抗菌药物合理应用ppt

1、临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyPenicillin 1941Methicillin 1959vancomycin 1958linezolid 2000PCase producing SA 1944MRSA 1961VRE 1986Palumbi, S. R.,Science,293:1786-90,2001.VRSA 2002LRE 1999临临床床药药理理研研究

2、究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyIf you put a frog in boiling water, it is going to jump outIT WILL BOIL TO DEATH!If you put the frog in a pot of water, then slowly bring the water up to boil临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology卫生部5月6日视频会议临临床床药药理理研研

3、究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology医院抗菌药物管理第一负责人: 医疗机构主要负责人抗菌药物管理工作组 医务、药学、感染性疾病、临床微生物、护理、医院感染管理等部门负责人临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology支撑体系 感染性疾病科 临床药学 临床微生物临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology感染性疾病现状 各种新发传染病不断出现, 如A

4、 I D S 、S A R S 、H1N1流感等; 已经得到良好控制的传染病再度增加, 发病呈上升态势, 如结核病、各种性传播疾病等; 细菌耐药性的迅速增加, 感染治疗面临困境; 医院感染成为威胁患者安全的重要公共卫生挑战。临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology感染性疾病科现状-1 感染疾病科传染病 病毒性肝炎及相关性肝病 感染疾病科、消化内科 肺部感染(包括SARS) 感染疾病科、呼吸内科 发热待查 感染疾病科、呼吸内科、血液科、风湿免疫科临临床床药药理理研研究究所所Peking Universit

5、y Institute of Clinical Pharmacology 感染病专科医师数量严重不足 专科医师队伍的基础素质尚待提高 中专及以下45.9%，大专24.1%，本科28.7%，硕士1.3% 无职称4.6%，初级42.2%，中级35.6%，高级17.6% 缺乏专科培训准入制度感染性疾病科现状临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology加州大学旧金山分校（UCSF）医院感染科 UCSF医院总床位800张 感染科团队 医生：44人(教授14，副教授17，主治医生13人） 药理学：4人 微生物室：19人

6、 研究生：21人 管理人员：8人 临床和微生物室密切协作，一线医生与微生物室人员合作密切 临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology 住院患者会诊与门诊 每日会诊量4-10人 临床小组组成 主治医师1人：指导诊治，临床教学； 研究生1人：收集临床资料，初步分析，教学 住院医、医学生3-4人：收集临床资料 临床药师1人：提供药学支持 每日查房2次 直接去微生物实验室了解细菌培养结果 工作内容：院内获得性感染、免疫受损人群的感染、HIV/AIDS、发热患者的诊治；指导抗生素的使用；门诊患者的诊治和随诊加州大学

7、旧金山分校（UCSF）医院感染科临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology 私立综合医院：2000张床位 感染科：40张床位，包括： 气溶胶隔离病房：TB，SARS，禽流感 接触性隔离病房：多重耐药菌感染，免疫缺陷患者感染 普通床20-25张：HIV/AIDS，呼吸道感染，外科术后感染，发热待查等 国家对于隔离病房给予资助临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology 感染科构建 感染专科医师：5-6人 感染科研修：5-

8、10人（病房，科研） 住院医生，医学生；10-15人 微生物实验室：10人 感染医师兼任医院感染管理科主任 工作内容 感染科病房 门诊：HIV/AIDS咨询，其他感染性疾病 院内感染性疾病会诊：抗生素使用临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology理想的感染性疾病科 细菌感染性疾病的诊治 发热待查 抗菌合理应用 医院感染的诊治 病原微生物科 传染病 肠道感染、发热门诊临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology专业结构学

9、科目的：以感染性疾病诊断、治疗和预防为主要目的临床专科 传染性感染病 发热门诊、肠道门诊、肝炎、肠道传染病 传染病病房等 非传染性感染病 内科门诊病房、发热待查、真菌感染、细菌感染、院内感染 等临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology职责要求 感染性疾病的诊治 发热待查的诊断与鉴别诊断 医疗机构抗菌药物合理应用的指导与管理 临床微生物检查与结果解释 院内感染控制与调查 新发感染性疾病的诊疗与控制临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical P

10、harmacology临床药学 抗感染临床药师是抗菌药物应用安全、有效的保障： 用药剂量 给药方式 配伍禁忌 不良反应监测临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology临床微生物 经验治疗的依据 目标治疗的保障 院内感染爆发的哨兵临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology信息系统建设 科学合理管理抗菌药物的重要手段快速、准确、公正临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of C

11、linical Pharmacology 细菌细菌 患者患者毒性毒性药代动力学药代动力学药效动力学药效动力学防御功能防御功能感染感染耐药耐药抗菌治疗三角抗菌药物抗菌药物临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology合理用药一般原则 5R原则： Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time. 对适当的患者在恰当的时间按照正确的途径使用正确剂量的合适药物临临床床药药理理研研究究所所Pek

12、ing University Institute of Clinical Pharmacology2005年4月The New England Journal of Medicine 杂志提出了优化抗菌治疗的概念临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology药物在人体中药物在人体中的吸收、分布、的吸收、分布、代谢和清除的代谢和清除的过程，是药物过程，是药物作用与抗菌效作用与抗菌效果以及体外药果以及体外药代动力学参数代动力学参数与杀菌效果的与杀菌效果的关系关系药物在体内药物在体内发挥的作用，发挥的作用，涉及药物

13、的涉及药物的浓度与药理浓度与药理作用、毒副作用、毒副反应之间的反应之间的关系关系血浆浓度血浆浓度-时时间曲线中的间曲线中的曲线下面积曲线下面积血浆中药物血浆中药物的峰浓度的峰浓度药物的半药物的半衰期衰期MIC药效动力学药效动力学(AUC)Cmax药代动力学药代动力学和药效动力学和药效动力学(PK&PD)及其参数及其参数TMIC药物血浆浓度药物血浆浓度高于高于MIC的时的时间比例间比例杀菌效应作用杀菌效应作用的时间的时间病原菌的病原菌的清除率清除率耐药菌的发耐药菌的发生率生率药代动力学药代动力学临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Cl

14、inical Pharmacology临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology时间（时间（h)血峰浓度血峰浓度PeakPeak有效浓度有效浓度(MIC(MIC9090值值) )有效浓度维持时间有效浓度维持时间平均血药浓度平均血药浓度(mg/L)中毒浓度中毒浓度治疗范围（治疗窗）治疗范围（治疗窗）达峰时间达峰时间tmax作用强度作用强度临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyPK/PD对临床疗效评价的作用2.Pai

15、 AB et al. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 13, No 3 (July), 2006: pp 259-270仅靠仅靠PK或或PD单方面无法全面地评价和估计抗生素的杀菌效应，单方面无法全面地评价和估计抗生素的杀菌效应，通常都将两者结合起来对药物进行考察，然后制定给药方案通常都将两者结合起来对药物进行考察，然后制定给药方案临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of

16、 Clinical Pharmacology杀菌效果与抗菌药物浓度关系0246864 x M IC16 x M IC4 x M IC1 x M IC0.25 x M ICControlTim e (hours)02460246Log10 cfu/mL23456789妥布霉素妥布霉素环丙沙星环丙沙星替卡西林替卡西林临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology-内酰胺类体内试验Time Above MIC (% of Interval)020406080100Mortality (%)020406080100C

17、ephalosporins PenicillinsCraig WA, Andes D. Inter J Antimicrob Agents 2002; 19: 261-8Craig WA, Andes D. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 255-9 Dagan R, et al. J Infect Dis. 1997; 176: 1253-9Time Above MIC (%)020406080100Bacterial Eradication (%)020406080100PSSPPISP-PRSPH. influenza临临床床药药理理研研究究所所Peking

18、 University Institute of Clinical Pharmacology浓度依赖性抗生素(AUC/MIC)AUC/MICAUC/MIC有效有效率率 % %临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology根据抗菌药物PK/PD制定给药方法抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物评价因素评价因素给药方案给药方案非浓度依赖性非浓度依赖性（短（短PAE) -内酰胺类内酰胺类T MIC缩短给药间隔缩短给药间隔非浓度依赖性非浓度依赖性（长（长PAE)糖肽类、阿奇霉素、糖肽类、阿奇霉素、四环素、林可霉素四环素、林

19、可霉素AUC/MIC剂量和给药间隔剂量和给药间隔浓度依赖性浓度依赖性喹诺酮类、氨基糖喹诺酮类、氨基糖苷类、达托霉素苷类、达托霉素AUC/MIC、Cmax/MIC增加给药剂量增加给药剂量临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyMortality Impact of Inadequate Therapy菌血症和感染中毒性休克菌血症和感染中毒性休克Inadequate020406080DhainautMacArthurHarbarthGarnacho-Montero临临床床药药理理研研究究所所Peking U

20、niversity Institute of Clinical Pharmacology呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎AdequateInadequateLuna, et al. Chest 1997;111:676685; lvarez-Lerma, et al. Intensive Care Med 1996;22:387394;Rello, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Kollef, et al. Ann Intern Med 1995;122:743748;Clech, et al. Intensive Care

21、 Med 2004;30:13271333; Garnacho-Montero, et al. Intensive Care Med 2005;31:649655020406080100Garnacho-MonteroClechKollefRellolvarez-LermaLuna临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology细菌耐药机制细菌耐药机制1 抗生素与细菌受体或靶部位结合的降低抗生素与细菌受体或靶部位结合的降低 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素糖肽类糖肽类夫西地酸夫西地酸喹诺酮类喹诺酮类2 产生破坏抗

22、生素的酶产生破坏抗生素的酶-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素氯霉素氯霉素氨基糖苷类氨基糖苷类3 穿透细菌的能力降低穿透细菌的能力降低- 内酰胺类内酰胺类喹诺酮类喹诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类4 泵出细菌将药物排出的能力增强泵出细菌将药物排出的能力增强四环素、喹诺酮类等四环素、喹诺酮类等 临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology嘿，我们只吃绿虫子！临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology临临床床药药理理研研究究所所Pek

23、ing University Institute of Clinical Pharmacology临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology1敏感菌耐药菌死菌23临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology2株/十亿MIC200株/十亿20 000株/10亿免疫功能抑制既往感染既往抗生素使用突破免疫系统耐药突变的选择性扩增耐药突变的选择性扩增有效清除健康免疫系统急性感染/治疗失败时间Hansen & Blond

24、eau 2002临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyMPC控制耐药突变的选择性扩增控制耐药突变的选择性扩增耐药突变的选择性扩增。在感染期间，敏感菌株和首步耐药突变菌株均存在，当药物剂量达到MPC水平时，则可通过药物溶解作用直接清除感染，或通过免疫系统促进清除感染。直接清除直接清除感染感染在免疫系统帮助下在免疫系统帮助下控制和清除感染控制和清除感染控制耐药控制耐药突变株突变株MPC 野生型菌株耐药突变株临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clini

25、cal PharmacologyMSW的临床意义 MSW越小、抗菌药物处在该窗口的时间越短，细菌耐药可能性越小 关闭MSW可以通过以下方式获得 提高给药剂量：由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限提高用药剂量，因此该法难以在临床上推广 临床尽量选用MSW窄的抗菌药临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology单剂替考拉宁静脉给药后平均血浆浓度T 6 mg/kgT 3 mg/kg12243672849648600小 时110010血浆浓度 (mg/L)Verbist et al, 1984, AAC,26,8

26、81-886V 500 mg临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology10001001010.108 121624时间 (天数)血浆浓度 (mg/L)Thompson et al 1992, B&DD,13, 213-220替考拉宁多次静脉给药后平均血浆浓度6mg/kg12mg/kg临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology初始剂量对谷浓度的影响ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTH

27、ERAPY, July 2004, p. 23942399临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology45Tissue concentration of linezolid as a percentage of plasma concentration40%1040%1177%10146%16(48-332%)10%950-60%8Teicoplanin 20%730%611-17%4,50-18%2,37-13%1Vancomycin 61%1594%12104%14450%1370%1360%12Lin

28、ezolid Peritoneal dialysis fluid Muscle Inflammatory blister fluid ELF CSF Bone Tissue 1.Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins1984; 8.Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001;16.Olivier et al., 2006临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology46Slide 39 of 45临临床床药药理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical P