生物药学分类系统

1、生物药学分类系统生物药学分类系统主要内容主要内容 BCS相关概念介绍相关概念介绍 BCS应用范围应用范围 BCS决策树及应用实例决策树及应用实例BCSBCS概念的提出概念的提出 Amidon等在等在1995年提出根据药物的溶解性和年提出根据药物的溶解性和渗透性将药物分为渗透性将药物分为4个群组个群组Fig. 1 The Biopharmaceutics Classification System as defined by Amidon et al.BCSBCS提出的目的提出的目的 BCS最初是基于对药品上市后的变更以最初是基于对药品上市后的变更以及放大生产给予免除生物等效性研究的考及放大生产

2、给予免除生物等效性研究的考虑虑,采用测定体外溶出度来代替体内血药浓采用测定体外溶出度来代替体内血药浓度监测的研究。度监测的研究。 近来近来,基于基于BCS分类体系免除生物等效研分类体系免除生物等效研究的应用已扩展至口服仿制药（速释制剂）究的应用已扩展至口服仿制药（速释制剂）的申请。的申请。基本药物的基本药物的BCSBCS分类情况分类情况 世界卫生组织列举的世界卫生组织列举的130种可供口服给种可供口服给药的基本药物中，已有药的基本药物中，已有61种进行了相应的种进行了相应的BCS分类。分类。ClassQuantity2110246Tab.1 The distribution of 61 dru

3、gsBCSBCS分类依据分类依据溶解性溶解性 高溶解性的药物是指在高溶解性的药物是指在37下，下，pH在在17.5范围内，剂量范围内，剂量/溶解度比值（溶解度比值（D:S ratio）小于小于250ml的药物。的药物。渗透性渗透性 高渗透性药物是指在没有证据说明药物高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有在胃肠道不稳定的情况下，有90%以上的以上的药物被吸收。药物被吸收。如何定义高渗透性如何定义高渗透性 人体肠道灌流试验人体肠道灌流试验 原位动物模型原位动物模型 Caco-2 细胞渗透性试验细胞渗透性试验 高于美托洛尔高于美托洛尔 人体药物动力学试验人体药物动力学试验 绝对

4、生物利用度绝对生物利用度85% （若存在肝脏首过效应，尿中回收药量（若存在肝脏首过效应，尿中回收药量85%) 通常，可以通过油水分配系数来大概估计药物的渗透性通常，可以通过油水分配系数来大概估计药物的渗透性（log P1.72为高渗透性药物），但忽略了主动转运和主为高渗透性药物），但忽略了主动转运和主动外排的过程。动外排的过程。在研项目药物的在研项目药物的BCSBCS分类分类例例1：盐酸：盐酸*Solubility：水：水： 5.5910-05 mg/ml ，Dv=536672.6 mlpH 35: 1.6 mg/ml ， Dv=18.75 mlpH 1: 0.1 mg/ml， Dv=300

5、mlBioavailability: 25%Urine: 80% recoveredBCS class： 4 (FDA) or 2例例2 2：富马酸：富马酸* * * * * *Solubility：13.4 mg/ml Dv=22.4 ml250 mlBioavailability: 25%BCS class：3例例3 3：醋酸：醋酸* * * * *Solubility：不溶于水：不溶于水Log P：无相应数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、：无相应数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇乙腈和乙醇Bioavailability: 80% (rat) 113% (monkey)BCS Class 2

6、BCSBCS的相关参数的相关参数BCS可用三个参数来描述药物吸收特征。可用三个参数来描述药物吸收特征。吸收数（吸收数（absorption number, An）剂量数（剂量数（dose number, Do）溶出数（溶出数（dissolution number, Dn）吸收数（吸收数（Absorption NumberAbsorption Number，AnAn）吸收数是预测口服药物吸收的基本变量，是吸收数是预测口服药物吸收的基本变量，是反映药物在胃肠道渗透性高低的函数。反映药物在胃肠道渗透性高低的函数。 An = An = Peff /R/R Tsi = = Tsi / /Tabs Pef

7、f：有效渗透率：有效渗透率 R： 肠道半径肠道半径 Tsi： 药物在肠道中的滞留时间药物在肠道中的滞留时间 Tabs：药物的吸收时间：药物的吸收时间 通常高渗透性药物有较大的通常高渗透性药物有较大的An值，当值，当药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收时，药物的吸收分数（时，药物的吸收分数（F）与吸收数呈以下）与吸收数呈以下指数关系：指数关系： 当当An=1.15时，药物口服最大吸收分数时，药物口服最大吸收分数约为约为90%。剂量数（剂量数（Dose Number, DoDose Number, Do） 剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的剂量数是反映药物溶

8、解性与口服吸收关系的参数参数 M：药物的剂量：药物的剂量 V0: 溶解药物所需的体液体积，通常设为胃溶解药物所需的体液体积，通常设为胃的初始容量（的初始容量（250ml） Cs：药物溶解度：药物溶解度溶出数（溶出数（Dissolution Number, DnDissolution Number, Dn）溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数D： 扩散系数扩散系数r： 初始药物粒子半径初始药物粒子半径Cs： 药物的溶解度药物的溶解度Tsi： 药物在肠道中滞留时间药物在肠道中滞留时间Tdiss：药物溶出时间：药物溶出时间BCSBCS与上述三个参数的关系与上述

9、三个参数的关系ClassDoDnAnLowHighHighLow/HighLowHighLowHighLowLow/HighLowLowDnDn在剂型策略选择中的应用在剂型策略选择中的应用地高辛地高辛灰黄霉素灰黄霉素生物药剂学分类系统的应用生物药剂学分类系统的应用 药品管理机构中的应用药品管理机构中的应用 药品开发领域的应用药品开发领域的应用 药品管理机构中的应用药品管理机构中的应用 生物学实验豁免生物学实验豁免 1. 速释型口服固体制剂（按速释型口服固体制剂（按USP溶出方法在溶出方法在0.1mol/L HCl、pH4.5和和6.8缓冲液中，缓冲液中，30min释放大于释放大于85%） 2.

10、 制剂中主药在制剂中主药在pH17.5范围内具有高溶解性范围内具有高溶解性（D:S90%） 4. 辅料中种类和用量符合辅料中种类和用量符合FDA的规定，不影响主药的规定，不影响主药的吸收速度和程度的吸收速度和程度 5. 具有较宽的治疗窗具有较宽的治疗窗 6. 口腔内吸收的制剂不适用于生物学实验豁免原则口腔内吸收的制剂不适用于生物学实验豁免原则药品管理机构中的应用药品管理机构中的应用型药物型药物 若已有明确的体内外溶出相关性，可考若已有明确的体内外溶出相关性，可考虑免除生物等效性研究虑免除生物等效性研究型药物型药物 若药物在所有生理若药物在所有生理pH条件下都能快速溶条件下都能快速溶出，也可获得

11、生物豁免，但要充分考虑赋出，也可获得生物豁免，但要充分考虑赋形剂对转运体的影响形剂对转运体的影响药品开发领域的应用药品开发领域的应用候选药物的筛选候选药物的筛选剂型的选择剂型的选择体外体内相关性体外体内相关性候选药物的筛选候选药物的筛选 通透性和（或）溶解性过低的药物在应通透性和（或）溶解性过低的药物在应用时极易出现口服生物利用度低且个体差用时极易出现口服生物利用度低且个体差异大等情况；异大等情况； 在药物发现的早期，制定溶解度和通透在药物发现的早期，制定溶解度和通透性的可接受标准可以有效降低新药开发的性的可接受标准可以有效降低新药开发的风险风险FDAFDA对对BCSBCS分类加速仿制药研发的

12、建分类加速仿制药研发的建议议ClassSolubilityPermeabilityBiopharm Risk FDA RequirementHighHighLow RiskIn-vitro dataLowHighModerate RiskIVIVC CorrelationHighLowHigh Risk Human DataLowLowHigh Risk Human Data剂型的选择剂型的选择型药物型药物 溶解度和渗透性均较大，当该类药物在溶解度和渗透性均较大，当该类药物在0.1 mol/L盐酸中在盐酸中在15 min内溶出达内溶出达85%以以上，可认为该种类品种无生物利用度问题上，可认为该

13、种类品种无生物利用度问题 若该类药物存在胃肠道内降解和首过作若该类药物存在胃肠道内降解和首过作用，可通过定位释药、包衣、加入代谢酶用，可通过定位释药、包衣、加入代谢酶抑制剂等方法改善抑制剂等方法改善型药物型药物 药物溶出是吸收的限速过程，体内与体药物溶出是吸收的限速过程，体内与体外溶出基本相似外溶出基本相似 影响影响型药物吸收的因素型药物吸收的因素 溶解度溶解度 晶型晶型 溶媒化物溶媒化物 粒子大小粒子大小 晶型晶型 无定形的新生霉素在酸性条件下能够迅无定形的新生霉素在酸性条件下能够迅速溶解，而其结晶型溶解很慢，两者溶出速溶解，而其结晶型溶解很慢，两者溶出速度不同，口服结晶型新生霉素无效，而速

14、度不同，口服结晶型新生霉素无效，而无定型有显著的活性。实验证明，无定型无定型有显著的活性。实验证明，无定型新生霉素的溶解度比结晶型大新生霉素的溶解度比结晶型大10倍，溶解倍，溶解速度也快速度也快10倍。倍。粒径大小粒径大小 通常采用粉碎或微粉化技术来减小药物通常采用粉碎或微粉化技术来减小药物粒径增大比表面积，提高药物与胃肠液之粒径增大比表面积，提高药物与胃肠液之间的接触面积来增加难溶性药物的口服吸间的接触面积来增加难溶性药物的口服吸收。螺内酯由原来的粗晶片粉碎成收。螺内酯由原来的粗晶片粉碎成5m的的微粉，剂量可降为原来的微粉，剂量可降为原来的1/5。 提高生物利用度的方法提高生物利用度的方法制

15、成可溶性盐类制成可溶性盐类制成无定型药物制成无定型药物加入适量表面活性剂加入适量表面活性剂制剂学方法制剂学方法 固体分散体固体分散体 环糊精包合环糊精包合 微乳微乳 纳米技术（纳米粒、脂质体、纳米胶束、纳米纳米技术（纳米粒、脂质体、纳米胶束、纳米乳、药质体）乳、药质体） 增加药物在胃肠道内的滞留时间增加药物在胃肠道内的滞留时间型药物型药物 型药物的跨膜转运是吸收的限速过程，型药物的跨膜转运是吸收的限速过程，同时可能存在主动转运和特殊转运过程。同时可能存在主动转运和特殊转运过程。 影响影响型药物吸收的因素型药物吸收的因素 分子量分子量 脂溶性脂溶性 P-糖蛋白糖蛋白 CYP3A酶酶 促进吸收的方

16、法促进吸收的方法 加入透膜吸收促进剂加入透膜吸收促进剂 改善药物的脂溶性（制成前体药）改善药物的脂溶性（制成前体药） 抑制药物肠壁代谢及外排转运抑制药物肠壁代谢及外排转运 微粒给药体系（脂质体、纳米粒、微乳、微粒给药体系（脂质体、纳米粒、微乳、自微乳）自微乳） 增加药物在胃肠道的滞留时间（生物粘增加药物在胃肠道的滞留时间（生物粘附制剂、胃内漂浮片）附制剂、胃内漂浮片） 型药物型药物 溶解度、渗透性均较低，通常考虑采用溶解度、渗透性均较低，通常考虑采用静脉给药。静脉给药。剂型选择的策略剂型选择的策略型：按照药物性质进行设计型：按照药物性质进行设计型：着重改善剂型型：着重改善剂型型：考虑制备成前药

17、型：考虑制备成前药型：寻找新化学实体或其他化合物，若该型：寻找新化学实体或其他化合物，若该类药物治疗窗窄，较难仿制类药物治疗窗窄，较难仿制BCSBCS指导处方选择指导处方选择ClassSolutbilityPermeabilityFormulation StrategyHighHighConventional capsule or tabletLowHighMicronized API & surfactantNano particle technologySolid dipersionMelt granulation/extrusionLiquid or semisolid filled c

18、apsuleCoating technologyHighLowConventional capsule or tabletAbsorption enhancersLowLowCombination of BCS 2 andabsorption enhancersBCSBCS在体内外相关性的应用在体内外相关性的应用 BCS理论提出体外溶出度试验仅仅反理论提出体外溶出度试验仅仅反映了活性成分从制剂中溶解和释放的情况，映了活性成分从制剂中溶解和释放的情况，只有当这些过程是吸收中的限速步骤时，只有当这些过程是吸收中的限速步骤时，才可能达到预期的体内外相关性。才可能达到预期的体内外相关性。型型 在胃中易

19、于溶出，胃排空成为已溶出药在胃中易于溶出，胃排空成为已溶出药物吸收的限速步骤。物吸收的限速步骤。 当药物胃排空比溶出快时，存在体内外当药物胃排空比溶出快时，存在体内外相关性。相关性。型型 溶解度低，溶出是吸收限速过程。通过设溶解度低，溶出是吸收限速过程。通过设计合理的体外溶出试验一般可建立良好的计合理的体外溶出试验一般可建立良好的IVIVC 若相关性与预测偏差较远，则可能：若相关性与预测偏差较远，则可能： 利用制剂学方法改善了药物的溶解度和溶利用制剂学方法改善了药物的溶解度和溶出速度，使出速度，使型药物能快速而完全地溶出。型药物能快速而完全地溶出。 药物在胃肠道中的溶解度接近饱和溶解度，药物在

20、胃肠道中的溶解度接近饱和溶解度，由于标准的体外溶出试验是在由于标准的体外溶出试验是在“漏槽条件漏槽条件”下下进行，难以预测进行，难以预测IVIVC。&型型 型型 存在主动转运和特殊载体转运过程，较存在主动转运和特殊载体转运过程，较难预测。难预测。 型型 溶解度和渗透性均较低，体内影响药物溶解度和渗透性均较低，体内影响药物吸收因素更加复杂，一般不能预测。吸收因素更加复杂，一般不能预测。 BCS决策树及应用实例决策树及应用实例 (Wyeth Legacy, Pfizer)BCS Class 1BCS Class 1药物处方决策树药物处方决策树BCS Dose40 mgFlowable APIDV2

21、50 mlDVDoseSolution StableFollowBCS Class 1yesyesnonoSvehicle：Solubility in pharmaceutical vehicle such as PEG 400, Tween, Miglyol, Corn oil, Gelucire, Cremophor, Poloxamer, ect.noBCS Class 3BCS Class 3药物处方决策树药物处方决策树BCS Peff50% MTPeffDoseSolution/Semisolid Capsule with Permeation EnhancerSuspension with Permeation EnhancernoyesyesnonoSolution StableAlternative Routeof AdministrationnoyesyesFollowBCS Class