EGFR突变阳性NSCLC治疗策略

1、2015年的NSCLC非鳞非小细胞肺癌现在必须分为EGFR突变敏感型及EGFR突变野生型来区别对待。非鳞NSCLC鳞癌EGFR野生型非鳞NSCLCEGFR MtPresented by Prof. Gregory Riely, 2015 ASCO.八项研究验证了TKI对于EGFR基因突变阳性患者的卓越的疗效研究N (EGFR m+)EGFR突变类型ORR (%)PFS (月)HR PFSIPASS26119Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6

2、.70.61WJTOG340517219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R + other (6%) 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R + other (11%) 61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R + othe

3、r 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013EGFR基因突变阳性患者TKI对比化疗荟萃分析荟萃分析纳入7项符合入组标准的临床研究，共1649例患者Lee CK, et al. J Clin Oncol

4、2015.荟萃分析：患者特征总体上EGFR-TKI较化疗显著降低63%的疾病进展风险(HR=0.37; 95%CI:0.32-0.42; P0.001)Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.荟萃分析PFS结果分析 (1)突变类型进展风险降低19外显子缺失76%*21外显子L858R52%*吸烟状态进展风险降低不吸烟68%*吸烟50%*性别进展风险降低女性67%*男性55%*50%, 交互P0.00136%, 交互P0.00127%, 交互P0.001TKI治疗不同突变类型、吸烟状态及性别的EGFR突变患者，PFS有所差异对于21L858R患者，吸烟以及男性患者， T

5、KI较化疗仍能降低50%以上进展风险*均达到统计学显著性差异；Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.荟萃分析PFS结果分析 (2)种族进展风险降低亚裔64%*非亚裔58%*年龄进展风险降低=65岁60%*组织学类型进展风险降低腺癌63%*其他70%*ECOG PS进展风险降低0-164%*266%*交互P=0.37交互P=0.27交互P=0.59交互P=0.85不同种族、年龄、组织学类型及PS评分的患者，TKI治疗效果相当，均优于化疗*均达到统计学显著性差异；Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.TKI对于EGFR罕见突变疗效如何？TKI

6、治疗EGFR单一罕见突变的疗效分析回顾性分析166例EGFR罕见突变NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mg qd127例接受吉非替尼，250mg qd483例EGFR敏感突变的NSCLC接受EGFR-TKI治疗作为对照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S768I (n=161)40.5%75.8%7.7m17.2mL858R mutation (n=253)67.6%95.7%10.4m27.8mExon 19 deletions (n=223)64.5%94.6%14.1mEGFR-TKI治疗伴G719X/L861Q/S768I单一突变的NSCLC也具有较好的疗效Chiu

7、C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.EGFR-TKI治疗合并罕见突变的NSCLC与EGFR敏感突变的NSCLC相似，优于单一罕见突变的疗效第一代EGFR-TIK治疗各种突变亚组组间疗效对比阿法替尼治疗特定罕见EGFR突变的疗效对比*Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD. Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05 .ORORR%DCR%CRPRSDPDNA少见突变 G719X0282721236.872.4 L861Q0211913439.675.5 S768I0222133.366.7 G7

8、19X+L861Q0810088.9100 G719X+S768I0550050.0100 小计0645436741.676.6经典突变 外显子19缺失31406412365.394.5 L858R21687111467.595.6 小计530813523766.595.1基因型ORR, n(%)中位PFS; (95%CI),m中位OS; (95%CI),mG719X(n=18)G719X(n=8)G719X+T790M(n=1)G719X+S768I(n=5)G719X+L861Q(n=3)G719X+T790M+L858R(n=1)14(78)13.8(6.8-NE)26.9(16.4-N

9、E)L861Q(n=16)L861Q(n=12)L861Q+G719X(n=3)L861Q+Del19(n=1)9(56)8.2(4.5-16.6)16.9(15.3-22.0)S768I(n=8)S768I(n=1)S768I+G719X(n=5)S768I+L858R(n=2) 9(100) 14.7(2.6-NE)NE(3.4-NE)所有明确的EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗首选EGFR-TKI单药治疗 小结 (一)对于所有EGFR突变晚期NSCLC，EGFR-TKI较化疗显著延长PFS。其中外显子19缺失、不吸烟、女性患者中，EGFR-TKI较化疗的相对获益更大。EGFR-TKI

10、治疗合并罕见突变的NSCLC与EGFR敏感突变的NSCLC相似，优于单一罕见突变的疗效。基于目前临床证据， 对于明确的所有类型EGFR基因突变阳性患者应首选TKI单药治疗。对于所有类型EGFR基因突变阳性患者治疗策略TKI单药治疗TKI为基础联合治疗TKI联合化疗TKI与化疗交替标准治疗方案 其他治疗方案探索TKI联合抗血管生成一线培美曲塞联合顺铂化疗后继以吉非替尼维持与吉非替尼治疗的随机对照III期临床研究：OS更新Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract 8041.1:1随机目标入组：226例患者吉非替尼250mg qd培美曲塞(500mg/m2)+顺铂(75

11、mg/m2)6个21天的疗程吉非替尼250mg qd入组标准：EGFR突变状态未知未经化疗东亚裔轻度吸烟/非吸烟IIIB/IV非鳞癌ECOG PS 0-1可选：有供EGFR检测的组织样本主要研究终点：PFS样本量统计假设：HR=0.65，80%的效力双侧 =0.0525%的脱落率研究OS结果更新一线治疗中，化疗+TKI维持治疗似乎并未超越单药TKI治疗FAST-ACT2：EGFR-TKI与化疗交替治疗主要终点：PFS (独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV

12、期NSCLC (n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究后Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.FASTACT-2：EGFR突变阳性亚组患者的PFS和OS 1.00.20时间 (月)估算PFS1.00.20时间 (月)估算OS048121620242832048121620242832366.916.820.631.4GC-厄洛替尼 (n=49)GC-安慰剂(n=48)HR=0.48 (0.270.84)p=0.0

13、092GC-厄洛替尼 (n=49)GC-安慰剂 (n=48)HR=0.25 (0.160.39)p2分)症状评分=2缓慢进展疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(2分)症状评分1局部进展疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分1化疗持续TKI化疗持续TKI治疗+局部治疗The Journal of Evidence-based Medicine Vol.13 No. 2.ASPIRATION 研究设计18岁IV期EGFR M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入组标准：18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变

14、(除外T790M)，有可测量病灶，ECOG PS 0-2排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林主要终点：PFS1(至RECIST PD或死亡的时间)次要终点：PFS2(如RECIST PD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o.研究显示，PD后持续TKI治疗可延长PFS93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗0.00.81.00102030时间

15、 (月)PFSPFS2：14.1个月PFS1：11.0个月K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o.ASPIRATION研究显示，研究显示，RECIST PD后持续后持续TKI治疗可延长治疗可延长 患者患者PFS 一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究 目的：评估EGFR+的NSCLC患者接受一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD中止治疗后，临床上实际治疗模式 患者：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC 主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR

16、-TKI治疗至临床PD的时间 次要终点：RECIST判断PD后继续接受EGFR-TKI或合并其它治疗的患者比例EGFR-TKI中止治疗后的“疾病反弹”事件发生率RECIST-PD时对器官的评估EGFR-TKI的总体治疗持续时间EGF-TKI中治疗后的生存时间EGFR-TKI RECIST-PD后的生存时间EGFR-TKI 临床PD后的生存时间EGFR-TKI中止治疗的原因总生存期EGFR突变的晚期NSCLC(N=511)无R-PD仍接受TKI治疗(E组，N=61)因毒性等其他原因中止TKI (D组，N=64)PD后持续TKI(C组，N=92)R-PD但未C-PD时中止TKI (B组，N=165

17、)同时出现R-PD/C-PD时中止TKI (A组，N=161)R-PDEGFR-TKIHosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.研究结果结论：老年患者和女性在 R-PD后继续使用TKI比不使用有更长的OS(延长到C-PD将近6个月的间歇期).HosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.组B (n=165)R-PD但未C-PD时中止TKI 组C (n=92)PD后持续TKIN中位OS(月)N中位OS(月)R-PD 至 C-PD(月)R-PD后继续接受吉非替尼的比例男(n=77)572120222.626%女(n

18、=180)1082871355.740%非老年(n=143)942749283.734%老年 (n=114)712243355.638%IMPRESS 研究设计N=26518岁(日本20岁)WHO PS 0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性 晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后 获得CR/PR4个月或 SD6个月研究随机前疾病进展 (RECIST)4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点：PFS次要终点：OSORRD

19、CR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点：生物标志物中位随访11.2个月Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.IMPRESS研究PFS及OS结果（ITT）吉非替尼(n=133)安慰剂(n=132)中位PFS (月)5.45.4事件数，n (%)98 (73.7)107 (81.1)1.00.002468101214吉非替尼 (n=133)安慰剂 (n=132)PFS时间 (月)HR (95% CI)=0.86 (0.65, 1.13); p=0.273Mok TS, et al. 2014 ESMO

20、 Abstract LBA2.PFS OS（ 33%成熟度）0.00.81.042681622122614102420018吉非替尼 (n=133)：中位14.8个月安慰剂 (n=132)：中位17.2个月HR=1.6295%CI=1.05-2.52P=0.029时间 (月)OSIMPRESS研究后续治疗 (ITT)IMPRESS显示，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，一线EGFR-TKI治疗RECIST进展后持续吉非替尼联合顺铂/培美曲塞较单纯顺铂/培美曲塞未能改善PFSOS数据不成熟(次要终点；33%的事件)，不能得出任何结论安慰剂组的OS较吉非替尼组有延长去势后续治疗

21、不均衡，安慰剂组接受后续治疗的情况更为有利抗肿瘤治疗ITT人群抗肿瘤治疗n, (%)吉非替尼 (n=133)安慰剂 (n=132)任何61(45.9)72(54.5)铂类单药0(0)2(1.5)含铂两药或三药5(3.8)17(12.9)细胞毒单药27(20.3)27(20.5)EGFR-TKI30(22.6)44(33.3)其他16(12.0)14(10.6)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.对于TKI耐药应按不同情况进行处理从分子机制研究EGFR-TKI获得性耐药EGFR 靶基因改变60%旁路激活20%机制不明15-20%Nature review

22、, Clinical Oncology Augest,2014第三代EGFR-TKI的使命针对T790M研究吉非替尼 &厄洛替尼阿法替尼 &DacomitinibAZD9291 &CO-1686 &HM 61713野生型EGFR+突变型EGFR+EGFR“门卫”耐药突变 (T790M)-+对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.AZD9291对T790M阳性组缓解率靶病灶自基线最大改变率DCR(CR+PR+SD)在T790M阳性患者

23、中占90%(141/157；95%CI 84，94)20mg40mg80mg160mg240mg总体N(157)1032614113157ORR(95%CI)50%(16,81)59%(41,76)66%(52,77)51%(35,67)54%(25,81)59%(51,66)Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3.AZD9291针对T790M阳性患者80mg剂量组PFS研究者评估独立评估中位PFS为10.9个月(95%CI 8.3，40%成熟度，25/63例)中位PFS为13.5个月(95%CI 8.3，38%成熟度，24/63例)Pasi

24、A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3.其他耐药基因对应化合物的研发进展机制发生率潜在的靶向药物正在进行的研究(II期)MET扩增5-11%TivantinibcabozantinibINC280Cabozantinib治疗NSCLC脑转移 Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼吉非替尼 +/- FiclatuzumabMSC2156119J and gefitinib vs chemotherapy (IB/II期)HER2扩增12-13% Afatinib/Dacomitinib Neratinib/lap

25、atinibtrastuzumabPatritumab+Erlotinib BIBW 2992/Dacomitinib (PF-00299804)TG4010 ImmunotherapyPIK3CA突变 5-15% BEZ235BKM120GDC0941 BEZ235+MEK1/2 inhibitorBKM+Gefitinib/Erlotinib/Pem/DocGDC0941+TC/PC+Bev ERK扩增NASelumetinib/trametinibSelumetinib+吉非替尼(IB/II期)BRAF V600E1.5%DabrafenibVemurafenib Trametinib AUY922Zelboraf (Vemurafenib) DabrafenibTrametinib AUY922 /content/disease/lung-cancer/braf/54.AZD3759 治疗NSCLC脑转移临床前证据：脑转移模型中的抗