药物临床试验现场检查中的常见问题上海市食品药品监督管理局

1、药物临床试验现场检查中的常见问题药物临床试验现场检查中的常见问题上海市食品药品监督管理局认证审评中心上海市食品药品监督管理局认证审评中心王方敏王方敏20112011年年5 5月月2525日日2提 纲n 一、概况n 二、有关研究者职责的常见问题n 三、其他常见问题3一、概一、概 况况4一、概一、概 况况1. 现场检查的类型现场检查的类型n研制现场核查研制现场核查n资格认定检查资格认定检查n专项核查专项核查n有因核查有因核查n日常监督检查日常监督检查5一、概一、概 况况2. 现场检查的主要依据与标准现场检查的主要依据与标准药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物临床试验机构资格认定办法

2、（试行）药物临床试验机构资格认定办法（试行） 药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定关于发布药物临床试验机构资格认定复核检查标准的公告关于发布药物临床试验机构资格认定复核检查标准的公告63. 药品注册研制现场核查药品注册研制现场核查n 针对试验项目（项目核查）针对试验项目（项目核查） 试验条件（根据试验方案要求）试验条件（根据试验方案要求） 试验记录（原始记录、试验记录（原始记录、CRFCRF与总结报告）与总结报告） 数据溯源（原始数据与图谱、仪器使用记录）数据溯源（原始数据与图谱、仪器使用记录） 逻辑关系（时间、试验过程、技术面、人员）逻辑关系（时间、试验过程、技术面、人员） 全貌

3、和细节并重全貌和细节并重 真实、准确、完整真实、准确、完整一、概一、概 况况7一、概况一、概况4. 本市药物临床试验项目核查情况本市药物临床试验项目核查情况 2008年至今，本市共进行临床试验核查年至今，本市共进行临床试验核查 110 次次n研制现场核查研制现场核查 97 次次 15 家医院家医院 其中，委托核查其中，委托核查 63 次次 12 家医院家医院n有因检查有因检查 6 次次 6 家医院家医院n中药品种保护中药品种保护 7 次次 7 家医院家医院8一、概况一、概况5. 如何看待研制现场核查结论如何看待研制现场核查结论 n通过通过 / 不通过不通过 ？n现场核查标准正走向统一和国际化现

4、场核查标准正走向统一和国际化9二、有关研究者职责的常见问题二、有关研究者职责的常见问题10二、有关研究者职责的常见问题二、有关研究者职责的常见问题1. 临床试验实施前临床试验实施前 n试验机构和专业的资质和研究条件试验机构和专业的资质和研究条件生物等效性试验的床位配备不足（生物等效性试验的床位配备不足（1824例）例）临床检测项目外包机构不具备必要条件临床检测项目外包机构不具备必要条件*n研究者的资质研究者的资质不具备资质的人员承担研究者职责不具备资质的人员承担研究者职责PI 缺乏足够时间和精力，形式签名缺乏足够时间和精力，形式签名n伦理委员会批件伦理委员会批件过于依赖组长单位，缺乏本机构应有

5、的伦理审查过于依赖组长单位，缺乏本机构应有的伦理审查方案的修订未及时报送伦理审查或备案方案的修订未及时报送伦理审查或备案nSFDA备案及抄送试验机构当地药监部门备案及抄送试验机构当地药监部门*11二、有关研究者职责的常见问题二、有关研究者职责的常见问题1. 临床试验实施前临床试验实施前 n试验方案和可操作性试验方案和可操作性方案定稿后未见印发的正式版本方案定稿后未见印发的正式版本方案正式版本无研究者和申办者等各方签字方案正式版本无研究者和申办者等各方签字方案设计缺乏可操作性导致违背方案方案设计缺乏可操作性导致违背方案n试验用药的生产条件和检验报告书试验用药的生产条件和检验报告书GMP证明或承诺

6、文件；检验报告书的品名、批号证明或承诺文件；检验报告书的品名、批号n相关相关SOP、对研究者的培训、对研究者的培训缺乏实施方案必要的缺乏实施方案必要的SOP；培训人员、内容及记录；培训人员、内容及记录n可被研究者接受的合格的监查员可被研究者接受的合格的监查员对监查员缺乏资质的确认和档案记录对监查员缺乏资质的确认和档案记录12二、有关研究者职责的常见问题二、有关研究者职责的常见问题2. 临床试验的实施临床试验的实施 n关于伦理和受试者保护关于伦理和受试者保护在获得伦理委员会批件前就入组病人在获得伦理委员会批件前就入组病人筛选早于知情同意书的签署筛选早于知情同意书的签署知情同意书签名伪造知情同意书

7、签名伪造知情同意书的签署不当（监护人、代理人、日期缺漏知情同意书的签署不当（监护人、代理人、日期缺漏涂改）涂改）未告知研究者的联系方式和可能的不良反应未告知研究者的联系方式和可能的不良反应未提供知情同意书副本给受试者未提供知情同意书副本给受试者知情同意书做修订后，未再次取得受试者同意知情同意书做修订后，未再次取得受试者同意13二、有关研究者职责的常见问题二、有关研究者职责的常见问题2. 临床试验的实施临床试验的实施 n关于伦理和受试者保护关于伦理和受试者保护知情同意书内容不当、不全或难以理解知情同意书内容不当、不全或难以理解知情同意的场所不合适知情同意的场所不合适知情同意的过程不当（未向受试者

8、详细解释必要知情同意的过程不当（未向受试者详细解释必要的内容；不给受试者考虑的时间；采取胁迫或引的内容；不给受试者考虑的时间；采取胁迫或引诱的方式，如中途退出不予报销、不予赔偿等等）诱的方式，如中途退出不予报销、不予赔偿等等） SAE和和AE的处置不当、报告不及时的处置不当、报告不及时试验结束后未继续跟踪及处置必要的试验结束后未继续跟踪及处置必要的SAE和和AE14二、有关研究者职责的常见问题二、有关研究者职责的常见问题2. 临床试验的实施临床试验的实施 n研究人员研究人员研究人员具体履行职责与主要研究者的授权不一致研究人员具体履行职责与主要研究者的授权不一致研究者自行进行临床样本的检测而非送

9、交实验室研究者自行进行临床样本的检测而非送交实验室参加研究人员对试验方案和参加研究人员对试验方案和SOP的相关内容不熟悉的相关内容不熟悉缺少与该试验方案和缺少与该试验方案和SOP等相关的培训记录等相关的培训记录研究者简历未及时更新研究者简历未及时更新15二、有关研究者职责的常见问题二、有关研究者职责的常见问题2. 临床试验的实施临床试验的实施 n试验方案的符合性试验方案的符合性未能按规定保持盲态未能按规定保持盲态违反方案规定的随机原则（分头入组、增补病例等）违反方案规定的随机原则（分头入组、增补病例等）受试者不符合入排标准，仍予入组受试者不符合入排标准，仍予入组方案规定的检查项目和时间点缺漏方

10、案规定的检查项目和时间点缺漏未遵循规定的访视时间窗未遵循规定的访视时间窗疗效、疗效、AE等判断失当等判断失当发错药物或用错剂量、未按方案规定的时间和剂量用药发错药物或用错剂量、未按方案规定的时间和剂量用药未记录合并用药、未禁用规定药物未记录合并用药、未禁用规定药物对违反方案的受试者未按规定退出或剔除对违反方案的受试者未按规定退出或剔除出现方案偏离的情况，没有及时记录和说明出现方案偏离的情况，没有及时记录和说明16二、有关研究者职责的常见问题二、有关研究者职责的常见问题2. 临床试验的实施临床试验的实施 n试验原始数据与试验原始数据与CRF不能提供住院或研究病历（包括筛选后未入组）不能提供住院或

11、研究病历（包括筛选后未入组）原始病历中无任何与临床试验有关的记录或记录不全、原始病历中无任何与临床试验有关的记录或记录不全、无用药处方及起止日期无用药处方及起止日期原始病历修改不规范，无修改者签名、日期和原因。原始病历修改不规范，无修改者签名、日期和原因。受试者日记卡不全或丢失。受试者日记卡不全或丢失。原始病历、原始病历、CRF和日记卡的时间、发药记录等不吻合和日记卡的时间、发药记录等不吻合缺原始报告单和检验通知单、机器改为手工检测缺原始报告单和检验通知单、机器改为手工检测检验报告、图谱缺基本信息（姓名、日期、裁掉等）检验报告、图谱缺基本信息（姓名、日期、裁掉等）17二、有关研究者职责的常见问

12、题二、有关研究者职责的常见问题2. 临床试验的实施临床试验的实施 n试验原始数据与试验原始数据与CRF检验报告单不符、缺原始签章等，热敏纸未复印检验报告单不符、缺原始签章等，热敏纸未复印图谱和他人的雷同（心电图、影像资料等）图谱和他人的雷同（心电图、影像资料等）指标值换算时，未记录原始数据的计算公式和计算过程指标值换算时，未记录原始数据的计算公式和计算过程是否异常值及有无临床意义判断明显错误是否异常值及有无临床意义判断明显错误AE及合并用药在及合并用药在CRF中漏报中漏报CRF数据录入与原始报告不一致数据录入与原始报告不一致电子数据无法溯源或不一致（设备或软件系统变更？）电子数据无法溯源或不一

13、致（设备或软件系统变更？）计算机系统的用户名和密码共享计算机系统的用户名和密码共享电子电子CRF未保留最终确认的纸质打印版未保留最终确认的纸质打印版试验资料和电子数据未按规定归档保存试验资料和电子数据未按规定归档保存18二、有关研究者职责的常见问题二、有关研究者职责的常见问题2. 临床试验的实施临床试验的实施 n试验药品的管理试验药品的管理药品的包装难以维持盲态且无相应措施药品的包装难以维持盲态且无相应措施药物药物接收记录信息不全、接收记录信息不全、批号不吻合批号不吻合药品分发、回收药品分发、回收、销毁、销毁记录记录不准确、不准确、不完整不完整、不及时不及时研究中心遗失药品研究中心遗失药品、药

14、品分发错误药品分发错误受试者未向研究中心归还未用受试者未向研究中心归还未用完完的药品或用的药品或用过过的外包装的外包装研究中心未对所分发、使用及归还药物的数量研究中心未对所分发、使用及归还药物的数量进行计数及进行计数及核核对对，数量不平衡，数量不平衡药物储存条件不当，未按规定进行温湿度控制药物储存条件不当，未按规定进行温湿度控制过期药物仍用于临床试验过期药物仍用于临床试验19二、有关研究者职责的常见问题二、有关研究者职责的常见问题2. 临床试验的实施临床试验的实施 n分析实验室检测分析实验室检测生物样本及处理过程中的编码缺乏唯一性，混淆生物样本及处理过程中的编码缺乏唯一性，混淆样本的采集、前处

15、理、转运和接收、储存缺乏必要的样本的采集、前处理、转运和接收、储存缺乏必要的SOP、记录不完整（内部、外包）、记录不完整（内部、外包）样本无专人保管、无保管记录，难以查找溯源样本无专人保管、无保管记录，难以查找溯源仪器使用记录与项目实施过程不吻合仪器使用记录与项目实施过程不吻合对照品、参考品等缺乏来源证明、未建立登记管理制度、对照品、参考品等缺乏来源证明、未建立登记管理制度、超过有效期使用超过有效期使用检测方法的建立和方法验证的记录不完整检测方法的建立和方法验证的记录不完整重复测定及数据处理原则的重复测定及数据处理原则的SOP缺乏或合理缺乏或合理20三、其他常见问题三、其他常见问题21三、其他

16、常见问题三、其他常见问题1. 质量控制和质量保证体系薄弱质量控制和质量保证体系薄弱n机构缺乏足够的资源开展质量监督检查机构缺乏足够的资源开展质量监督检查办公条件办公条件人员（保证时间和精力，专职化）人员（保证时间和精力，专职化）n专业内部的质量控制专业内部的质量控制计算机系统和数据管理缺乏制度计算机系统和数据管理缺乏制度专业质控缺乏落实专业质控缺乏落实n相关记录相关记录自查、监查报告和反馈的书面记录不全自查、监查报告和反馈的书面记录不全无发现问题的改进措施、跟踪和确认记录无发现问题的改进措施、跟踪和确认记录未对研究中偏离方案的情况进行总结未对研究中偏离方案的情况进行总结n管理制度和管理制度和S

17、OP缺乏及时更新和改进缺乏及时更新和改进22三、其他常见问题三、其他常见问题2. 伦理委员会及伦理审查伦理委员会及伦理审查n伦理委员会批件未明确文件及版本伦理委员会批件未明确文件及版本n对知情同意书及方案等的伦理审查流于形式对知情同意书及方案等的伦理审查流于形式n伦理审查和备案的相关记录不完整伦理审查和备案的相关记录不完整n没有进行跟踪审查没有进行跟踪审查会议审查意见为会议审查意见为“作必要的修正后同意作必要的修正后同意”，但方案，但方案/知情同意书知情同意书修正后，申办者没有提交伦理委员会修正后，申办者没有提交伦理委员会严重不良事件严重不良事件年度进展报告年度进展报告nSOP过于简陋、实际工作未按过于简陋、实际工作未按SOP执行执行n缺乏必要的办公条件、人员职责不明确、缺乏培训缺乏必要的办公条件、人员职责不明确、缺乏培训23三、其他常见问题三、其他常见问题3. 需要关注的问题需要关注的问题n试验用品及文件资料的交接记录及内容不完整试验用品及文件资料的交接记录及内容不完整n研究病历、患者日记、研究病历、患者日记、CRF的设计不当的设