胶囊剂工艺设计验证风险的评估报告.docx

1、胶囊剂工艺验证风险的评估报告1概述根据?药品生产质量管理标准？(201()年修订)第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要 进展确实认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程 度应当经过风险评估来确定"，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会(ISPE) 发布的ISPE基准指南:?基于风险评估的药品生产？。1.1工艺验证风险评估目的1.1.1通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证 系统的评价根底。1. 1.2验证完毕后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。1. 1.3通过验证后的培训分享

2、的风险。1.2评估小组成员与职责表1评估小组成员与职责表姓名部 门职务主要职责要求总经理办验证委员会主任提供质量风险管理所需的资源；审核 批准系统影响性评估报告。质量部部长对风险评估过程实施管理；组织实施 质量风险管理活动：编制相应的质量 风险管理报告。生产部部K参与风险评估及确认与验证工作中药提取车间主任参与风险评估及确认与验证工作固体制剂车间主任参与风险评估及确认与验证工作工程部设备主管参与风险评估及确认与验证工作质量部QC主任参与风险评估及确认与验证工作质量部QA人员参与风险评估及确认与验证工作1.3评估依据1.3.1?药品生产质量管理标准？2010年修订)及附录原料药)；1.3.2?基

3、于风险评估的药品生产？国际制药工业协会(ISPE)发布);1. 3. 3?确认与验证风险评估管理规程？。51填充胶囊 填充1、胶囊外 观；2、装量差 异：3、崩解时 限.填充速度填充速度不当装里存在差异339中Yes1、增加自控。2、工艺验证.313可承受52空心胶囊爆 格空心朕囊爆格不当不佬正常填充或彩 响产品质量4312高Yes414可承受53产，规格装flK-M不当影响产从质fit4312高Yes414可承受表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表4）编 号l：Z过程操作 单元风险评估风险控制CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPNCPP?控制措施SPRPN剩余风 险等级5

4、418塑包汝铝塑 包装1, 产品外 规：2、铝塑包 装产品密 封性。成型破成型汨度控制不当不能正常成型或致烙 化4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证。414可承受55热合沮度热合温度不当焜封时彷化或密封 性差4312高Yes414可承受56压缩空气压 力压缩空r压力不当成型效果不佳4312高Yes414可承受57外包 装外包 装包装质黄包装复核复核不到位“三MT等打印内 容与指令不符4312高Yes1、增加自控。2、工艺验证.414可承受58有效隅福有多品种包装时未 采取有效叫澎措掩发生混渚事故4312高Yes414可承受2. 4确定关键工艺步骤2.4.1通过风险评估确定关键工艺步骤，因

5、为，并不是所有工艺步骤都需要验证，要将验证的重 点放在关键工艺步骤上。2. 4. 2关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、 纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤等。2.4.3关键工艺步骤确实定关键工艺步骤风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析(FMEA)技术，它包括以下几点:2. 4. 3. 1风险识别：识别可能影响产品质量的风险。2. 4. 3. 2风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基对危害发生的可能性/频率和危害程 度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。2. 4. 3. 3风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析

6、的风险进展评价， 即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。2. 4. 3. 3. 1严重程度(S)：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进展描述。严重 程度分为5个等级，如下：表7严重程度的5分制2. 4. 3. 3. 2可能性程度P)：测定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级:严重程度(S)描述得分消灭性此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有消灭性影响。5严重此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有严重影响。4中等此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有中等影响。3微小此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有微小影响。2可忽略此风险对工艺平安及其重复性

7、或者对产品质量的影响可忽略。1表8可能性程度的5分制可能性(P)描述得分经常发生几乎每次都可能发生5很可能发生发生频率为每一年一次4可能发生发生频率为每五年一次3不太可能发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率小于每十年一次12. 4. 3. 3.4风险指示值计算及风险评定2. 4. 3. 3. 4. 1风险指示值(RPN )=严重性(S) x可能性(P)2. 4. 3. 3. 4. 2失效模式与影响分析矩阵表9失效模式与影响分析矩阵风险水平行动风险指示值高风险此为不可承受风险。对于工艺步骤而言，此为关键工艺步骤，工 艺验证的重点。风险指示值9中等风险此风险要求采用控制措施，对于工艺步骤而言，此

8、为重要工艺步 骤，中等可能影响到产品质量和平安性时，也应在工艺验证方案 中进展确认。92风险指示值N5低风险此风险水平为可承受，对于工艺步骤而言，此为非关键的工艺步 骤，仅需进展监视即可。风险指示值皿2.4.4工艺步骤关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析(FMEA)技术对附表中的工艺步骤进展风险评估，确定关键工艺 步骤及验证范围。具体结果见表10o2. 5结论通过风险评估，关键工艺参数和关键工艺步骤得以确定，并需在工艺验证中证明工艺操作的 重现性，关键工艺参数需要被监测及控制，确保生产产品的质量。对于多年生产的产品，且工艺没有变更，产品验证前，通过工艺回忆分析很容易找到存在的 风险和

9、风险源，采取措施后即能消除风险或使风险降低到可承受的程度，在这种情况下，产品验 证前的风险评估可采用只列出存在风险，采用的措施，措施实施的效果以及结论。表10工艺步骤关键性风险评估及风险控制表编号工艺 过程作元-Mb风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应SPRl>工艺关犍 /非关键控制措施SPRPN剩余风险等级1中药饮 片粗碎81碎粉择机筛网目敬等工 艺卷数控制不当粉砰后的物料粒度等质虽属性不符 合工2陞求,影响提取效果339中No1、增加自控。2、工艺验证。313可承受2煎煮水参加伉、蒸汽压力、 煎煮时间、煎农次数等 关谖I：艺参数控制不 当1、，注册工艺不符.迁反GMP爆定.2

10、、可致煎煮液性状等关谜顷量屈性 与质址要求不符.3、时致可煮液数量与工艺要求不符.4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证。411可承受3提取回流溶剂参加量、回流温 度、回流速度、P1派时 间、回流次数等关饥1： 艺卷数控制不当1、与注册工艺不符.违反GMP爆定.2、可致网流液性状等关谜顷量屈性 与质址要求不符.3、"J致与工艺要求不符，4416高Yes1、增加自控.2、工艺验证。411可承受4渗漉溶剂参加很、句粉装 a.浸润时间、渗漩速 度等关谖工艺参数控 制不当1、与注册1：艺不符.违反GMP 哽2、可致法漉液性状等关谜顷量屈性 与质缺要求不符.3、可致渗魂液数虽与工艺要求不符

11、.4416高Yes1、增加自控.2、工艺验证。411可承受5水蒸气 蒸情蒸汽斥力、蒸爆时间、 挥发油51、藤帽液收集 环境等关键工艺数 控制不当1、与注册I：艺不符.违反GMP规定.2、可致蒸循波性状等关谜顷量屈性 与质址要求不符.3、可致蒸孺液数虽与工艺要求不符.4416高Yes1、增加自控.2、工艺验证。411可承受6减压 浓缩浓增或 乙醇回 收.浓缩点空度' 蒸汽压力、进 料速壤、乙醇回收率等 关键工艺参数控 制不当:、，；'如"打.2. 可致浓缩波性状' 相对密度等关 谜烦WW性与质量要求不符.3、可致浓箱液数址与工艺要求不符.4416高Yes1、增加

12、自控。2、工艺验证。411可承受7收膏容器具、管道消沽、消血 及收骨环境等控制不当"致浓缩液微生物限度等关梃质M 峨性与质信要求不符4312高Yes414可承受8水提醇 沉精制）醇沉浓埔液密度、转溶溶剂 参加址、桦置或冷谶盘 度、心沉时间控制不当1、与注册工艺不符,ii反GMP现定.2. 诃致上治液性状等关键tjfiffiK性 与质量要求不符.3, 可致上清液数l»i与工艺要求不符，4416高Yes1、增加自控。414可承受9乙辞回 收.浓编IX空度、蒸汽压力、进 料速度、乙醇回收率等 关键工艺卷数控制不当1、例浓缩效率，2、W致浸场性状、相对密度等美 键质整城性与质M:耍

13、求不符.3、可致浸膏数最与工艺要求不符。4416高Yes2、工艺验证。414可承受10醇提水 沉（ffi水沉浓增液密度、转溶溶削 加母、静置或冷谶温 度、忡沉时间控制不当1、与注册工艺不符,述反GMP现定.2、诃致上治液性状等关键tjfiffiK性 与质量要求不符.3、可致上清液数A与工艺要求不符，4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可承受11制）浓缩re空瘦、蒸汽压力、进 料逢度、乙形回收率等1, 彩晌浓缩效率.2、可致浸有性状、相对密度等关4416高Yes414可承受关谜I:艺参坟控制不 当谜版虽峭性.。质虽要求不符.3、可致浸膏数扯与工艺要求不符.表10工艺步骤关键性风险评

14、估及风险控制表（续前表）编号工艺 过程0风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效戍SPRPN风险 水平工艺关键 /非关键控制措施SPRPN剩余风 险等级12浸膏 干燥枯慌温度、枯慌真空 度、枯燃箝装量等关谜 工艺参数控制不当可致十音性状、水分等关谜质刑房性 '渺址要求不符4312高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可承受13碎筛 粉过粉碎 过筛振荡 漩目等美健工艺 参数控制不当可致细粉粒唆等关槌侦虽闻性与质 18要求不符4312高Yes1、熠加自也2、工艺验证。414可承受14包合挥发油 包合6-环糊捕用吐、包合 时间、包合物格煤湿度 等1：之参数控制不当可致包合物性.状、含吊

15、等关谜顷扭 域性与质fit要求不符4312高Yes1、增加自控，2、工艺验证。414可承受15粒燥粒 制干整制粒预混合时间、制粒诵网 目敬等关谜工艺参数 控制不当可致耘粒顿度等美iS成鼠间性与 质虽要求不符4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证。414可承受16干垛巡风部度等关援1：艺 参数控制不当可a颗莉性状、水分等美谜质折牌 性与质量要求不符4312高Yes414可承受17整粒蒂分廓目等关地工艺 参数控制不当可致颗粒剂校度等关槌质量属性 与质量便求不符4312高Yes414可承受18总混总混总混装做、何混时间等关 淀工艺参故控制不当可致混合均匀度等美槌质“属性 与质侃:要求不符4312

16、高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可承受19胶囊 填充囊充I:-/m填充速度、胶囊观格. 地总等关键工艺参数 控制不当可玫装届差异等美SiifiWK性与 质ht要求不符4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。4i1可承受20铝塑 包装铝塑 包装成型、魏合湖度、压增 空气压力等关棋工艺 参数控制不当可致产品外观不佳或产品密封性 不符合要求4312高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可承受21外包装外包装包装夏核、有效隔肉等 工艺要求行不到位可致包装质益等质“碱性与质股 要求不符339中Yes1、增加自控。2、工艺验证。313可承受2工艺验证风险评估方法2. 1工艺流程图2.1.

17、1中药提取与浓缩等生产工艺流程图且生产的物料满足预定的规格和质量属性。2. 2. 2即使某一属性与患者的平安性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系, 但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。2.2.3关键质量属性的判定关键质量属性的判定结果见下表所示。表2关键质昂:属性评估表序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键1制水纯化水 制备纯化水电导率有一定的影响非关键2中药饮 片粗碎粗碎粗粉粒度影响提取效果，或 根据工艺要求关键/非关键3提取煎煮煎煮液性状产品失效关键4回流回流液性状产品失效关键5渗漉渗漉液性状产品失效关键6水蒸气 蒸馄蒸馅液性状产品失效

18、关键7压缩 减浓浓缩浓缩液/ 浸膏性状产品失效关键8相对密度产品成分比例错误 或无影响关键/非关键9收膏浓缩液/ 浸音微生物 限度产品失效关键10提沉种 水醇隔醇沉上清液性状无影响非关键11乙醇回收， 浓缩浸膏性状产品失效关键12相对密度产品成分比例错误 或无影响关键/非关键13收膏浸膏微生物 限度产品失效关键14提沉撕 醇水滞水沉上清液性状无影响非关键15浓缩浸W性状产品失效关键16相对密度产品成分比例错误 或无影响关键/非关键17收膏浸微生物 限度产品失效关键表2关键质量属性评估表（续前表）序号工艺过程操作单元产品名称质最属性影响分析关键/非关键18减压 干燥浸膏枯燥干膏性状产品失效关键1

19、9水分对产品质量有一定 的影响关键/非关键20碎筛 粉过灭菌粉粉 碎过筛细粉粒度影响产品质量关键21干膏粉 碎过筛细粉粒度对产品质量有一定 的影响关键/非关键22制粒胶囊剂 制粒枯燥颗粒水分产品失效关键23粒度对产品质量有一定 的影响关键/非关键24总混固体制 剂总混总混颗粒 或药粉颗粒或药 粉均匀度产品失效关键25胶囊填充胶囊填充填充胶囊装量差异产品失效关键26崩解时限产品失效关键27铝塑包装铝塑包装铝塑包 装产品密封性产品失效关键28外观对产品质量有一定 的影响关键/非关键29外包装外包装成品包装质量不影响产品的平安 性或有效性非关键2. 3确认关键工艺参数2.3.1在对“关键工艺参数&q

20、uot;进展鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步 骤。这样做的目的是，口J以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和 收率的影响。2. 3. 2关键工艺参数确实定关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析(FMEA)技术，它包括以下几点：2. 3. 2. 1风险识别：识别可能影响产品质量的风险。2. 3. 2. 2风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程 度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。2. 3. 2. 3风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对己经识别并分析的风险进展评价， 即通过评价风险的严重性

21、、可能性从而确认风险的等级。2. 3. 2. 3. 1严重程度(S)：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进展描述。严重 程度分为5个等级，如下：表3严重程度的5分制严重程度(S)描述得分消灭性此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有消灭性影响。5严重此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有严重影响。4中等此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有中等影响。3微小此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有微小影响。2可忽略此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。12. 3. 2. 3. 2可能性程度P)：刑定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级:表4可能性

22、程度的5分制可能性(P)描述得分经常发生几乎每次都可能发生5很可能发生发生频率为每一年一次4可能发生发生频率为每五年一次3不太可能发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率小于每十年一次12. 3. 2. 3.4风险指示值计算及风险评定2. 3. 2. 3. 4. 1风险指示值(RPN )=严重性(S) x可能性(P)2. 3. 2. 3. 4. 2失效模式与影响分析短阵表5失效模式与影响分析矩阵风险水平行动风险指示值高风险此为不可承受风险。对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，需 要被着重关注，由此而产生的关键质量属性(CQA)那么需要进 展扩大的取样和监测。风险指示值9中等风险此风险要求采用控制

23、措施，对于工艺参数而言，此为重要工艺参 数，中等可能影响到产品质量和平安性时，也应在工艺验证方案 中进展确认。92风险指示值V5低风险此风险水平为可承受，对于工艺参数而言，此为非关键的工艺参 数，仅需进展监视即可。风险指示值W52. 3. 3工艺参数(PP)关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析(FMEA)技术对附表中的工艺参数进展风险评估.确定关键工艺参数。具体结果见表6。 表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表编 号r.z过程操作 单元风险评估风险空制CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险 水平CPP?控制措施SPRPN剩余风 险等级1祖碎粗碎粒度筛网E1数粉碎机筛网

24、选杼不 当粉碎后的物料粒度不 符合工艺要求.叼响 提取效果339中No1、增加自控.2、工艺验证.313可承受2溶剂参加址溶剂参加址不律政农液最存在偏差， 产品成分比例的误4416高Yes414可承受3煎煮性状蒸汽压力蒸汽压力控制不当有效成分不能被村 效捉出4312高Yes1、增加自控.414可承受4煎直时间煎煮时间控制不当有效成分不能被有 效捉出4312高Yes2、工艺验i正.414可承受5威煮次数点煮次数与工艺不 符产品成分比例惜误5210高Yes515可承受6潜剂参加量溶剂参加政不准区流液量存在佩差， 产品成分比例借误4416高Yes414可承受7提取回流温度回流泌度不符合工 之要求有效

25、成分不能被有 效提出4312高Yes414可承受8问流性状回流速度回流速度过快1、溶剂流失:2. 回流效果不佳，4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证.414可承受9回流时间P1流时间控制不当白效成分不能彼有 效提由4312高Yes414可承受10流次数回流次数与工2不 符产陌成分比例错误5210高Yes515可承受11水蒸 汽蒸 简蒸汽压力蒸馋蒸汽压力控制 不当不能有效蒸ts出需 用挥发油，产品成分 比例倍误3412高Yes313诃承受12性状蒸慵时何成慵时何控制不当收渠的挥发油鼠存 在差异.产品成分比 例错误4312高Yes1、增加自控.2, 工艺验证.414可承受13挥发油虽提取的挥

26、发油政达 不箕工艺笠求产品成分比例的误4312高Yes414可承受14蒸演液收集 环境蒸悯波收集环境不 当收集的蒸饲浪发生污 染.产品失效4312高Yes414可承受表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表1）编1 Z操作风险评估风险空制号过程单元CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险 水平CPP?控制措施SPRPN剩余风 险等级15真窒度以空度投制不当1、其空匣偏低.致 浓增效率降低，2、真空度太高期 致跑料.4416高Yes414可承受16浓缩1, 性状。2, 相对密蒸汽压力蒸汽压力控制不当k浓缩效率降低。2、影响热敏物质的 质最。4312高Yes1、增加白控.2、工艺

27、验证.414可承受17浓缩度。进料速度进料逢座未按要求 进展控制1、牌效率不高。2、彩响浓缩液或温 膏现卷质量.339中No313可承受18乙酹回收率乙醇回收率超出工 艺段求范囤K产生生产偏差：2、造成产本钱偏征224低No224可承受19微生物限容器具'管道 清沽.消毒容器具、管道清洁、 消毒不当依生物污染4416高Yes1、增加自控。414可承受20度收膏环境收有环境不当收槊的浸育发生污 染，产品失效4312高Yes2、工艺验证414可承受21浓厢液密度醉沉时浓缩液密度 不符合工2要求1、峦度偏小致乙 部用flUft加.2、密度佩大,致醉沉 时局部有效成分被包 X.造成成分扳失.4

28、416高Yes414可承受22水提 醇沉上清液性 状转溶溶剂参 加fit醇沉时转溶溶剂参 加盘不准产曲成分比例错误 或产品失效5315高Yes1、增加自控.2、工艺验证。514可承受23静21或冷藏精制时静置或冷藏温度不符合工2要求箱制效果不佳.致产 品成分比例怖设4312高Yes414可承受24（精 制）醉沉时间精制时的置时间与 工艺不符精制效果不佳，致产 品成分比例情误4312高Yes414可承受25乙醇 回收，1、浸膏性 状：2、相对密 度.真窒度N空度控制不当1、探空度偏低致 浓缩效率降低。2、探空度太高易 玫跑料，4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证.414可承受26浓缩蒸汽压

29、力蒸汽压力控制不当1、浓炯效率降低.2、影响热故物质的4312高Yes414可承受27避料速度进料速度未按要求 进展控制1、浓缩效率不高。2、影响浓缩液或浸 膏短终质里.339中No313可承受28乙8?回收率乙醇回收率超出工 艺要求葩国1、产生生产侑差：2、透蚣产本钱偏成224低No224可承受表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表2）编 号I'.Z过程操作 单元风险评估风险宙制CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险 水平CPP?控制措俺SPRPN剩余风 险等级29浓缩液峦度水沉时浓缩液密度 不符合工艺要求1、密度偏小.致乙 醇用量增加.2、峦度偏大,致8?沉

30、时局部有效成分被包造成成分损失.224低No224可承受30水沉上清液性 状转溶溶削詹 加量水沉时转溶溶削参 加!it不准产出成分比例错误 或产品失效224低No1、增加自控。2、工艺验i正.224可承受31楠置或冷藏精制时陪置或冷藏温 度不符合I：艺要求精制效果不佳,致产品成分比例惜误4312高Yes414可承受32水沉 （精 制）水沉时间精制时胯殂时间与 工艺不符牯制效果不佳，致产 品成分比例错误4312高Yes414可承受331、浸膏性立至度真空度控制不当1、鼻空度偏低,致 浓增效率降低,2、真空度太高易 致跑札4416高Yes1、增加自控.2、工艺验证。414诃承受34浓缩状；2、相对密 度.蒸汽压力蒸汽压力控制不当