缺血性卒中患者优化他汀治疗策略

1、优化他汀治疗的目的：确保获益 & 控制风险获益风险实现获益最大化控制风险至最低中国卒中二级预防的巨大差距呼唤规范中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较Antiplatelet抗血小板Statins 他汀Antihypertensive降压Stroke. 2007;38:1110-1112基于立普妥-SPARCL研究的证据，ASA、ESO、中国指南联合推荐缺血性卒中规范二级预防：ASA是基石ASA使用现状：他汀最差Stroke. 2010;41:967-974*P0.001*住院时3个月12个月降压降压抗血小板抗血小板他汀他汀接受治疗的患者百分比

2、（接受治疗的患者百分比（%）63%63%61%73%66%31%21%17%81%缺血性卒中患者出院时ASA处方率和出院后依从性（2006年中国住院登记的4728名缺血性卒中患者）55%中断他汀治疗是因为医生未推荐Wei JW, et al. Stroke. 2010;41(5):967-74.医生未推荐或未诊断高血脂其他患者无法负担处方不足患者拒绝未考虑不良反应禁忌症55%8%13%10%12%确保获益：循证证据是试金石！试验患者数(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.

3、7PPP19,7685532.8HPS20,5363,28015.7*有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出TIA：短暂性脑缺血发作； PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington RP et al. Circula

4、tion.2001;103:387-392; HPS: Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.HPS：辛伐他汀40mg未能预防卒中再发辛伐他汀安慰剂024681012已有脑血管病史n=3,280无脑血管病史n=17,256卒中再发率 (%)再发事件169再发事件170* P50%立普妥立普妥10-80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀

5、5-20mg辛伐他汀辛伐他汀5-40mg洛伐他汀洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀普伐他汀10-40mg氟伐他汀氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%M R Law, BMJ. 2003;326:1423可定中国产品说明书国家食品药品监督管理局 药品不良反应信息通报（第34期） 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警告，临床很少使用控制风险：需关注他汀安全性 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 脑出血问题FDA:最新修改调脂药说明书(2012,2,28)包括全

6、部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-rel

7、ease), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑控制风险：需关注他汀安全性 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 脑出血问题传统认为他汀的肌毒性源于脂溶性 2001年，西立伐他汀因肌毒性问题撤市; 2011年，辛伐他汀的肌毒性受到FDA警告; 2012年，FDA对洛伐他汀的使用进行了限制. 是否亲脂性他汀一定存在肌肉安全性问题？ 是否亲水性他汀一定安全？2011 最新FDA不

8、良事件报告数据分析：评估他汀相关的肌肉和肾脏不良事件 基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀 评估方法： 使用权威药物主动监视工具定量测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（POR）、IC值、几何平均数（EBGM） 肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高；肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加最新FDA不良事件报告提示：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全PRR 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 除不良事件报告率比例

9、（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果瑞舒伐他汀与肌毒性呈强相关文章称：瑞舒伐他汀与肌痛相关性值得关注虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。大量证据证实：阿托伐他汀虽为脂溶性，但肌毒性较小肌痛肌痛肌炎肌炎横纹肌溶解横纹肌溶解4%00 仅仅1例患者例患者CK升高升高10ULN，且不伴肌肉症状，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;

10、92:670676阿托伐他汀独特分子结构可羟基活化增加了水溶性Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.水脂兼溶，减少了脂溶性他汀膜相关的安全性问题OHOH邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀一HO阿托伐他汀在亚洲患者的肌肉安全性良好 横纹肌溶解症：无 肌病：在亚洲患者中只有1例 肌痛：亚洲患者较所有患者更低（6.7% vs 8%） 肌酸激酶（CK）10倍正常上限：8例 长期试验：1例80毫克 短期试验：2例10毫克，5例40毫克2012年第二十三届“长城会”公布 2012年第二十三届“长城会”公布了一项他汀类药物在亚洲人群中的最新安全性数

11、据的研究结果：综合回顾77,949名患者的58项阿托伐他汀大型临床研究后发现，各治疗剂量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀对于亚洲患者的安全性与欧美患者一致（无人种差异）。瑞舒伐他汀用于亚洲人群安全风险增加瑞舒伐他汀在亚洲人的血药浓度中位暴露（AUC和Cmax）与高加索人相比增加约2倍瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10mg/日，但下列特殊人群应从5mg/日开始： 亚洲患者使用免疫抑制剂如环孢素严重肾功能不全瑞舒伐他汀产品说明书（07年版）控制风险：需关注他汀安全性 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 脑出血问题用法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者

12、禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至+或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3%禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，观察到蛋白尿（试纸法）药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍瑞舒伐他汀(肾脏安全 提示信息有5点)对他汀肾脏安全性的关注源于瑞舒伐他汀的上市PLANET研究：他汀肾脏安全性事与愿违PLANET I 和 II由阿斯利康公

13、司赞助，旨在证实瑞舒伐他汀的肾脏安全性并不比阿托伐他汀差。对蛋白尿的影响：对蛋白尿的影响：阿托伐他汀显著减少蛋白尿阿托伐他汀显著减少蛋白尿PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10%10%P=NSP=NS对肾功能的影响：对肾功能的影响：阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀eGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DM1-2P=NSPP=NSP=NS

14、Heartwire JULY 5, 2010 Daniel M KellerSATURN：蛋白尿发生率瑞舒伐他汀显著高于阿托伐他汀 随机对照研究，入选症状性冠心病患者1385例，给予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，随访104周，主要终点：使用IVUS测得的斑块体积变化百分比蛋白尿发生率（%）Stephen J. Nicholls, et al. N Engl J Med 2011. published on November 15 针对PLANET研究结果，2011综述评论 这些结果提示这两种药物（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）的肾脏保护作用不同，阿托伐他汀具有更好的肾脏保护作用。同

15、时这些结果打消了他汀的肾脏保护作用是他汀“类效应”的概念。Am J Nephrol 2011;34:195202NoNoPRR 四种他汀均与急性肾衰有相关性，阿托伐他汀相关性最弱，仅为边缘相关 未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号 除PRR外，其他评估指标(POR、IC值、EBGM) 结果一致个相关信号荟萃分析：不同他汀肾脏安全性数据为何瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿何瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%Am J Cardiol 2005;96su

16、ppl:11F23F与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀确实有较高的肾脏排与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀确实有较高的肾脏排泄率（泄率（10%），但普伐他汀肾脏排泄率高达），但普伐他汀肾脏排泄率高达20%，却，却并未发现显著的肾脏安全性问题。并未发现显著的肾脏安全性问题。瑞舒伐他汀药物本身是否对肾脏有毒性作用？瑞舒伐他汀药物本身是否对肾脏有毒性作用？ 瑞舒伐他汀分子结构中含有瑞舒伐他汀分子结构中含有磺胺基团磺胺基团 瑞舒伐他汀分子结构中的类磺胺基团水解瑞舒伐他汀分子结构中的类磺胺基团水解后去甲基，形成后去甲基，形成磺胺基团磺胺基团 含有磺胺基团的药物经肝脏乙酰化代谢失含有磺胺基团的药物经肝脏乙酰化代谢失效

17、，所得到的效，所得到的乙酰化物在尿液中溶解度较乙酰化物在尿液中溶解度较小，易析出结晶而引起药物在肾小管积蓄，小，易析出结晶而引起药物在肾小管积蓄，以及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。以及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。最终导致肾小管的蛋白吸收障碍，特别是最终导致肾小管的蛋白吸收障碍，特别是低分子量蛋白低分子量蛋白瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM) 磺胺基团（甲基磺酰胺基团）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 11511156临床选择药物需要依据指南，阿托伐他汀在肾功能不全者无需调整剂量National Kidney Foun

18、dation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量的患者初始剂量5 mg/d，但使，但使用剂量不能超过用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2)不需调整不需调整阿托伐他汀阿托伐他汀1530 CKD患者他汀治疗剂量调整建议控制风险：需关注他汀安全性 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 脑出血问题事件（%）RR（CI）他汀强化组他汀标准组他汀强化 vs. 标准 (5项研究：LDL-C降低0.51mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.21(0.76-1.91)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0