雷帕鸣--常见反对意见处理

1、雷帕鸣常见反对意见处理雷帕鸣常见反对意见处理Q1:CNI类药物是目前常用免疫抑制剂，且各方面数据有力的支持其免疫抑制地位。CNI联合MMF及激素是肾移植后维持期免疫抑制治疗的标准方案。目前雷帕鸣相关数据较少，使用雷帕鸣替代CNI类药物抗排斥反应有哪些临床益处？A1:l雷帕鸣维持治疗方案(RMR)是目前FDA唯一批准的撤除环孢素方案1。 临床研究表明：使用雷帕鸣替代CNI类药物抗排斥反应有助于患者及移植 肾的长期存活。l雷帕鸣具有足够的免疫抑制强度2l雷帕鸣有效减轻亚临床/慢性排斥反应及CNI药物毒性导致移植肾慢性损伤(CAI), 抑制肾脏纤维化，有效保护肾功能3l雷帕鸣低毒性、不良反应发生率低

2、3l雷帕鸣抗肿瘤的作用4 直接抑制肿瘤细胞增生直接抑制肿瘤细胞增生 抑制肿瘤内血管生成抑制肿瘤内血管生成1.Rainer Oberbauer.et al.Transplant International 2004;1432-2277.2. Matthew R Weir et al .Transplantation Proceedings.2009;41:3173 .Niedermeier M et al. PNAS. 2009;106(42):17892-178974 Kauffman HM et al.Transplantation. 2005 80:883-889Q2:雷帕鸣通过哪些机制达

3、到保护肾功能的作用？A2:雷帕鸣作为mTOR抑制剂，通过减轻低水平排斥反应导致肾纤维化进程，避免CNI药物肾毒性导致移植肾慢性损伤(CAI)，从而从而保护肾功能。l抑制间质细胞对生长因子的反应1l抑制mTOR介导的CD4+T细胞活化，减少细胞生长因子释放，如TGF-、 IL- 5，IL-2、INF- 、PDGF等，预防纤维化形成及胶原沉积1l抑制平滑肌细胞增生和动脉内膜的增厚11.Niedermeier M et al. PNAS. 2009;106(42):17892-17897.2.Y.Lebranchu ATC 201054.214.552.312.8n=4n=42n=67n=42 n=

4、67n=39 n=65n=41 n=66n=6765.317.456.515.66517.354.,215.566.117.051.416.3P=0.0005p2500/mm3 :观察2000-2500/mm3：MMF/SRL减量1000-2000/mm3：停用MMF/SRL1000mm3:使用GM-GSFl贫血：MMF/SRL减量或停用、补充铁剂及维生素、EPO治疗l血小板减少：处理出血MMF/SRL减量或停用，输注单产血小板*胆固醇正常值：6.18mmol/L时需要进行药物治疗；胆固醇值7.51mmol/L时为重症胆固醇血症。正常甘油三酯水平：儿童l00mg/dL(1.13mmol/L)，

5、成人150mg/dL(1.7mmol/L)；临界性高甘油三酯血症：250-500mg/dL(2.83-5.65mmol/L)；明确的高甘油三酯血症：大于500mg/dL(5.65mmol/L)。 Q4:临床实践过程中，如何选择雷帕鸣的使用时机？如何选择雷帕鸣的治疗方案及剂量？如何从？如何从CNI类药物转换为雷帕鸣？类药物转换为雷帕鸣？A4: 专家推荐雷帕鸣使用时机：l 进入维持期即开始使用l eGFR出现波动及早干预l 肿瘤高危人群伤口愈合后开始使用N=120N=111平均肾功能改善的百分比P=0.012GFR基线(ml/1.7 m2 s.e.m.)1.Matthew R Weir et al

6、 .Transplantation Proceedings.2009;41:317.2. Weir MR et al . Kidney Int. 2010 Dec 29;1-11.STN临床试验研究表明：早期使用雷帕鸣可获得足够免疫抑制强度，有效保护临床试验研究表明：早期使用雷帕鸣可获得足够免疫抑制强度，有效保护肾功能肾功能1,2雷帕鸣的转换治疗方案如下： 立即撤除立即撤除CNI(推荐推荐) 立即停止立即停止CNI，使用，使用SRL：更换当天：更换当天晨晨FK506剂量不变，雷帕鸣剂量不变，雷帕鸣 3mg/m2，晚间，晚间FK506停用；第二天停用；第二天雷帕鸣雷帕鸣维持剂量维持剂量1.5-2

7、.5mg SRL负荷剂量负荷剂量3-4mg/d * 1d SRL维持剂量维持剂量1-2mg/d * 5d-7d, ,监测药物浓度监测药物浓度 逐步撤除逐步撤除CNI第一天第一天CNI减量减量50%,之后之后1-2周内完全撤除周内完全撤除CNISRL不使用负荷剂量不使用负荷剂量SRL维持剂量维持剂量1-2mg/d * 5d-7d, ,监测药物浓度监测药物浓度 配伍方案：配伍方案：专家推荐专家推荐SRL+MMF+激素激素专家推荐雷帕鸣治疗方案及剂量治疗方案治疗方案用法用量用法用量疗程疗程雷帕鸣雷帕鸣+ +MMF+激素激素雷帕鸣血药浓度：雷帕鸣血药浓度：1-3月月: 8-10ng/ml： 4-6月月

8、: :7-9ng/ml 6-12月月: :6-8ng /ml; 12月以上月以上:4-6ng/ml; ;MMF:初始剂量初始剂量1g/d.12个个月后酌减。月后酌减。激素激素: :初始剂量初始剂量10mg/d,3个个月后酌减月后酌减12个月以上个月以上雷帕鸣雷帕鸣+ +FK506+激素激素雷帕鸣血药浓度：雷帕鸣血药浓度：4-7ng/ml.FK506血药浓度：血药浓度：4-10ng/ml.激素：初始剂量激素：初始剂量10mg/d。12个月以上个月以上Q5:GFR的计算值来源于肌酐值，为何GFR指标较肌酐指标更准确？ 患者体重对GFR的结果是否会有影响?A5:l 虽然由血清肌酐来计算GFR值，但是

9、肾功能恶化，GFR变化早于血清肌酐的变化。肾功能轻度损害，GFR下降到正常范围的50%以上时，血清肌酐仍在正常范围内。当GFR下降到正常范围的50%以下时，血清肌酐才开始上升。因此，血清肌酐明显高于正常时，表示已经发生严重的肾功能损害。l举例说明：各家医院肌酐正常值上限约为130130左右。同为130130的“正常血肌酐”，2020岁男性的GFR为64.8864.88，肾功能尚可；但6060岁女性的GFR为为38.5，其肾功能仅为该男子的59%，已明显处于较低水平l因此，肾移植指南及慢性肾病指南（放名字）均强烈推荐将血肌酐转换为eGFR后评估患者肾功能 1.Chapman JR et al.

10、J Am Soc Nephrol 2005;16:30153026。2. Daniel S.et al.Nephrol Dial Transplant 2008:23:2647-2473。一项临床研究表明：直到一项临床研究表明：直到GFR下降至下降至30ml/min才能监测到血清肌酐才能监测到血清肌酐的变化。监测肾病慢性进展，的变化。监测肾病慢性进展，GFR比血清肌酐更敏感比血清肌酐更敏感1,21,2l针对不同患者可选择不同公式，其中针对不同患者可选择不同公式，其中MDRD的应用是目前国际公认的主要选择。的应用是目前国际公认的主要选择。Q6:患者伴随其它疾病，如伴动脉粥样硬化时，是否可以同时使

11、用雷帕鸣？若可以，其治疗方案及剂量如何？A6:l 患者伴随其它疾病，如肝功能损害、肾功能损害、高脂血症可以同时使用用雷帕鸣。l 伴随其它疾病，具体治疗方案及剂量：伴随疾病治疗方案及剂量1肝功能损害患者 维持剂量可减少约1/3至1/2 负荷剂量不需要调整。 监测西罗莫司的全血谷浓度。 肾功能损害患者 不需要调整剂量高脂血症 不需要调整剂量。 定期检测，一旦发生给予干预治疗(控制饮食、锻炼及服用降脂药物）1. 雷帕鸣国内产品说明书Q7:血肌酐正常的患者，为何需要使用雷帕鸣？ A7:肌酐主要来自于身体肌肉活动的代谢物，全部经肾脏由尿液排出。肾功能恶化时，无法完全排出每日所产生的肌酐，血清肌酐水平升高

12、。肌酐的产生与身体肌肉含量相关，因此肌酐均值受年龄、性别、体重、种族的影响1。l 肾功能恶化，GFR的恶化早于血清肌酐的变化2,l以GFR为评价肾功能恶化的指标，早期使用雷帕鸣有助于肾功能的恢复或逆转l举例说明：各家医院肌酐正常值上限约为130左右。同为130的“正常血肌酐”，20岁男性的GFR为为64.88，肾功能尚可；但60岁女性的GFR为38.5，其肾功能仅为该男子的59%，已明显处于较低水平l因此，应以GFR为指标决定使用雷帕鸣的时机 NKF-DOQI慢性肾脏疾病指南指出：单纯的血清肌酐不足以评价肾功能1KDIGO肾移植受者诊疗指南指出：血清肌酐在监测肾功能长期变化时并不可靠31.Na

13、tional Kidney Foundation .Am J Kidney Dis 2002 :39:S1-S266。2. Daniel S.et al.Nephrol Dial Transplant 2008:23:2647-2473。3.Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group .AM J Transplant 2009:9:S1-S157Q8:为何选择雷帕鸣与MMF类联用，而非雷帕鸣与CNI联用?A8:使用雷帕鸣替换CNI类药物，与MMF类药物搭配，在获得足够免疫抑制强度的同时，有效避免CNI药物毒性对移植肾的损伤，利于移植肾长期存