骨化三醇在慢性肾脏病中应用进展

1、骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）中的应用骨化三醇的肾脏保护作用研究进展早、中期CKDCKD矿物质代谢异常与骨矿化有关的激素异常 活性VitDVitD（绝对或相对缺乏） 与骨代谢有关的离子异常与骨代谢有关的离子异常 低血钙、高血磷、高血镁低血钙、高血磷、高血镁与骨吸收有关的激素异常与骨吸收有关的激素异常 继发性甲旁亢（结构和功能异常）继发性甲旁亢（结构和功能异常） 血血PTH PTH 肾性骨病血管钙化(CKD-MBD)(CKD-MBD)在CKD病程早期就已经出现骨化三醇的缺乏A Gal-Moscovici and SM Sprague. Use of vitamin D i

2、n chronic kidney disease patients . Kidney Int. 2010. 78, 146151.FGF：成纤维细胞生长因子继发性甲旁亢（SHPT）的发病机制PTHCaPVD3 VDR钙调定点钙调定点钙敏感钙敏感R RPTHR骨骨PTH抵抗抵抗骨重塑异常骨重塑异常纤维组织增生纤维组织增生骨吸收增加骨吸收增加新骨形成增加新骨形成增加纤维性纤维性骨炎骨炎SHPT治疗环节123l直接作用直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖；降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌；增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常l间接作用促进小肠对钙的吸收

3、，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌l骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛骨化三醇对继发性甲旁亢治疗作用机制目标范围分期分期 PTH目标范围目标范围钙、磷维持水平钙、磷维持水平Ca*P3期期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl*(2.10

4、-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据根据CKDCKD的不同分期，要求的不同分期，要求PTHPTH维持相应目标范围，同时血维持相应目标范围，同时血CaCa、P P维持相维持相应的正常水平应的正常水平* 血钙应以矫正钙浓度为标准血钙应以矫正钙浓度为标准, 矫正钙血清总矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度白蛋白浓度g/dl)* CKD5期患者期患者 血血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积：钙磷乘积： Ca P70pg/ml, 4期110pg/ml，5期300pg/ml ) 治疗前纠正钙、磷水平

5、异常，使Ca P 55 mg2/dl2 （4.52 mmol2/L2）（专家共识） CKD各期iPTH超过目标范围和血清25羟VD330ng/ml 治疗前血总钙9.5mg/dl、血磷1000pg/ml, 每次每次46ug，每周，每周2次（次（812ug/w）专家共识骨化三醇的使用方法小剂量持续疗法小剂量持续疗法主要适用于主要适用于CKD3CKD3、4 4期期, , 轻度继发性甲旁亢轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：用法：0.25ug0.25ug，每天，每天1 1次，口服次，口服专家共识剂量调整* 若能使iPTHiPTH降低至目标范围，

6、可减少原剂量的25-50%25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTHiPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTHPTH在目标范围* 如果iPTHiPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%25-50%。治疗4 48 8周后iPTHiPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法原则上应以最小的原则上应以最小的VitD3剂量，维持血剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。在合适的目标范围，并避免不良反应。专家共识Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-29231名中度继发性甲旁亢患者

7、随机分为两组，罗盖全组（名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对人，对照组（碳酸钙组照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，人，10月后比较两组的血清月后比较两组的血清PTH及血钙水平及血钙水平 罗盖全小剂量持续治疗罗盖全小剂量持续治疗3月后，血月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异罗盖全常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现交织骨容量00.511.522.5罗盖全组安

8、慰剂组交织骨容量*罗盖全组(n=20)0.5-0.75ug/天*p0.05治疗前后比较Larence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669Larence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669罗盖全常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现交织骨表面积0123456罗盖全组安慰剂组交织骨表面积%*罗盖全组(n=20)0.5-0.75 g/天*p0.05治疗前后比较 骨化三醇能显著降低室间隔厚度Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21

9、-9. 骨化三醇能显著降低左心室后壁厚度Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9. 骨化三醇能降低左心室体积指数Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9. 骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）中的应用骨化三醇的肾脏保护作用研究进展影响CKD预后的危险因素Zoccali C. Kidney Int. 2006 ;70(1):26-33. Mark J. Sarnak, et al.

10、 Hypertension. 2003;42:1050-1065. 影响CKD预后的危险因素P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 8895.维生素D缺乏同样是CKD患者透析或死亡的危险因素P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 8

11、895.维生素D及其类似物的肾脏保护作用机制YC Li. Renoprotection of vitamin D analogs. Kidney International (2010) 78, 134139.维生素D及其类似物与ACEI/ARB联合应用时降低蛋白尿的可能机制YC Li. Renoprotection of vitamin D analogs. Kidney International (2010) 78, 134139.VDR失活对血压、心脏/体重比值的影响VDR失活对肾素、AngII表达的影响基础研究：骨化三醇是RAS的负性调节子Yan Chun Li, , et al.

12、1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin angiotensin system . J. Clin. Invest. 2002. 110: 229238.基础研究： 1,25(OH)2D3保护肾小球毛细血管的作用Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3*与两个假性肾脏切除组相比，p0.05；+ 与肾脏次全切除+安慰剂组相比，p

13、0.05肾小球毛细血管的长度密度基础研究： 1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失93988188足突细胞数（数量/肾小球）假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3P0.05P0.05Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.基础研究： 1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失Desmin染色：足突细胞受损的标志肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.基础研究：1,

14、25(OH)2D3抑制系膜细胞增殖53.252.1103.067.7系膜细胞数（数量/肾小球）假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3P0.05P0.05Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.基础研究：1,25(OH)2D3显著减少蛋白尿Schwarz U, Amann K, Orth SR, et al. Effect of 1,25(OH)2 vitamin D3 on glomerulosclerosis in subtotally nephrectomized

15、 rats. Kidney Int. 1998. 53, 16961705. 体内研究：骨化三醇显著抑制炎性因子的释放Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.体内研究：12例血透患者骨化三醇治疗3个月前（白柱）后（黑柱）外周血单核细胞（PBMC）产生的炎性因子比较。*与治疗后比较，p0.05。骨化三醇

16、抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for

17、intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性临床研究：骨化三醇降低CKD患者蛋白尿Agarwal R, Acharya M, Tian J, et al. Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease. Kidney Int. 2005;68:2823-2828.临床研究：骨化三醇能降低IgA肾病患者蛋白尿Szeto CC, Chow KM, Kwan BC, et al. Oral Calcitrio

18、l for the Treatment of Persistent Proteinuria in Immunoglobulin A Nephropathy: An Uncontrolled Trial. Am J Kidney Dis. 2008;51(5):724-31.研究共纳入10例经活检证实为IgA肾病的患者，持续的蛋白尿经ACEI或ARB治疗无效，接受为期12周的骨化三醇治疗，治疗后骨化三醇组蛋白尿比对照组显著下降（P=0.004）临床研究： 骨化三醇降低血清TGF-水平Szeto CC, Chow KM, Kwan BC, et al. Oral Calcitriol for th

19、e Treatment of Persistent Proteinuria in Immunoglobulin A Nephropathy: An Uncontrolled Trial. Am J Kidney Dis. 2008;51(5):724-31.转化生长因子（TGF-）是很强的促肾纤维化因子。经为期12周的骨化三醇治疗，患者血清TGF- 水平显著下降（P=0.034）临床研究： TGF-水平与蛋白尿的下降显著相关Szeto CC, Chow KM, Kwan BC, et al. Oral Calcitriol for the Treatment of Persistent Pro

20、teinuria in Immunoglobulin A Nephropathy: An Uncontrolled Trial. Am J Kidney Dis. 2008;51(5):724-31.P=0.02总结 CKD病程的早期就已经出现骨化三醇的缺乏 合理应用骨化三醇是治疗CKD-MBD的重要手段 骨化三醇、蛋白尿等是影响CKD预后的重要因素 骨化三醇是有多重功能的内分泌激素，具有多重肾脏保护作用 已经有临床研究证实了骨化三醇在减少CKD患者蛋白尿中的作用SHPT治疗环节123l直接作用直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖；降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌；增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常l间接作用促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌l骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛骨化三醇对继发性甲旁亢治疗作用机制维生素D缺乏同样是CKD患者透析或死亡的危险因素P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidne