第三章+单基因病ppt课件

1、Medical Genetics Department, WHU主讲：罗大极主讲：罗大极 副教授副教授医学遗传学系医学遗传学系Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 本章节重点本章节重点v单基因病的概念单基因病的概念v系谱常用符号系谱常用符号v各种单基因病的系谱特征各种单基因病的系谱特征vAD各种类型的特征各种类型的特征v影响单基因病发病风险的几个要素影响单基因病发病风险的几个要素v单基因病发病风险的估计单基因病发病风险的估计Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 孟德尔遗传孟德尔遗传 (Men

2、delian inheritance) (Mendelian inheritance)/omimOMIM： Online Mendelian Inheritance in Man单基因遗传单基因遗传Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Autosomal Dominant Inheritance 8,162Autosomal Rece

3、ssive Inheritance 7,714X-linked Dominant InheritanceX-linked Recessive InheritanceY-linked Inheritance 79Mitochondrial Inheritance 31615,8761,37017,641 2019.09.21 /Omim孟德尔遗传孟德尔遗传 (Mendelian inheritance)Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 假设一种遗传病的发病仅仅涉及到一对等位基假设一种遗传病的发病仅仅涉及到一对

4、等位基因，这对基因称为主基因因，这对基因称为主基因(major gene)，其导致的疾，其导致的疾病称为单基因病。病称为单基因病。单基因病：由致病主基因引起的遗传病。单基因病：由致病主基因引起的遗传病。单基因病单基因病Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 基因座基因座(locus)等位基因等位基因(allele) 基因型基因型(genotype)表型表型(phenotype)纯合子纯合子(homozygote) & 杂合子杂合子(heterozygote) 显性显性(dominant) & 隐性隐性(recessive) 第一

5、节 单基因遗传的根本概念Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 单基因遗传研讨方法单基因遗传研讨方法系谱分析系谱分析 (pedigree analysis)：对具有某个性状的家系成员：对具有某个性状的家系成员的性状分布进展察看分析。经过对性状在家系后代的性状分布进展察看分析。经过对性状在家系后代的分别或传送方式来推断基因的性质和该性状向某的分别或传送方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传送的概率。些家系成员传送的概率。 进展系谱分析时，首先从家系中前来就诊或发现的第进展系谱分析时，首先从家系中前来就诊或发现的第一个患病一个患病(或具有所研

6、讨的性状或具有所研讨的性状)个体开场，逐渐追溯调查其个体开场，逐渐追溯调查其他成员的发病他成员的发病(或有某性状的或有某性状的)情况。该成员称为先证者情况。该成员称为先证者(proband)或索引病例或索引病例 (index case)。经过对尽能够多的家系。经过对尽能够多的家系成员，包括不具这一性状的个体的调查结果，根据人类系谱成员，包括不具这一性状的个体的调查结果，根据人类系谱命名法绘制成系谱图。命名法绘制成系谱图。 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 系谱常见符号系谱常见符号Medical Genetics Department, W

7、HUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Autosomal Dominant Inheritance (AD) 常染色体显性遗传常染色体显性遗传Autosomal Recessive Inheritance (AR) 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传X-linked Dominant Inheritance (XD) X连锁显性遗传连锁显性遗传X-linked Recessive Inheritance (XR) X连锁隐性遗传连锁隐性遗传Y-linked Inheritance Y连锁遗传连锁遗传单基因遗传的类型

8、：单基因遗传的类型：Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病常染色体显性常染色体显性 (autosomal dominance，AD)遗传病：遗传病： 致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因构成杂致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因构成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决议的是显性性状。合子时可导致个体发病，即致病基因决议的是显性性状。 Aaaa亲代亲代配子配子1 : 1子代子代Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 常染色体显性遗传病的系谱特征常染

9、色体显性遗传病的系谱特征1. 患者双亲中有一方发病，致病基患者双亲中有一方发病，致病基来由患者亲代传来。假设双亲未来由患者亲代传来。假设双亲未发病，能够是新发生的突变所致。发病，能够是新发生的突变所致。2. 患者的子女有患者的子女有1/2的发病风险。的发病风险。3. 由于致病基因位于常染色体上，由于致病基因位于常染色体上，其传送不涉及到性别决议，所以其传送不涉及到性别决议，所以男女有同样的发病能够。男女有同样的发病能够。 4. 由先证者向上延续几代都能看到由先证者向上延续几代都能看到患者，即这类遗传病有延续遗传患者，即这类遗传病有延续遗传的景象。的景象。 亲代亲代配子配子1 : 1子代子代Me

10、dical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 常染色体显性遗传病的类型常染色体显性遗传病的类型v延迟显性遗传延迟显性遗传v完全显性遗传完全显性遗传v半显性遗传半显性遗传v共显性遗传共显性遗传v不规那么显性遗传不规那么显性遗传Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji rHuntingtons diseaserMarfan syndrome Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Huntington舞蹈症舞蹈症 Huntingtons chorea 30-40

11、岁发病，也有岁发病，也有10多岁或多岁或60岁以后发病岁以后发病 有进展性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直有进展性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直 可出现神经病症，如抑郁，智能衰退，最终成可出现神经病症，如抑郁，智能衰退，最终成为痴呆为痴呆Huntington舞蹈症舞蹈症Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department,

12、WHUDr. Luo Daji Huntington舞蹈症致病机理舞蹈症致病机理 HD 基因位于基因位于4p16.3，其，其IT15 编码区具有编码区具有(CAG)n 三核苷酸反复。正常人三核苷酸反复。正常人 9-34次，患者反复次，患者反复37-100次。且次。且 CAG 反复的多少与疾病的早晚、严重程反复的多少与疾病的早晚、严重程度成正比。度成正比。有遗传印记有遗传印记genetic imprinting景象景象Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 遗传印记景象遗传印记景象也称基因组印记，指同一基因会随着也称基因组印记，指同一基因会随着它

13、来自父源或母源而有不同的表现。它来自父源或母源而有不同的表现。这与基因在生殖细胞构成的过程中遭这与基因在生殖细胞构成的过程中遭到不同的修饰有关到不同的修饰有关CpGCpG甲基化，甲基化，一些遗传病的表现度与外显率遭到突一些遗传病的表现度与外显率遭到突变基因遗传印记的影响。变基因遗传印记的影响。HuntingtonHuntington舞蹈症父系传送有遗传早现且病症严舞蹈症父系传送有遗传早现且病症严重，主要是重，主要是CAGCAGn n发生的动态突发生的动态突变添加。变添加。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 马凡氏症候群马凡氏症候群Marfa

14、n Sydrome主要罹患器官为皮肤、骨骼、心血管系统和眼睛主要罹患器官为皮肤、骨骼、心血管系统和眼睛患者身体瘦高、肢长，蜘蛛脚样指患者身体瘦高、肢长，蜘蛛脚样指患者患者60% -80% 有心血管疾病有心血管疾病眼部典型损害为晶状体脱位眼部典型损害为晶状体脱位大多数马凡氏综合症患者有家族史，但同时又有大多数马凡氏综合症患者有家族史，但同时又有1530%的患者是由于本身突变导致的的患者是由于本身突变导致的这种这种自发突变率大约是自发突变率大约是2万分之一。万分之一。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Depa

15、rtment, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji r 马凡氏症候群致病基因是马凡氏症候群致病基因是FBN I，位于，位于15q21.1 ， 是一个由是一个由9662个核苷酸编码的，由个核苷酸编码的，由65个外显子组个外显子组成的基因；成的基因；r 马凡氏症候群致病主要是由于马凡氏症候群致病主要是由于FBN I 的可变剪切的可变剪切导致；导致；r 不同个体间的病症差别取决于不同个体间的病症差别取决于FBN I 外显子中某

16、外显子中某些外显子的特异性缺失。些外显子的特异性缺失。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病常染色体隐性常染色体隐性(autosomal recessive，AR)遗传病：遗传病： 致病基因位于常染色体上，只需致病基因的纯合子才发致病基因位于常染色体上，只需致病基因的纯合子才发病。带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代病。带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代传送，并能够呵斥后代发病。这种个体叫携带者传送，并能够呵斥后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。 AaAa亲代亲代配子配子

17、1 : 1 ： 1 ： 1子代子代Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 常染色体隐性遗传病的系谱特征常染色体隐性遗传病的系谱特征亲代亲代配子配子1 : 1 ： 1 ： 1子代子代1. 病人的双亲普通不患病，但病人的双亲普通不患病，但都是携带者。都是携带者。 2. 患者的同胞有患者的同胞有1/4的发病能够，的发病能够，男女发病时机均等。男女发病时机均等。 3. 系谱中普通见不到延续几代系谱中普通见不到延续几代发病的延续遗传景象，往发病的延续遗传景象，往往出现分发病例。往出现分发病例。 4. 近亲结婚可使发病风险明显近亲结婚可使发病风险明显添加。

18、添加。 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji AR分析时应留意的两个问题分析时应留意的两个问题v临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/41/4高高v近亲结婚明显提高近亲结婚明显提高AR病的发病风险病的发病风险 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji X连锁显性遗传病连锁显性遗传病半合子半合子 (hemizygote)：是指男性体细胞内：是指男性体细胞内X染色体上的基因不染色体上的基因不是成对存在的。是成对存在的。 X连锁显性连锁显性 (X-linked

19、 dominant，XD)遗传病：遗传病： 致病基因位于致病基因位于X染色体上，带有致病基因的杂合子个体染色体上，带有致病基因的杂合子个体发病。发病。 交叉遗传交叉遗传 (criss-cross inheritance)：男性的：男性的X染色体来源于母染色体来源于母亲，又只将亲，又只将X染色体传给本人的女儿，不存在男性染色体传给本人的女儿，不存在男性与男性后代之间的传送。与男性后代之间的传送。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 配子配子1 : 1 ： 1 ： 1子代子代亲代亲代1 : 1X连锁显性遗传病的系谱特征连锁显性遗传病的系谱特征Me

20、dical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji X连锁显性遗传病的系谱特征连锁显性遗传病的系谱特征1. 群体中女性患者的人数多于男性，但女性患者的病情较群体中女性患者的人数多于男性，但女性患者的病情较男性轻。男性轻。 2. 男性患者的母亲是患者，父亲普通正常；而女性患者的男性患者的母亲是患者，父亲普通正常；而女性患者的父母之一是患者。父母之一是患者。 3. 男性患者的女儿都是患者，儿子都正常；而女性患者的男性患者的女儿都是患者，儿子都正常；而女性患者的儿子和女儿患病的机率各为儿子和女儿患病的机率各为1/2。 4. 系谱中可见延续遗传的景象。系谱中可见延续遗

21、传的景象。 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 抗维生素抗维生素D佝偻病佝偻病X连锁显性遗传病连锁显性遗传病Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病X连锁隐性连锁隐性 (X-linked recessive, XR)遗传病：遗传病： 假设带有假设带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只需致连锁致病基因的女性杂合子不发病，只需致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，那么这类疾病为病基因的纯合子女性和半合子男性发病，那么这类疾病为X-连锁隐性遗传连锁隐性遗传(X-l

22、inked recessive，XR)病。病。 配子配子1 : 1 ：1 ：1子代子代1 : 1亲代亲代1 : 1 ：1 ：1Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji X连锁隐性遗传病的系谱特征连锁隐性遗传病的系谱特征2. 双亲无病时，儿子有双亲无病时，儿子有1/2 发病风险，女儿无发病风险。儿发病风险，女儿无发病风险。儿子假设发病，母亲一定是携带者，女儿有子假设发病，母亲一定是携带者，女儿有1/2能够性是携能够性是携带者。带者。3. 在系谱中表现出女性传送，男性发病的交叉遗传的特点，在系谱中表现出女性传送，男性发病的交叉遗传的特点，因此在系谱中可出现隔代遗传的景象。因此在系谱中可出现隔代遗传的景象。 4. 女性患者的父亲一定是患者。女性患者的父亲一定是患者。 1. 男性发病的能够性大大高于女性，系谱中经常只见男性患男性发病的能够性大大高于女性，系谱中经常只见男性患者。者。 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji DMD患儿从卧位患儿从卧位到站位的到站位的Gower征征Duchenne (DMD) MIM 310200Becker (BMD) MIM 300376Medical Genetics Department,