第三十五章-肾上腺皮质激素类药

1、1 第三十五章第三十五章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物2肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones） 是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。属甾体类化合物。34盐盐皮质激素皮质激素： （球状带球状带 ） 醛固酮醛固酮 (aldosterone） 去氧皮质酮去氧皮质酮 糖皮质激素糖皮质激素： （束状带束状带 ） 氢化可的松氢化可的松（hydrocortisone) 可的松（可的松（cortisone） 性性 激激 素素： （网状带网状带 ） 肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类5甾核甾核C C3 3酮基酮基,

2、 ,C C4-54-5双键双键, ,C C2020羰基羰基是保持生理功能所必需是保持生理功能所必需 糖糖皮质激素：皮质激素：C C1717- -OHOH，C C1111= =O O或或- -OHOH盐盐皮质激素：皮质激素：C C1717无无- -OHOH C C1111无无= =O O或有或有O O与与C C1818相连相连7 【构效关系】【构效关系】 人工合成的皮质激素：人工合成的皮质激素： C C1 1=C=C2 2 ( (泼尼松，泼尼松龙泼尼松，泼尼松龙) )，或或C C6 6引入引入- -CHCH3 3（6 6 甲基泼尼松）抗炎作用甲基泼尼松）抗炎作用，水盐代谢作用，水盐代谢作用C C

3、9 9-F-F，C C1616-CH-CH3 3 ( (地塞米松地塞米松) )或或C C1616- -OHOH( (曲安西龙曲安西龙) ) ，抗炎作用抗炎作用,水盐代谢作用水盐代谢作用 89概况概况n糖皮质激素作用广泛，随剂量不同发生变化糖皮质激素作用广泛，随剂量不同发生变化n生理情况：主要影响正常的物质代谢生理情况：主要影响正常的物质代谢n应激状态：机体产生大量糖皮质激素应激状态：机体产生大量糖皮质激素 允许作用允许作用 副反应：副反应：T n药理剂量：抗感染、抗过敏、免疫抑制药理剂量：抗感染、抗过敏、免疫抑制n滥用：副作用大滥用：副作用大第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素( (Glucoc

4、orticoids, GCs)Glucocorticoids, GCs)10【体内过程】【体内过程】吸收：吸收：口服、注射均可吸收口服、注射均可吸收分布：分布：全身分布，肝中含量最高全身分布，肝中含量最高消除：消除：主要在肝中代谢，大部分与葡萄糖醛酸或硫酸主要在肝中代谢，大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出结合，与未结合部分一起由尿排出肝、肾功能不全者肝、肾功能不全者, t ，甲亢，肝灭活，甲亢，肝灭活，t。第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素 ( (Glucocorticoids, GCs)Glucocorticoids, GCs)11根据糖皮质激素根据糖皮质激素t 的长短分

5、为：的长短分为：短效：短效： t 90分钟，如氢化可的松分钟，如氢化可的松中效：中效： t 200 分钟分钟, 泼尼松、泼尼松龙泼尼松、泼尼松龙长效：长效： t 300 分钟，地塞米松、倍他米松分钟，地塞米松、倍他米松1213一、糖皮质激素类药一、糖皮质激素类药 ( (Glucocorticoids, GCs)Glucocorticoids, GCs)【药理作用和机制【药理作用和机制】1.1.对代谢的影响对代谢的影响 相当于肾上腺皮质日分泌量的相当于肾上腺皮质日分泌量的GCsGCs（生理剂量）（生理剂量）所起的作用，主要所起的作用，主要影响物质代谢过程。影响物质代谢过程。 14糖代谢糖代谢 机

6、制：机制：促进糖原异生促进糖原异生; ;减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为CO2; ;减少减少葡萄糖的摄取和利用葡萄糖的摄取和利用; ;允许作用：增强胰高血糖素作用允许作用：增强胰高血糖素作用蛋白质代谢蛋白质代谢 抑制合成；导致抑制合成；导致 “负氮平衡负氮平衡”。-出现肌肉消瘦，骨质疏松，皮肤变薄，淋巴组织萎缩出现肌肉消瘦，骨质疏松，皮肤变薄，淋巴组织萎缩脂肪代谢：脂肪代谢：血胆固醇血胆固醇激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于面、颈和躯干部。激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于面、颈和躯干部。1.1.对代谢的影响对代谢的影响15核酸代谢：核酸代谢：对各种代谢的影响是通过核酸代谢实现的。对各种代谢的影响

7、是通过核酸代谢实现的。水盐代谢水盐代谢弱醛固酮（弱醛固酮（ADSADS）样作用，潴钠排钾；）样作用，潴钠排钾；利尿；利尿；- -水中毒水中毒引起低血钙、低血磷。引起低血钙、低血磷。雄激素样作用：雄激素样作用：痤疮、多毛等。痤疮、多毛等。1.1.对代谢的影响对代谢的影响16允许作用允许作用:(:(permissive action)permissive action)对有些组织细胞无直接活性，但可促进其他激素的效应，称对有些组织细胞无直接活性，但可促进其他激素的效应，称允许作用。允许作用。例如例如: :增强儿茶增强儿茶酚胺酚胺的血管收缩作用的血管收缩作用，增强增强胰胰高血糖素的血糖升高作用等。高

8、血糖素的血糖升高作用等。 17缓解红、肿、热、痛等症状缓解红、肿、热、痛等症状抑制抑制肉芽组织，防止粘连及瘢痕，肉芽组织，防止粘连及瘢痕，减轻后遗症减轻后遗症基因效应（基本机制）基因效应（基本机制） GR , GR Hsp90（胞浆、无活性）胞浆、无活性） GCs Hsp90 （可重新利用）可重新利用） GCsGR （活化型）活化型）进入进入胞核胞核 与靶基因启动子（与靶基因启动子（promoter）序列的序列的 糖皮质激素反应成分（糖皮质激素反应成分（GRE）结合，或结合，或 与负性糖皮质激素反应成分（与负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合。）结合。 mRNA 转录转录或或, 影响介质蛋白

9、合成影响介质蛋白合成（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）1920 ( (l)l)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响: : 诱导脂皮素诱导脂皮素1(1(lipocortin 1)lipocortin 1)的生成的生成; ; 介质介质 PGPG和白三烯减少和白三烯减少 抑制诱导型抑制诱导型NONO合酶和合酶和COX-2COX-2等的表达等的表达. . 酶酶 (2) (2)对细胞因子及粘附分子的影响对细胞因子及粘附分子的影响: : 因子因子 抑制抑制IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-8IL-8及及粘附分子粘附分子的

10、合成的合成 (3) (3)促进炎性细胞凋亡促进炎性细胞凋亡: : 收缩血管、稳定溶酶体膜、抑炎细胞聚集和吞噬收缩血管、稳定溶酶体膜、抑炎细胞聚集和吞噬与与ACTHACTH之间的负反馈机制之间的负反馈机制; ;大剂量激素的抗过敏大剂量激素的抗过敏。主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类。主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类。21 22超大剂量超大剂量GCsGCs用于各种休克用于各种休克, ,尤感染中毒性休克尤感染中毒性休克机制：机制：三抗三抗+ +强心强心+ +改善改善微循环微循环 (1)(1)抗炎，抗过敏抗炎，抗过敏是抗休克的基础是抗休克的基础(2)(2)舒张痉挛血管，增强心肌收缩力

11、舒张痉挛血管，增强心肌收缩力 (3)(3)稳定溶酶体，减少心肌抑制因子稳定溶酶体，减少心肌抑制因子( (MDF)MDF)的形成的形成(4)(4)提高对细菌提高对细菌内毒素内毒素的耐受力，但不中和外毒素的耐受力，但不中和外毒素23(1)(1)退热作用：退热作用：用于严重的中毒型感染，不可滥用用于严重的中毒型感染，不可滥用(2)(2)血液与造血系统：血液与造血系统：三多三多 1)1)红细胞红细胞、血红蛋白含量增加、血红蛋白含量增加 2) 2)大剂量大剂量GCsGCs使使血小板血小板含量增加含量增加 3) 3)中性粒细胞中性粒细胞含量增加，但降低其功能含量增加，但降低其功能二少二少 1) 1)大剂量

12、外源性大剂量外源性GCsGCs使使淋巴细胞淋巴细胞含量减少含量减少 2) 2)嗜酸，嗜碱细胞嗜酸，嗜碱细胞含量减少含量减少24减少减少-GABA-GABA浓度，增加中枢神经系统兴奋性，出浓度，增加中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠等。现欣快、激动、失眠等。 偶可诱发精神失常。偶可诱发精神失常。大剂量长期应用可出现骨质疏松，尤大剂量长期应用可出现骨质疏松，尤其是脊椎骨，甚至发生压缩性骨折、楔形及鱼骨其是脊椎骨，甚至发生压缩性骨折、楔形及鱼骨样畸形。样畸形。抑制成骨细胞活力，减少骨胶原合成，抑制成骨细胞活力，减少骨胶原合成，促进胶原和骨基质分解，骨质形成发生障碍。促进胶原和骨基质分解，骨质形

13、成发生障碍。25（5 5）心血管）心血管: :高血压高血压(Cushing(Cushing综合征综合征) )增加血管壁肾上腺受体的表达（6 6）消化系统：）消化系统：活动性溃疡不能用活动性溃疡不能用胃酸、胃蛋白酶分泌增加胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减低胃粘膜自我保护与修复能力减弱 利：利：提高食欲，促进消化提高食欲，促进消化 弊：弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔 26 如：中毒性菌痢、爆发如：中毒性菌痢、爆发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。 对严重感染治疗应遵循的用药原则：对严重感染治疗应遵循的用药原则： 与

14、足量有效的抗感染药物合用。与足量有效的抗感染药物合用。 早期应用、足量、短疗程。早期应用、足量、短疗程。 病毒、真菌性炎症不用。病毒、真菌性炎症不用。27角膜溃疡禁用角膜溃疡禁用 GCs GCs 减少炎性渗出减少炎性渗出, ,防止组织过度破坏防止组织过度破坏, ,抑制粘连及瘢痕形成如：抑制粘连及瘢痕形成如： 脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。 眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症。 28 风湿热、风湿性心肌风湿热、风湿性心肌炎、风湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼炎、风湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合

15、征。疮、自身免疫性贫血和肾病综合征。 荨麻疹、枯草热、血清病、荨麻疹、枯草热、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，GCsGCs可作为辅助用药。可作为辅助用药。 足量长期应用后，足量长期应用后，抑制对移植组织器官的排斥反应抑制对移植组织器官的排斥反应。29 适用于各种病因引起的休克，在与针对休克病适用于各种病因引起的休克，在与针对休克病因的治疗措施联合应用时，能帮助病人度过危险期。因的治疗措施联合应用时，能帮助病人度过危险期。 1 1）多选用，在有效抗菌药物治疗多选用，在有效抗菌药物治疗 下，及早、短时间突击使用大剂量下，及早、短时间突击使用大

16、剂量GCsGCs疗效好。疗效好。 2 2）次选，可与首选药肾上腺素合用。次选，可与首选药肾上腺素合用。 3 3），一般对因对症治，一般对因对症治 疗后，可用。疗后，可用。304. 4. 血液病血液病 再生障碍性贫血、 溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、 紫癜、急性淋巴细急性淋巴细胞性白血病胞性白血病等。 5. 5. 局部应用局部应用 对接触性皮炎，湿疹、牛皮癣、眼前部炎症等有效，不宜用于真菌感染。不宜用于真菌感染。31 肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性、肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性、 自身免疫性或出血创伤等疾病之后。自身免疫性或出血创伤等疾病之后。多为垂体病变引起。多为垂体病变引起。

17、 32 满月脸，水牛背，向心性肥胖满月脸，水牛背，向心性肥胖（脂代谢及分布异常）（脂代谢及分布异常）皮肤变薄、肌肉萎缩皮肤变薄、肌肉萎缩痤疮、多毛痤疮、多毛浮肿，低血钾，高血压等浮肿，低血钾，高血压等高血糖，糖尿高血糖，糖尿33 GCs 抑制机体防御功能抑制机体防御功能,长期应用常可诱发感染长期应用常可诱发感染,或使潜在病灶扩散，尤其在机体抵抗力下降时。或使潜在病灶扩散，尤其在机体抵抗力下降时。 34 引发高血压和动脉粥引发高血压和动脉粥样硬化。样硬化。（胆固醇增加，血脂阻塞骨终末动脉）等等 精神失常。精神失常。352 2 停药反应停药反应 长期大剂量使用糖长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性地抑

18、制脑皮质激素，反馈性地抑制脑垂体前叶对垂体前叶对ACTH的分泌，的分泌，引起肾上腺皮质废用性萎缩。引起肾上腺皮质废用性萎缩。 少数病人遇到严重应激少数病人遇到严重应激情况如感染，创伤，手术时，情况如感染，创伤，手术时，可发生可发生36 2 2. .停药反应停药反应37 因病人对激素产生了依赖性或病情因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。致原病复发或恶化。 2 2 停药反应停药反应38 精神病和癫痫，精神病和癫痫， 活动性消化性溃疡，活动性消化性溃疡， 新近胃肠吻合术，新近胃肠吻合术， 骨折，创伤修复期，骨折，创伤修复

19、期， 严重高血压，严重高血压， 糖尿病，孕妇，糖尿病，孕妇， 抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等。感染等。 39氢氧化铝凝胶氢氧化铝凝胶适用:常用: 氢化可的松静脉给药，首剂200300mg，一日量可超过1g，以后逐渐减量，疗程不超过35天。例如，抑制器官移植急性排斥危象，可采用氢化可的松静脉给药，3天序贯用量为3、2和1g，必要时加用环磷酰胺，常可迅速见效40结缔组织病和肾病综合征等结缔组织病和肾病综合征等泼尼松口服，开始每日1030mg，一日3次，获得临 床疗效后，逐渐减量，每逐渐减量，每35天减量天减量1次，每次按次，每次按20%左右递减，

20、直到最小维持量左右递减，直到最小维持量（比生理上分泌的GCs量稍高）维持量用法：每日晨给晨给药法 即每晨78时1次给药，用短效GCs，如可的松，氢化可的松等。隔晨给晨给药法，即每隔一日，早晨78时给药1次，用中效GCs。41ACTH昼夜节律8AM10AM,分泌高峰，12PM低潮分泌高峰给药，对肾上腺皮质功能的抑制性影响较小分泌高峰给药，对肾上腺皮质功能的抑制性影响较小撤去或停用GCs：维持量已减至正常基础需要量（如泼尼松每日57.5mg），且经长期观察，病情确已稳定不再活动者；伴有严重副作用或并发症，难以继续用药者；治疗效果差，不宜再用GCs，需改药者。42可的松可的松12.5-2512.5-25mg/mg/日日氢化可的松氢化可的松10-2010-20mg/m