遍的是物理过程和化学过程。普遍的是物理过程和化学过程。（1） 渗透压驱动型渗透压驱动型:利用渗透压作为驱动力利用渗透压作为驱动力制备的缓控释系统称为制备的缓控释系统称为”渗透泵渗透泵”型。型。制备步骤有制备步骤有: a 药芯的制备药芯的制备:先将药物制成适合于封装的药先将药物制成适合于封装的药芯芯, 药芯可以是颗粒药芯可以是颗粒,片子片子,溶液或混悬液溶液或混悬液,但但必须具有渗透活性必须具有渗透活性,无渗透活性的药物必须无渗透活性的药物必须添加具有渗透活性的

15、盐类添加具有渗透活性的盐类,如如NaCl。 b 用半透膜材料如用半透膜材料如EC作为成膜材料作为成膜材料,通过包通过包衣方法将药芯包膜衣方法将药芯包膜; c 在膜的表面用激光打孔。在膜的表面用激光打孔。 释药过程：释药过程： 当该释药系统暴露于水或体液中时当该释药系统暴露于水或体液中时,水水或体液经渗透作用通过半透膜或体液经渗透作用通过半透膜,溶解药芯内溶解药芯内药物或盐药物或盐,使在膜内外产生渗透压梯度使在膜内外产生渗透压梯度,在在该渗透压梯度作用下该渗透压梯度作用下,药液通过膜上的激光药液通过膜上的激光小孔被驱出释药系统。当渗透性活性成分小孔被驱出释药系统。当渗透性活性成分的浓度等于其饱和

16、溶液时的浓度等于其饱和溶液时,药物以恒速释放药物以恒速释放,此时药物的释放符合零级动力学模型此时药物的释放符合零级动力学模型;当低当低于饱和溶液浓度时于饱和溶液浓度时,药物的释放属于非零级药物的释放属于非零级动力学。动力学。（2） 流体压力驱动型流体压力驱动型:这类释药系统以流体这类释药系统以流体压力作为药物释放的动力压力作为药物释放的动力, 这种释药系统制这种释药系统制备复杂备复杂,实际应用价值不大。实际应用价值不大。（3） 离子交换型离子交换型 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于物链的重复单元上含有成盐基团

17、，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。接触时，通过交换将药物游离释放出来。树脂树脂+药物药物- +X- 树脂树脂+X- + 药物药物-或树脂或树脂- 药物药物+ + Y+树脂树脂-Y+ + 药物药物+ X-和和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。树脂中扩散出来。 制备：制备：含药树脂的制备。一般有两种方法，即药物含药树脂的制备。一般有两种方法，即药物溶液流经离子交换树脂柱或将离子交换树脂溶液流经离子交换树脂柱或将离子交换树脂浸泡于药物溶液内

18、一段时间。浸泡于药物溶液内一段时间。选用适当溶剂系统冲洗含药树脂，除去未吸选用适当溶剂系统冲洗含药树脂，除去未吸附离子。附离子。干燥制得的含药树脂颗粒或小丸，若需进一干燥制得的含药树脂颗粒或小丸，若需进一步改善释药速度，可应用薄膜包衣法，将含步改善释药速度，可应用薄膜包衣法，将含药树脂包衣。药树脂包衣。 优点：易配成较为稳定的具缓释或控释特征优点：易配成较为稳定的具缓释或控释特征的混悬剂型。的混悬剂型。（二）（二） 延长胃肠转运时间型的缓释或控释系统延长胃肠转运时间型的缓释或控释系统延长胃排空时间可采用以下几种不同的方法：延长胃排空时间可采用以下几种不同的方法： 1 生物膜粘着型生物膜粘着型

19、又称生物粘附片，系指有生物粘附性的能粘附于粘膜又称生物粘附片，系指有生物粘附性的能粘附于粘膜并释放药物以达到治疗目的的片状制剂。并释放药物以达到治疗目的的片状制剂。 生物粘附片是由具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成生物粘附片是由具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。 生物粘附片可应用于口腔、鼻腔、眼眶及胃肠道的特定区生物粘附片可应用于口腔、鼻腔、眼眶及胃肠道的特定区段，通过该处上皮细胞粘膜输送药物。段，通过该处上皮细胞粘膜输送药物。 研究报道较多的生物粘附性高分子聚合物有研究报道较多的生物粘附性高分子聚合物有卡波普、卡波普、HPC、CMCNa等。等。 对胃肠粘膜有强烈刺激性的药物不宜制成生物粘附片。对胃肠粘膜有强烈刺激性的药