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1、医药科技产业化工程方案书 醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽申报单位： 地 址： 邮政编码： 联 系 人： 电 话： 目录第一章 总论11.1 工程名称11.2 公司简介11.3 工程简介11.3.1 工程背景11.3.2 工程产品介绍2第二章 工程建设的意义和必要性92.1 国内外市场多肽产品的状况92.2 工程的创新点和优势102.3 该工程的技术先导性和必要性14第三章 工程建设规模、阶段及主要经济指标. .153.1 产品名称153.2 投资总额153.3 工程占地. 15 3,4建设内容.153.5建设规模及标准153.6工程建设分步实施的步骤方案.163.7 工程建设推进表1

2、7第四章 工艺技术方案184.1 工艺技术方案及设备选型方案184.2三废处理244.3劳动平安27第五章 投资经济指标估算及资金筹措285.1 工程投资估算285.2 经济指标估算285.3 工程资金筹措情况28第六章 工程风险分析296.1 市场风险分析296.2 技术风险分析296.3 原材料风险分析296.4 政策风险分析296.5 不可抗拒的因素导致的风险分析30第七章 结论与建议31I第一章 总论1.1 工程名称醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽产业化生产工程。1.2 公司简介医药科技成立于 ，是一家股份制有限责任公司，注册资本为人民币 万元。注册地址： 。主要从事活性肽新药

3、及多肽原料药的工艺研究和开发、多肽定制合成以及小试、中试生产等效劳。公司建立了高效的运行机制和科学的研发体系，集信息收集、研究开发、分析检测、纯化冻干、中试生产于一体，拥有现代化的实验研究室，先进的仪器设备，拥有一支经验丰富、高素质的研发队伍，具有强大的研发实力和竞争实力。公司在完善设备等硬件设施的同时也更加注重人才的引进与培养，引进 为多肽类新药高层次创新人才。整个研发团队共有16人，其中硕士及博士研究生7人，本科9人。成员学术背景良好，研发经历丰富，具有较强的工程组织、实施及成果积累，拥有多项创造专利。公司致力成为节能环保型企业。在工艺研发过程中，不断优化反响条件，从源头上杜绝环境污染。1

4、.3 工程简介1.3.1 工程背景随着环境污染加剧，工作压力增大以及熬夜等不良生活习惯的增多，女性恶性肿瘤的发病率在逐年增加。其中卵巢癌是女性最常见的肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫体癌，位居女性肿瘤第三位。我国卵巢癌的发病率约为6.3/10万。近年来其发病呈上升趋势，以每年1.83%的速度递增，发病率和死亡率均居女性生殖系统恶性肿瘤首位。良性前列腺增生症和骨质疏松是老年男性的常见病，世界卫生组织WHO的一项全球统计说明，目前60岁以上的老年人中，约有50%患有前列腺疾病，而70岁以上的发病率高达88%。前列腺疾病大抵分为3类：前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌。其中前列腺炎发病率最高，前列腺增

5、生次之，前列腺癌居末位。前列腺癌在全世界范围内的发病率都在逐年升高，欧美的发病率高于亚洲。上海市2021年的前列腺癌发病率为32.23/10万人，居男性恶性肿瘤第5位。我国前列腺癌发病率增长很快，每年增长9.38%，1989年到2021年的20年间增长了10倍多。前列腺癌确切的发病原因尚不清楚，但肯定与遗传和生活习惯等因素有关。高脂肪高蛋白饮食吃红肉、乳制品、油炸食物、吸烟等因素是前列腺癌发病的危险因素。根据中国老年学学会骨质疏松学会统计，目前全球有2亿人患有不同程度的骨质疏松症，我国骨质疏松症患者约有4千万，2021年将可能到达1亿5千万。目前世界上对于老年性骨质疏松症，尚无其他疗效确切、无

6、副作用的药物。在已有的各种治疗药物中仅激素代用药，每年销售额在100亿美元以上。随着人口结构的不断老化，此类药物市场的需求量将不断上升。 目前，随着生殖健康用药和老年病用药需求量的不断增长，显示出较大的开展空间。西曲瑞克、地加瑞克、特立帕肽正好能满足这一市场需求。1.3.2 工程产品介绍1.3.2.1醋酸西曲瑞克1.3.2.1.1 产品性质与用途【中文通用名】 醋酸西曲瑞克【英文通用名】 Cetrorelix Acetate【化学名称】Acetyl-D-3-(2´-naphtyl)-alanine-D-4-chlorophenylalanine-D-3-(3´-pyridy

7、l)-alanine-L-serine-L-tyrosine-D-citrulline-L-leucine-L-arginine-L-proline-D-alanine-amide【分子式】 C70H92ClN17O14【分子量】 1431.06【CAS】 145672-81-7【化学结构式】：【制 剂】 冻干粉针剂1.3.2.1.2 药理作用西曲瑞克是一种注射用的促性腺激素释放激素GnRH的拮抗剂，它通过抑制促黄体生成激素LH的过早释放而用于辅助生殖技术，能控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡的过早排出，帮助受孕，因为只有成熟的卵细胞才适合受精。它也可以用于治疗一些对荷尔蒙敏感的肿瘤，如前列腺

8、癌、子宫癌和乳腺癌；对于一些良性的妇科疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症和子宫内膜变薄，也有很好的疗效。该药物作为GnRH的拮抗剂，通过阻断GnRH在脑垂体上的作用位点，从而能够快速抑制促黄体生成激素LH和卵泡刺激激素FSH的产生和作用。西曲瑞克的分子量只有1431.06，可能被胃肠道中的酵素所破坏，不能口服，仅能通过皮下或肌肉注射，作用迅速，一小时内可达血清浓度顶峰30 ng/mL，half time约为一天。它对GnRH的受体结合力比GnRH本身高出约20倍。至于拮抗剂以往的普遍缺点释放组织胺而引起过敏的现象，也已经大大降低。临床发现，在接受注射的位置，偶尔会有一点红肿瘙痒的皮肤反响，真正比

9、拟严重的全身过敏迄今只有一例报告，是一位卵巢癌病人在接受连续七个月的大剂量10 mg/d注射后，血压降低，皮肤出现红疹，咳嗽，不过在20 min内很快就恢复了正常。由于本身属于拮抗剂，西曲瑞克不会有使用初期的刺激反响，而且抑制LH的效果可以立即显现，所以临床上使用时间可以缩短，不必像以往使用强化物般，从上一个周期的黄体期即开始使用，可以在同周期逐渐接近可能排卵日前的72-120 h才开始使用，目前有两种使用方法：单一剂量注射法single dose schedule和屡次剂量注射法multiple dose schedule。单一剂量法是在排卵针剂刺激的第七天，一次皮下注射Cetrorelix

10、 3 mg；屡次剂量法那么是提早两天，从第五天开始每24 h注射小剂量Cetrorelix 0.25 mg，直到施打HCG人体绒膜促性腺激素为止。这两种方法都可以有效抑制早发性黄体刺激素的上升premature LH surge，防止卵质过早黄体化，影响卵的质量。Cetrorelix的另一个优点是可以降低卵巢过度刺激的发生率，因为此药物属于GnRH的拮抗剂，药理上会拮抗GnRH、FSH和LH的所有功能，当然也包括FSH的滤泡刺激功能和LH的类似HCG诱发卵巢排卵功能，进而降低过度刺激的可能，根据报告，可以将卵巢过度刺激综合征OHSS的比例由现在的56%降低至12%，大大减少了其威胁，也减少了病

11、患需要住院的可能，使不孕症的治疗更加人性化。1.3.2.1.3 适应症1防止过早出现LH峰及控制随后的排卵，辅助妇女受孕。2子宫内膜异位症、子宫内膜变薄及子宫纤维瘤。3乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等荷尔蒙敏感性肿瘤。4对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合征有预防和改善作用。1.3.2.1.4 用法用量方案一：皮下注射，每天0.25 mg，在促排卵的第5天或第6天(相当于开始促性腺素治疗后96120 h)，直至诱发排卵，注射时间可选择早上或晚上，如果选择在早上，那么最后一支应在诱发排卵当天早上注射；如果选择在晚上，那么最后一支应在诱发排卵前一天晚上注射。方案二：皮下注射，在促排卵的第7天(相当于开始促

12、性腺素治疗后132144 h)给予本品3 mg，如果卵泡发育不同步，那么在注射后的96 h开始每天注射0.25mg直至诱发排卵。西曲瑞克作为一种新合成的促性腺激素释放激素LHRH拮抗剂，对卵巢癌、前列腺癌、子宫纤维瘤、子宫内膜异位症等疾病有较好的疗效，对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合征有预防和改善作用，可以帮助妇女受孕。但目前该药价格昂贵，许多患者难以承受。1.3.2.1.5 技术水平利用使用酸敏感树脂、改进了缩合试剂的方法和降低氨基酸的投料比例优化了西曲瑞克的固相合成工艺，降低了西曲瑞克的生产本钱。基于QbD的设计理念，对于已经确认的一个杂质即乙酰化西曲瑞克，通过工艺优化创新，将其在合成阶

13、段完全防止，提高了产品的收率和纯度，有利于大规模工业化生产。对于醋酸西曲瑞克的技术研发我公司具有绝对优势， 现已申请专利：申请号：202110083267.6；专利名称：一种西曲瑞克的制备方法。现在正处于实质审查阶段。1.3.2.2醋酸地加瑞克1.3.2.2.1 产品性质与用途【中文通用名】 醋酸地加瑞克【英文通用名】Degarelix acetate【化学名称】N-Acetyl-3-(2-naphthyl)-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(3-pyridyl)-D-alanyl-L-seryl-4-2,6-dioxohexahydropyrimidin

14、-4(S)-ylcarboxamido-L-phenylalanyl-4-ureido-D-phenylalanyl-L-leucyl-N6-isopropyl-L-lysyl-L-prolyl-D-alaninamide acetate【分子式】 C82H103ClN18O16.C2H4O2【分子量】 1692.33【CAS】 214766-78-6【化学结构式】：【制 剂】 冻干粉针剂1.3.2.2.2 药理作用 Firmagon系一促性腺激素释放激素gnrh受体抑制剂类药物，可逆性抑制垂体gnrh受体来减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放，通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮来延缓前

15、列腺癌的生长和恶化。1.3.2.2.3 适应症治疗晚期前列腺癌1.3.2.2.4 用法用量初始剂量240 mg，分2次皮下注射，每次120 mg，然后每28天给予维持剂量80mg或160 mg。1.3.2.2.5 技术水平我们利用使用酸敏感树脂、改进了缩合试剂、合成新的中间体等方法改造了地加瑞克的合成工艺，降低了地加瑞克的生产本钱，提高了产品的光学纯度，该工艺方法正在申请国家创造专利，拥有自主知识产权。现已申请专利，专利号：202110211655.3；专利名称：一种地加瑞克的固相合成方法。1.3.2.3醋酸特立帕肽1.3.2.3.1 产品性质与用途【中文通用名】醋酸特立帕肽【英文通用名】Te

16、riparatideacetate【化学名称】Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe【分子式】C172H278N52O47S2【分子量】 3890.49792【CAS】 52232-67-4【化学结构式】：【制 剂】冻干粉针剂1.3.2.3.2 药理作用 内源性甲状旁腺激素PTH由84个氨基酸组成，是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。本品(rhPTH(1-3

17、4)是人内源性甲状旁腺激素的活性片段1-34。PTH的生理学作用包括直接作用于成骨细胞刺激骨骼形成，间接增加肠道钙的吸收，增加肾小管钙的重吸收和增强磷酸盐在肾脏的排泄。本品是骨形成剂，用于治疗骨质疏松。本品对骨骼的作用依赖于系统暴露模式。每天一次注射本品可通过优先刺激成骨细胞活性相对于破骨细胞活性，增加新骨在松质骨和皮质骨外表的积聚。1.3.2.3.3 适应症适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。本品可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。1.3.2.3.4 用法用量 推荐剂量为每日皮下注射20微克，注射部位应选择大腿或腹部。应指导患者使用正确

18、的注射方法。本品总共治疗的最长时间为24个月。病人终身仅可接受一次为期24个月的治疗。如果膳食不能满足需要，患者应当补充钙和维生素D。停止使用本品治疗后，患者可以继续其它骨质疏松治疗方法。肾功能不全患者：本品不得用于严重肾功能不全患者。有中度肾功能不全患者应慎用本品。肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中进行研究，应在医生指导下慎用。儿童及开放性骨骺的青少年：尚无本品在小于18岁的青少年中应用的经验。本品不得用于小于18岁的青少年和开放性骨骺的青年。老年用药：无需根据年龄调整剂量。需要制定注射笔的详细操作图示和注射指导。以免发生剂量错误、注射笔损坏或者发生感染。如果溶液混浊、有色或有颗粒那么不得

19、使用。未使用过的产品和废弃物的处置请遵循当地规定。1.3.2.3.5 技术水平特立帕肽是一种有望用来治疗骨质疏松的新药。一项比照结果显示，与常规治疗相比,阿仑膦酸盐治疗的费用为11600美元/QALY,特立帕肽单药治疗的费用为172300美元/ QALY;与阿仑膦酸盐治疗相比,特立帕肽/阿仑膦酸盐序贯治疗的费用为156500美元/QALY。与阿仑膦酸盐疗法相比,特立帕肽单药治疗更昂贵且产生的QALY增值更小。即目前的问题是特立帕肽的价格过于昂贵，而我们采用固、液相相结合的方法来合成34肽，对于纯度和收率都有很大的提高，且各个片段可以同步合成，再进行片段间的缩合，明显降低合成周期。16第二章 工

20、程建设的意义和必要性2.1 国内外市场多肽产品的状况多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质，是生命活动不可或缺的参与者。目前多肽产品已广泛用于医药、食品、保健品、化装品、生物材料、生物农药等众多领域。其中，多肽药物具有毒性小、副作用低、无蓄积性、作用靶点明确和药效学显著等优点，已成为国际新药研究的热点，多肽药物市场开展迅速。目前，全世界获批上市的多肽类药物已经超过了65个，有约140个多肽类药物在临床研究中，而在临床前研发阶段中的多肽类药物到达500多个。2021年，多肽类药物的全球市场规模约为141亿美元，例如多肽药物格拉替雷的全球销售额超过30亿美元。已上市的多肽药物主要应用于肿瘤、

21、免疫调节、心血管、内分泌等14个治疗领域。图1 20212021年国际市场销售额前十二的多肽及其根本情况单位：美元近年我国化学合成多肽药物市场销售规模逐年扩容，从2007年至2021年每年以高于20%以上的速度增长，其销售额由2007年的36.92亿元上升至2021年的76.11亿元按照实际零售价统计，四年的平均复合增长率到达27.27%。我国化学合成多肽药物未来几年市场开展预测单位：亿元资料来源：SFDA南方医药经济研究所根据SFDA南方医药经济研究所的统计，2021年、2021年和2021年我国医药工业的销售利润率为10.69%、11.03%和11.67%，化学合成多肽行业的销售利润率高于

22、行业平均水平。2021年、2021年和2021年发行人的销售利润率分别为43.76%、40.70%和63.93%，远高于医药行业平均销售利润率。目前在我国上市的化学合成多肽药物大局部已实现国产化，销售较好的为注射用胸腺法新、注射用胸腺五肽、注射用生长抑素、注射用去氨加压素。与国际市场相比，化学合成多肽药物在国内上市的品种较少，还处于开展的起步阶段，未来的开展空间巨大。2.2 工程创新点和优势2.2.1西曲瑞克2.2.1.1产品创新点2.2.1.2产品优势2.2.1.2.1 本钱优势2.2.1.2.2 工艺优势 2.2.1.3产品的开展潜力2.2.2 地加瑞克2.2.2.1产品创新点 2.2.2

23、.2产品优势2.2.2.2.1 本钱优势2.2.2.2.2 工艺优势2.2.2.3产品的开展潜力2.2.3特立帕肽2.2.3.1产品创新点2.2.3.2产品优势2.3 该工程的技术先导性和必要性近几年，国家和企业都加大了对化学合成多肽药物的关注，国家积极支持化学合成多肽药物行业的开展，大规模药用多肽的合成被国家开展和改革委员会?产业结构调整指导目录(2021年本，2021年修正)?列入鼓励类产业。同时2021年5月国务院公布的“十二五国家战略性新兴产业开展规划中也将多肽药物作为国家战略性新兴产业工程。近年我国化学合成多肽药物市场销售规模逐年扩容，从2007年至2021年每年以高于20%以上的速

24、度增长，其销售额由2007年的36.92亿元上升至2021年的76.11亿元按照实际零售价统计，四年的平均复合增长率到达27.27%。具有西曲瑞克、地加瑞克、特立帕肽这三个工程的自主知识产权专利，极大降低了生产本钱和提高产品质量，进一步提高医药产品的市场影响力和品牌竞争力，最终可满足人民群众对健康生活、平安用药的需求。因此本工程的建设和生产具有非常良好的政治效益、经济效益和社会效益。第三章 工程建设规模、阶段及主要经济指标的预测3.1 产品名称 产品名称：醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽3.2投资总额： 3.3工程占地： 3.4建设内容：工程总投资 亿元人民币。其中一期投资 人民币，二期投资 人民币。建设年产 支冻干粉针剂的产业化工程。具体建设年产醋酸西曲瑞克 支，醋酸地加瑞克 支，醋酸特立帕肽 支冻干粉针剂三条制剂生产线，原料药 多肽药物生产线3条与制剂配套。3.5建设规模及标准：一期投资 建设原料药及制剂生厂车间。拟按照cGMP的标准进行建设。为完成三个产品的原料及制剂的注册申报提供厂房。二期投资 人民币扩大制剂生产车间规模，到达年产年产 支冻干粉针的生产规模，预计销售7.5亿/年。原料和制剂均需通过欧盟和美国FDA的认证。目前三个产品的工艺创新根本完成，已经生产出小试合格样品，现在急需厂房，完成中试放