慢性乙肝诊治

1、 4/10/20222HBV病毒结构示意图电镜下HBV颗粒4/10/20223HBV感染过程cccDNA-共价闭合环状DNA4/10/20224 HBV含4个部分重叠的开放读码框(ORF)，即：前S/S区、前C/C区、P区和X区 前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生HBeAg阴性变异株 P基因变异主要见于POL/RT基因片段。在LAM治疗中，最常见的是YMDD变异为YIDD或YVDD S基因变异可导致隐匿性HBV感染,HBsAg阴性4/10/20225 根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异4%，目前HBV分为A-H八个基因型。各基因型又可分为不同亚型。我国主要是B和C IFN

2、治疗HBV应答率：AD，BC，A、DB、C基因型是否影响核苷类似物的疗效尚未确定 准种：以一优势株为主的相关突变株病毒群 6510h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV4/10/20226 全球20亿曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5亿 我国属 HBV 感染高流行区，一般人群 HBsAg阳性率为9.09%，接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51% HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播；日常工作或生活接触一般不会传染 HBV ；经吸血昆虫传播未证实4/10/20227HBVHBV携带者携带者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV

3、DNA +ALT 肝活检 -HBeAg(+)HBeAg(+)慢乙肝慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA + ALT/AST + 肝活检 +HBeAg(-)HBeAg(-)慢乙肝慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT + 肝活检 +非活动状态非活动状态HBsAgHBsAg携带者携带者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活检 -4/10/202285年病死率70-86%5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%婴幼儿期4/10/20229 发生肝硬化的高危因素包括：病毒载

4、量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复地波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率要高于 HBeAg 阴性者 HBV感染是HCC的重要相关因素。肝硬化患者发生HCC高危因素包括：男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平等4/10/202210 乙型肝炎疫苗预防 - 自2005年6月，我国新生儿HBV疫苗接种完全免费 - 乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿 和高危人群。全程共3针，按照0、1、6个月程序 - 新生儿要求在出生后24hr内接种。单用疫苗阻断 母婴传播保护率87.8

5、%，联合 HBIG 保护率95-97% - 接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续12年4/10/202211 卫生部2006年1月28日正式印发2006-2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划卫疾控发(2006)39号 采取免疫预防为主、防治兼顾的综合措施，优先保护新生儿和重点人群，有效遏制乙肝的高流行状态：1、5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至1%以下2、全人群乙肝表面抗原携带率降至7%以下3、全人群乙肝表面抗原携带率已低于7%的省份在原乙肝表面抗原携带率基础上降低1个以上百分点介绍：2006-2010年全国乙型肝炎防治规划4/10/202212 传播途径预防 - 大力推广安全注射(包括针刺

6、的针具)，对牙科器 械、内镜等医疗器具应严格消毒；严格防止医源 性传播；理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具 应严格消毒；注意个人卫生，不共用剃须刀和牙 具等用品；进行正确性教育；对HBsAg阳性孕妇， 应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘 的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会4/10/202213 意外暴露HBV后预防 - 血清学检测：立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6个月内复查 - 主动和被动免疫：如已接种过乙肝疫苗，且已知 抗-HBs10mIU/ml者，可不进行特殊处理。如未 接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs10mIU/ml 或抗-HBs水平不详，应立即注

7、射HBIG200-400IU， 并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20g，于1 和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20g4/10/202214 乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染慢性慢性乙型肝炎乙型肝炎隐匿性隐匿性慢性乙肝慢性乙肝乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化携带者携带者 慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性慢性HBVHBV感染感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBV NDA(+)根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常4/10/202215 慢性乙型肝炎

8、 - HBeAg阳性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复 升高，或肝组织学检查有肝炎病变 - HBeAg阴性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg和HBV DNA 阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清 ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变4/10/202216 乙型肝炎肝硬化 弥漫性纤维化 + 假小叶形成 - 代偿期肝硬化： 一般属Child-Pugh A级。 可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现 - 失代偿期肝硬化： 一般属Child-Pugh B、C级。 患者

9、常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑 病、腹水等严重并发症。多有明显肝功能失代偿4/10/202217 携带者 - 慢性HBV携带者： 血清HBsAg和HBV DNA为阳性， HBeAg或抗-HBe阳性，但 1 年内连续随访 3 次以上 ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查无异常 - 非活动性HBsAg携带者： 血清HBsAg阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到或低 于最低检测限，1 年内连续随访 3 次以上 ALT 均在 正常范围。肝组织学检查显示 Knodell 肝炎活动 指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微 4/10/202218 隐匿性慢

10、性乙型肝炎 - 血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA 阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴 有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性 - 另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性 外，其余HBV血清学标志均为阴性 - 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤 4/10/202219 生化学检查 - ALT、AST：一般可反映肝细胞损伤程度，最常用 - 血清胆红素(BIL)：通常与肝细胞坏死程度有关 - 凝血酶原时间(PT)：反映肝脏凝血因子合成功能 - 胆碱酯酶(ChE)：反映肝脏合成功能，可作参考 - 白蛋白(ALB)：反映肝脏合成功能，A/

11、G可作参考 - 甲胎蛋白(AFP)：出现明显升高往往提示发生HCC4/10/202220：病情较轻，症状不明显或虽有症状、体征，但生化指标仅1-2项轻度异常者：症状、体征、实验室检查在轻度和重度之间：有明显或持续肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大而排除其他原因且无门脉高压征者。实验室检查血清ALT反复或持续升高，白蛋白降低或A/G比例异常、丙种球蛋白明显升高，凡白蛋白32g/L，胆红素85.5mol/L、凝血酶原活动度60% - 40%三项检测中有一项达上述程度者即可诊断为重度介绍：慢性病毒性肝炎的临床分型4/10/202221介绍：乙肝实验室检查异常

12、程度参考指标3ULN3-10ULN10ULN17.1-34.234.2-85.585.53533-34321.5-1.31.2-1.00.92122-252679-7170-6160-404/10/202222 慢性乙型肝炎肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大并可破坏界板引起界面肝炎，又称碎屑样坏死(PN) 肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化4/10/202223 免疫组化法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBs

13、Ag胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在HBV 慢性乙肝肝组织炎症坏死分级(G)、纤维化程度分期(S)，可参照2000年；国际上常用Knodell HAI评分系统4/10/202224介绍：慢性肝炎炎症活动度(G)分级标准无炎症 无炎症 0汇管区炎症 变性及少数坏死灶1-3轻度碎屑样坏死变性，点、灶状坏死4-8中度碎屑样坏死变性，坏死重，或见桥形坏死9-12重度碎屑样坏死桥形坏死范围广累及多个小叶，小叶结构失常13-184/10/202225介绍：慢性肝炎纤维化程度(S)分期标准无 0汇管区扩大

14、，纤维化1汇管区周围纤维化或纤维间隔形成，小叶结构保留2纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化3肝硬化 44/10/202226 慢性乙肝治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除 HBV ，减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙肝治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，抗病毒是关键4/10/202227 抗病毒治疗的一般适应证： 具有并有或患者应进行抗病毒治疗；达不到上述标准者应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性且ALT异常也应考虑抗病毒治疗4/10/202228 单项

15、应答 - 病毒学应答：指血清HBV DNA检测不到(PCR法)或 低于检测下限，或较基线下降2log10 - 血清学应答：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转 换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换 - 生化学应答：指血清ALT和AST水平恢复正常 - 组织学应答：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程 度改善达到某一规定值4/10/202229 时间顺序应答 - 初始或早期应答：治疗12周时的应答 - 治疗结束时应答：治疗结束时的应答 - 持久应答：治疗结束后随访6个月或12个月以上， 疗效维持不变，无复发 - 维持应答：在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检 测不到(PCR法)或低于检测下

16、限，或ALT正常4/10/202230 联合应答 - 完全应答(CR)： HBeAg阳性慢性乙肝患者-治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙肝患者-治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出(PCR法) - 部分应答(PR)：介于完全应答与无应答之间 - 无应答(NR)：未达到以上应答者4/10/202231：IFN1b、IFN2a、IFN2b：C-IFN(非人体自然产生的生物合成IFN)：PegIFN-2a、(PegIFN-2b) - 聚乙二醇化技术的优点：保护以减少抗体、阻止 蛋白降解、降低给药频率、延长药物半衰期 - 派

17、罗欣 (40KD)：有限分布，固定单一剂量给药 佩乐能 (12KD)：广泛分布，需按体重调节剂量介绍：用于慢性乙型肝炎治疗的干扰素4/10/202232 拉米夫定(lamivudine) - 随用药时间延长患者发生病毒耐药变异比例增高 阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) - 在较大剂量时有一定肾毒性，主要为血清肌酐升 高和血磷下降；每日10mg影响较小，应定期监测 恩替卡韦(entecavir) - 研究表明对初治患者治疗1年时的耐药发生率为04/10/202233 应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访 - 治疗前：ALT、AST、BIL、ALB等；HBeAg、 抗-HBe和

18、 HBV DNA基线状态或水平；根据病情 需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治疗中：生化学指标治疗开始后每月一次连续 3次，以后随病情改善可每3个月一次；病毒学 指标治疗开始后每3个月检测一次HBsAg、HBeAg、 抗-HBe 和 HBV DNA；根据病情需要，检测血常 规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等4/10/202234 应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访 - 无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，于治疗1年时 仍可检测到HBV DNA，或HBV DNA下降2log10者， 应改用其他抗病毒药治疗(可先重叠用药1-3月) - 但对肝硬化或肝功能失代偿患者， 不可轻易停药 4/

19、10/202235 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗重要手段之一，但目前缺乏乙肝特异性免疫治疗方法 胸腺肽1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全。对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月4/10/202236 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 - 慢性 HBV 携带者：如肝组织学Knodell HAI4或 G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗；如肝炎病 变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不治疗 - 非活动性HBsAg携带者：一般不需治疗 - 携带者应每 3-6 个月进行生化学、病毒学、

20、甲胎 蛋白和影像学检查，一旦出现ALT2ULN且同时 HBV DNA阳性，可用IFN或核苷(酸)类似物治疗4/10/202237 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 对于HBV DNA1105拷贝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝组织学显示Knodell HAI4， 或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可选用 IFN(应ALT10ULN)或核苷(酸)类似物治疗 - 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测 病情 3 个月，HBV DNA仍未转阴且ALT异常，则应 抗病毒治疗4/10/202238 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服

21、。治疗1年时如 HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续 用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次 至少间隔6个月)仍保持不变者可以停药 - 阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。疗程参照LAM - 恩替卡韦：0.5mg，每日1次口服。疗程参照LAM4/10/202239 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 - 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 ( 特别 是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使 HBV DNA阴性和ALT正常也应在治疗前 1 周开始服 用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗 停止后，应

22、根据患者病情决定拉米夫定停药时间 - 对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗 耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停 用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意！病毒学方面病毒学方面 HBsAgHBsAg病毒载量病毒载量cccDNAcccDNA肿瘤类型和治疗因素肿瘤类型和治疗因素 肿瘤类型肿瘤类型免疫抑制药物免疫抑制药物治疗方法治疗方法 十八、HBV再活动的可能危险因素4/10/2022yyy与病毒再激活最为关联皮质类固醇皮质类固醇蒽环类蒽环类Tur-Kaspa R, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1986;83:1627-1631.Liaw YF.

23、 J Gastroenterol Hepatol 1998;13:14-20.Hsu CH, et al. Anticancer Res 2004;24:3035-3040促进HBV活动以剂量相关方式在体外可以刺激HepG2.2.15细胞分泌HBV DNA药物4/10/2022拉米夫定预防性抗病毒治疗优于延迟干预台湾肿瘤协作组多中心研究Hsu C, et al. Hepatology. 2008;47:844-853预防组患者从化疗第1天开始拉米夫定预防疗法，直至化疗结束后2个月治疗组患者只在ALT上升至1.5倍ULN时开始拉米夫定治疗Group PP1212个月者：阿德个月者：阿德福韦或恩替

24、卡韦福韦或恩替卡韦HBVDNAHBVDNA水平低水平低的使用拉米夫的使用拉米夫定定HBVDNAHBVDNA高水平高水平的使用恩替卡的使用恩替卡韦或替诺福韦韦或替诺福韦 抗病毒疗程抗病毒疗程基线基线HBV DNAHBV DNA2 000 2 000 IU/mLIU/mL者，完成化疗或者，完成化疗或免疫抑制剂治疗后免疫抑制剂治疗后6 6个个月月基线基线HBV DNAHBV DNA水平较高水平较高2 000 IU/mL2 000 IU/mL者，持者，持续治疗到和慢性乙型肝续治疗到和慢性乙型肝炎患者同样的停药标准炎患者同样的停药标准至治疗结束后至少至治疗结束后至少1212周周-24-24周周基线基线H

25、BV DNA 2000 HBV DNA2000 HBV DNA2000 IU/LIU/L者，至免疫正常者者，至免疫正常者相同的终点相同的终点/ /中国指南关于此类患者的中国指南关于此类患者的治疗建议治疗建议 对于因其他疾病而接受化疗对于因其他疾病而接受化疗, ,免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗的的HBsAgHBsAg阳性者阳性者, , 即使即使HBV DNAHBV DNA阴性和阴性和ALTALT正常正常, ,也应在治疗前也应在治疗前1 1周开始服用拉米夫定或者其他周开始服用拉米夫定或者其他核苷类药物核苷类药物 对对HBsAgHBsAg阴性、抗阴性、抗HBcHBc阳性患者，在给予长期阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对针对B B或或T T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测密切监测HBV DNAHBV DNA和和HBsAgHBsAg，若出现阳转则应，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗及时加用抗病毒治疗4/10/202247 肝移植患者 - 应于肝移植术前1-3个