研信号转导与疾病医学医药课件

1、受体、信号转导系统受体、信号转导系统与疾病与疾病 病理生理学是研究疾病发生发展病理生理学是研究疾病发生发展规律和机制的科学。规律和机制的科学。本课程要回答的问题：本课程要回答的问题：何谓细胞信号转导系统何谓细胞信号转导系统细胞信号转导系统的组成细胞信号转导系统的组成细胞信号转导的功能细胞信号转导的功能细胞信号转导异常与疾病的关系细胞信号转导异常与疾病的关系细胞信号转导研究思路，方法细胞信号转导研究思路，方法神经系统神经系统人体的调控系统人体的调控系统内分泌系统内分泌系统神经递质神经递质神经肽神经肽激素、细胞因子、活性肽等激素、细胞因子、活性肽等有机体的生长、分化、代谢、适应有机体的生长、分化、

2、代谢、适应 细胞信号细胞信号 受体受体生物生物效应效应生长生长分化分化凋亡凋亡代谢代谢功能功能 细胞信号转导系统模式图细胞信号转导系统模式图细胞信号细胞信号转导通路转导通路 各类信号各类信号(signals);能接收信号的特定的受体（能接收信号的特定的受体（receptors)； 受 体 后 的 信 号 转 导 通 路受 体 后 的 信 号 转 导 通 路 ( s i g n a l transduction pathways)； 作用的终端或效应器（作用的终端或效应器（effectors)。 细胞的信号转导系统组成：细胞的信号转导系统组成： 细胞内有不同受体介导的多种信号转导细胞内有不同受体

3、介导的多种信号转导通路，它们之间具有相互的联系和作用，通路，它们之间具有相互的联系和作用，形成复杂的网络（形成复杂的网络（network)。细胞对特定。细胞对特定信号的反应性是细胞信号转导改变的综合信号的反应性是细胞信号转导改变的综合结果。结果。细胞信号系统的网络概念细胞信号系统的网络概念The principal components of this The principal components of this regulatory system include regulatory system include sensorssensors for for external signa

4、lexternal signal (such as (such as membrane receptors and nuclear membrane receptors and nuclear receptors), receptors), a transmission and a transmission and communication machinerycommunication machinery, and , and intracellular effectorsintracellular effectors. . 细胞信号系统的组成细胞信号系统的组成信号发放信号发放信号接受和转导

5、信号接受和转导(放大转换整合输放大转换整合输出出)信号的终止信号的终止细胞信号转导的基本模式细胞信号转导的基本模式环境因素环境因素机制？机制？细胞生长、分化、凋亡细胞生长、分化、凋亡代谢或功能代谢或功能调控障碍调控障碍肿瘤、心血管病、糖尿病等肿瘤、心血管病、糖尿病等 遗传因素遗传因素调控障碍是多种疾病发生的重要机制调控障碍是多种疾病发生的重要机制1. 认识生命过程，揭示细胞代谢、生长、认识生命过程，揭示细胞代谢、生长、发育、适应、防御、凋亡的调控机制发育、适应、防御、凋亡的调控机制;2. 阐明重大疾病，如肿瘤、阐明重大疾病，如肿瘤、 心血管病、心血管病、 糖尿病、糖尿病、 老年性痴呆等的发生发

6、展机制老年性痴呆等的发生发展机制;3. 为新药设计提供靶点信号转导靶向的为新药设计提供靶点信号转导靶向的药物设计。药物设计。 细胞信号转导系统研究的任务和意义：细胞信号转导系统研究的任务和意义：信号转导知识的特点：信号转导知识的特点：是生命科学领域中最热的领域之一，发是生命科学领域中最热的领域之一，发展迅速，知识展迅速，知识“爆炸爆炸”。多学科交叉综合，内容广泛。多学科交叉综合，内容广泛。研究范围涉及生命科学的所有学科。研究范围涉及生命科学的所有学科。自学比较困难。自学比较困难。Research topic of for physiology & medicine of past 15 yea

7、rs1991 Function of single ion channels in cells1992 Reversible protein phosphorylation as a biological regulatory mechanism1993 Split genes1994 G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells 1995 Genetic control of early embryonic development1996Specificity of the cell med

8、iated immune defence1997 Prions - a new biological principle of infection 1998 Nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system1999 Proteins have intrinsic signals that govern their transport & localization2000 Signal transduction in the nervous system2001 Cell cycle control2002 Ge

9、netic regulation of organ development & programmed cell death2003 Magnetic resonance imaging2004 Odorant receptors and the organization of the olfactory system 2005 The bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease本教研室是国内最早进行受体和信号转本教研室是国内最早进行受体和信号转导研究的单位之一。导研究的单位之一

10、。开设的研究生课程：开设的研究生课程：上世纪上世纪80年代中期开始：年代中期开始：医学受体学医学受体学90年代中期开始年代中期开始受体信号转导系统与疾病受体信号转导系统与疾病教学安排：教学安排：理论课教学理论课教学 受体、细胞信号转导概述受体、细胞信号转导概述 卢卢 建建 教授教授跨膜信号转导的病理生理（跨膜信号转导的病理生理（3 3次）次） 细胞粘附分子的病理与生理细胞粘附分子的病理与生理核受体的病理生理核受体的病理生理小小G G蛋白的病理生理蛋白的病理生理 刁飞讲师刁飞讲师细胞增殖分化凋亡调控异常与疾病（细胞增殖分化凋亡调控异常与疾病（2 2） 章卫平教授章卫平教授哺乳动物化学感官受体的分

11、子机制哺乳动物化学感官受体的分子机制 庄寒异教授庄寒异教授 （上海交通大学医学院）（上海交通大学医学院） 细胞应激的信号转导细胞应激的信号转导 李忆东李忆东 讲师讲师肝癌信号转导的研究肝癌信号转导的研究 王红阳院士王红阳院士信号系统的研究思路、策略与方法信号系统的研究思路、策略与方法 卢建教授卢建教授转基因动物在医学中的应用转基因动物在医学中的应用 章卫平章卫平 教授教授实验课教学：实验课教学：炎症和应激过程中信号分子的改变与检测炎症和应激过程中信号分子的改变与检测1. LPS1. LPS诱导小鼠体内促炎细胞因子诱导小鼠体内促炎细胞因子TNFTNF 表达的检测。表达的检测。2.2.转录因子转录

12、因子NF-NF- B B在细胞内的分布和核转位的检测在细胞内的分布和核转位的检测3.3.转录因子转录因子NF-NF- B B转录活性的检测转录活性的检测 （报告基因检测）（报告基因检测） 第一章第一章 受体和细胞信号转导系统概述受体和细胞信号转导系统概述一、细胞信号一、细胞信号(signals)二、细胞的受体二、细胞的受体(receptors) (一一)细胞膜受体和膜内的信号转导成分细胞膜受体和膜内的信号转导成分/ 信号转导通路信号转导通路 (二二)细胞核受体细胞核受体三、信号通路对靶蛋白的调节三、信号通路对靶蛋白的调节化学信号的作用通过受体化学信号的作用通过受体1. 1. 可溶性可溶性/ /

13、可扩散性的配体可扩散性的配体 （1） 体液因子体液因子 如激素、神经递质和神经肽、如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子以及局部化学介质；细胞生长因子和细胞因子以及局部化学介质；（2） 细胞的代谢产物，如细胞的代谢产物，如ATP、活性氧等；、活性氧等；（3）进入体内的药物、毒物，如细菌毒素等）进入体内的药物、毒物，如细菌毒素等;一、信号一、信号(signals)(一一) 化学信号或配体化学信号或配体( ligands)化学通讯可分为化学通讯可分为4类：类：化学信号的作用方式化学信号的作用方式: (1)内分泌内分泌(endocrine) 如激素，被细胞分泌后进入血液，通过如激素，被细胞

14、分泌后进入血液，通过血液循环送到身体的各个部位起作用。血液循环送到身体的各个部位起作用。(2)旁分泌旁分泌(paracrine) 被细胞分泌的化学信号分子，如细胞因被细胞分泌的化学信号分子，如细胞因子，神经递质等能对邻近或周围的靶细胞子，神经递质等能对邻近或周围的靶细胞起作用；起作用； (3)自分泌自分泌(autocrine) 细胞分泌的化学信号分子作用于自身细胞分泌的化学信号分子作用于自身细胞。细胞。(4)内在分泌内在分泌(intracrine) 细胞内的化学信号分子通过细胞内受细胞内的化学信号分子通过细胞内受体起作用。体起作用。 2. 2. 非可溶性的配体非可溶性的配体/ /细胞膜或细胞基

15、质中细胞膜或细胞基质中的大分子的大分子 (1) 细胞外基质成分细胞外基质成分, 如胶原、纤连蛋白等如胶原、纤连蛋白等; (2) 细胞膜上的生物大分子细胞膜上的生物大分子 如细胞粘附分子如细胞粘附分子 也以配体和受体的方式也以配体和受体的方式起作用。起作用。细胞间隙连接细胞间隙连接膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯化学通讯化学通讯Cell - CellTransmembrane linkersorCAMs (cell adhesion molecules)1) Ca2+ - dependent CAMscadherins, selectins, integrins2) Ca2+ - indep

16、endent CAMsCells both bind to and respond to CAMs on other cells.DC, M, B cellMHCAgCD80CD86CD28CD152TCRT cellSignal 1Signal 21. 光信号光信号;2. 电信号电信号;3. 机械信号机械信号 如如 磨擦力、压力、牵张力以及磨擦力、压力、牵张力以及 血液在血管中流动所产生的切应力等；血液在血管中流动所产生的切应力等； 此外射线、热刺激、细胞容积和渗透压改此外射线、热刺激、细胞容积和渗透压改变等也都能启动细胞内的信号转导。变等也都能启动细胞内的信号转导。 ( (二二) )物理刺

17、激或信号物理刺激或信号活性氧UV电离辐射缺氧渗透压变化炎症因子冷热机械作用毒物激活细胞的信号转导通路激活细胞的信号转导通路Stress激活的细胞内信号转导通路激活的细胞内信号转导通路基因表达改变基因表达改变适应反应（存活）或适应反应（存活）或发生细胞凋亡发生细胞凋亡按信号引起的细胞生物效应分：按信号引起的细胞生物效应分：1. 与细胞增殖有关的信号，如细胞生长与细胞增殖有关的信号，如细胞生长因因 子子, 某些激素某些激素；2. 细胞分化信号细胞分化信号 ， 诱导分化的激素等；诱导分化的激素等；3. 细胞凋亡信号，细胞凋亡信号， 如如TNF、FasL；4. 细胞代谢的信号细胞代谢的信号 如胰岛素，

18、甲状腺如胰岛素，甲状腺素素;5. 细胞功能和应激的信号。细胞功能和应激的信号。 受体受体(receptor)(receptor)是能识别是能识别(recognition)(recognition)和特异结合特定的配体，并引起生物效应和特异结合特定的配体，并引起生物效应的蛋白质。的蛋白质。多数受体具有信号转导作用。多数受体具有信号转导作用。二、二、受受 体体( (一一) )受体和配体的概念受体和配体的概念 配体配体(ligand) 是在结构上与受体具有互是在结构上与受体具有互补性补性, ,能与受体特异结合的物质。能与受体特异结合的物质。 （1）激动剂）激动剂(agonist) ：与受体结合后能：

19、与受体结合后能引起特定生物效应；引起特定生物效应； （2）拮抗剂）拮抗剂(antagonist) 与受体结合后与受体结合后能阻断特定激动剂的作用。分为竞争性和能阻断特定激动剂的作用。分为竞争性和非竞争性。非竞争性。 1.1.按受体的定位分：按受体的定位分： 膜受体和细胞内受体膜受体和细胞内受体( (如核受体）；如核受体）；2.2.按配体分：激素受体、细胞因子受体按配体分：激素受体、细胞因子受体3.3.按结构和作用模式分：按结构和作用模式分： 离子通道型受体离子通道型受体, G G蛋白偶联受体，蛋白偶联受体， PTKPTK型受体，型受体， 运货受体等。运货受体等。(二二)受体的分类受体的分类 配

20、体不同，编码的基因不同，但结构、信配体不同，编码的基因不同，但结构、信号转导模式相类似的一类受体。号转导模式相类似的一类受体。如细胞因如细胞因子受体超家族，核受体超家族等。子受体超家族，核受体超家族等。常用的受体术语：常用的受体术语：1. 受体超家族受体超家族(receptor superfamily) 受体家族受体家族 (family)和亚族和亚族(subfamily) 细胞因子受体超家族细胞因子受体超家族 IL-3RIL-3R亚族亚族细胞因细胞因 I I类细胞因子受体家族类细胞因子受体家族 IL-6RIL-6R亚族亚族子受体子受体 IL-2RIL-2R亚族亚族超家族超家族 GHRGHR亚族

21、亚族 IIII类细胞因子受体家族类细胞因子受体家族 IFNIFN受体，受体，IL-10RIL-10R等等 由不同基因编码，多用于由不同基因编码，多用于G G蛋白偶联受体和离子蛋白偶联受体和离子通道型受体。通道型受体。 1 1 ( ( 1A1A、 1B1B、 1D 1D ) )肾上腺素受体肾上腺素受体 2 2( ( 2A 2A 、 2B 2B 、 2C 2C ) ) (AR) (AR) ( ( 1 1、 2 2 、 3 3) ) 2. 2. 受体的型受体的型(type )(type )或亚型或亚型 (subtype)(subtype) 同一受体基因产物同一受体基因产物产生多种产生多种isofor

22、m ( 1)转录后不同的剪切转录后不同的剪切(alternative splicing)； (2) 不同的翻译起始点不同的翻译起始点(alternative translation initiation mechanism) 受体的受体的 isoform还可经不同的翻译后修饰还可经不同的翻译后修饰(modification), 如磷酸化，乙酰化、泛素化等，如磷酸化，乙酰化、泛素化等，从而产生功能有差异的受体。从而产生功能有差异的受体。3. 3. 受体的同型受体的同型(isoform(isoform) )1.1.可逆性可逆性(reversibility) (reversibility) 非共价键

23、结合；非共价键结合；2.2.可饱和性可饱和性(saturability(saturability) ) 受体数量有限受体数量有限( (一般一般10103 3-10-105 5位点位点/ /细胞细胞) )；3.3.高亲和力高亲和力(high affinity)(high affinity) 解离常数解离常数( (KdKd值值) )：1010-8-8 10 10-11-11 mol/L mol/L4. 特异性特异性(specificity) (三三) 受体与配体结合的特征受体与配体结合的特征Saturation plot of wtAR and AR mutants01234024681012Fr

24、ee 3H-R1881 (nmol/L)Bound (fmol/10X6cell)wtARTFM7TFM10第二章第二章 跨膜信号转导的病理生理跨膜信号转导的病理生理 膜受体膜受体(membrane receptors, or cell surface receptors) 占占受体的绝大多数。受体的绝大多数。 基本结构：基本结构：细胞外区细胞外区(extracellular domain) 配体结合区配体结合区(ligand binding domain) 跨膜区跨膜区 (tansmembrane domain) 细胞内区细胞内区(intracellular domain) 具有信号转导作用

25、具有信号转导作用生 物 效 应 信号转导通路膜受体受体受体受体 配体配体可溶性受体(soluble receptor) 膜受体的胞外区脱落以溶解或循环形式存在于血清和其他体液中，被称为可溶性膜受体。可溶性受体能与膜受体竞争结合配体，从而阻断配体通过膜受体介导的信号转导及作用。膜信号转导配体配体可溶性受体可溶性受体信号转导生物效应 某些膜受体通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在膜上，这种受体能结合配体,但单独无信号转导功能。因此被称为诱饵受体(decoy receptor)。属于这类的如型IL-1受体。GPI膜一、一、G蛋白偶联受体超家族蛋白偶联受体超家族(GPCR)激素激素神经递质神经递质趋化因

26、子趋化因子小分子物质小分子物质药物药物毒物毒物主要参与主要参与细胞功能细胞功能代谢的调代谢的调节节GPCR的的Ligands:Superfamily of G protein coupled receptor LEffectorG蛋白偶联受体的基本结构蛋白偶联受体的基本结构 Signal受体受体(单亚基，单亚基，7次跨膜次跨膜)配体配体G蛋白蛋白目前已确定目前已确定GPCR达近达近100种。种。在目前世界的药物市场中，有在目前世界的药物市场中，有1/3的药物的药物是是GPCR的激动剂或者拮抗剂的激动剂或者拮抗剂 ，以其为，以其为靶点的药物在医药产业中占据显著地位。靶点的药物在医药产业中占据显著

27、地位。 （三）（三） G蛋白蛋白(guanine nucleotide binding protein) 组成：组成： 由由 、 、 三种亚基组成三种亚基组成 G 的作用：能与的作用：能与GTP或或GDP结合，结合， 具有内在的具有内在的GTPase活性活性 G 的种类：近的种类：近20种，分为种，分为 Gs家族家族 、Gi家族、家族、Gq家族、家族、G12家族家族（二）受体结构（二）受体结构: 单亚基，单亚基，7次跨膜次跨膜G GGTPS G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (GPCR)作用模式图作用模式图 效应分子效应分子生物效应生物效应 GDP GTP激活激活G蛋白蛋白GPCR配体配体下游酶下游酶G G蛋白偶联受体介导的作用方式蛋白偶联受体介导的作用方式效应分子效应分子第二信使第二信使激活蛋白激酶激活蛋白激酶 （四）（四） 下游酶和效应器（下游酶和效应器（effectors)： 1. 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 (adenylyl cyclase，AC )