药品质量认证管理里规范

1、 GMP认证相关管理知识 精工制药 做百年企业精工制药，企业的榜样： 北有同仁堂 南有胡庆余堂 同仁堂简介： 北京同仁堂是中药行业著名的老字号，创建于清康熙八年（ 1669年），在三百多年的历史长河中，历代同仁堂人恪守“炮制虽繁必不敢省人工 ，品味虽贵必不敢减物力”的传统古训，树立“修合无人见 ，存心有天知”的自律意识，确保了同仁堂金字招牌的长盛不衰。自雍正元年（1721年）同仁堂正式供奉清皇宫御药房用药，历经八代皇帝，长达188年，造就了同仁堂人在制药过程中兢兢小心、精益求精的严细精神，其产品以“配方独特、选料上乘、工艺精湛、疗效显著”而享誉海内外。 精工制药 做百年企业炮制虽繁必不敢省人工

2、炮制虽繁必不敢省人工品味虽贵必不敢减物力品味虽贵必不敢减物力精工制药 做百年企业 ”修合无人见 存心有天知“ 其意思是在无人监管的情况下，做事不要违背良心，不要见利忘义，因为你所做的一切，上天是知道的。 中国制药人的准则： “炮制虽繁必不敢省人工，品味虽贵必不敢减物力” 。与大家共勉！ 精工制药 做百年企业 胡庆余堂简介： 是国内保存最完好的国药字号，也是国内保存最完整的清代徽派商业古建筑群。胡庆余堂是清末著名红顶商人胡雪岩集巨匠、摹江南庭院风格耗白银三十万两于1874年创立，整座建筑犹如仙鹤停驻在吴山脚下。其名取自周易,积善之家，必有余庆；积不善之家，必有余殃。胡庆余堂承南宋太平惠民和剂局方

3、，广纳名医传统良方，精心调制庆余丸、散、膏、丹、济世宁人。精工制药 做百年企业精工制药 做百年企业 其经久不衰的原因有那些呢？ 1、是乃仁术 2、真不二价 3、戒欺精工制药 做百年企业 1、是乃仁术是乃仁术 胡庆余堂门楼上现今还保留着创始人胡雪岩所立“是乃仁术”四个大字，它表达了胡庆余堂创办药业是为了济世、广济于人。这四个字出自孟子o梁惠王上：“医者，是乃仁术也。”更反映了当时就有难能可贵的诚实守信和治病救人的仁义。数百年来胡庆余堂一直铭记这一祖训。 精工制药 做百年企业 2、真不二价真不二价 胡庆余堂制药遵守祖训：“采办务真，修制务精”，所生产药品质量上乘，所以在竞争上提倡货真价实，“真不二

4、价”。“真不二价”的横匾至今还悬挂在国药号大厅。（白云山有句广告：药材好，药才好。） 精工制药 做百年企业 3、戒欺、戒欺 胡庆余堂崇尚戒欺经营，著名的“戒欺”匾额系胡雪岩清光绪四年四月亲笔所写店训，它告诫属下：“凡百贸易均着不得欺字，药业关系性命，尤为万不可欺”。戒欺的理念，涵盖方方面面，反映在经营上，首推的是“真不二价”，即做生意讲诚信，老少无欺，贫富无欺，不能有丝毫掺假，“采办务真，修制务精”。“戒欺”是胡庆余堂以“江南药王”饮誉130多年的立业之本。 精工制药 做百年企业 建安二十六年，关羽走麦城，兵败遭擒，拒降，为孙权所害。其坐骑赤兔马为孙权赐予马忠。 一日，马忠上表：赤兔马绝食数日

5、，不久将亡。孙权大惊，于是找来精通马语的伯乐之后马忠，抚其背叹道：“昔日曹操做龟虽寿，老骥伏枥，志在千里。烈士暮年，壮心不已，吾深知君念关将军之恩，欲从之于地下。然当日吕奉先白门楼殒命，亦未见君如此相依，为何今日这等轻生，岂不负君千里之志哉？” 赤兔马哀嘶一声，叹道：“予尝闻，鸟之将死，其鸣也哀；人之将死，其言也善。今幸遇先生，吾可将肺腑之言相告。吾生于西凉，后为董卓所获，此人飞扬跋扈，杀少帝，卧龙床，实为汉贼，吾深恨之。” 后李儒献计，将我赠予吕布，吕布虽为天下第一勇将，众皆言，人中吕布，马中赤兔。想来当不负我之志也。” 精工制药 做百年企业 但吕布此人最是无信，为荣华而杀丁原，为美色而刺董

6、卓，投刘备而夺其徐州，结袁术而斩其婚使。人无信不立，与此等无诚信之人齐名，实为吾平生之大耻！后吾归于曹操，曹操将吾赠予关将军；吾曾于虎牢关前见其武勇，白门楼上见其恩义，仰慕已久。关将军见吾亦大喜，拜谢曹操。曰：吾知此马日行千里，今幸得之，他日若知兄长下落，可一日而得见矣。其人诚信如此。常言道：鸟随鸾凤飞腾远，人伴贤良品质高。吾敢不以死相报乎？” 伯喜闻之，叹曰：“人皆言关将军乃诚信之士，今日所闻，果真如此。” 赤兔马泣曰：“吾尝慕不食周粟之伯夷、叔齐之高义。玉可碎而不可损其白，竹可破而不可毁其节。士为知己而死，人因诚信而存，吾安肯食吴粟而苟活于世间？”言罢，伏地而亡。 伯喜放声痛哭，曰：“物犹

7、如此，人何以堪？”精工制药 做百年企业 树立我骄傲，我是制药人的自豪感 摆正做事，更是做事业的心态 秉着精工制药，有做诚信药的质量意识质量质量是企业生存的唯一法宝。GMP认证相关管理知识一、怎样申请GMP认证二、申请GMP认证易出现的问题三、新版GMP检查标准的特点四、企业重点把握的环节和内容五、GMP认证中易出现的问题六、几点建议怎样申请GMP认证一、依据安徽省药品生产质量管理规范(GMP)认证管理办法(皖食药监安2006231号)二、申报时间申报时间： 1、首次认证：取得药品批准文号、试生产三批后即可申报认证。 2、5年到期再认证：有效期届满前3-6个月，省级认证最少要提前2个月。怎样申请

8、GMP认证三、申报资料：申报资料：15项项 1、药品GMP认证申请书一式三份，同时附申请书电子文档； 2、药品生产许可证和营业执照复印件； 3、药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况、证书期满重新认证企业软、硬件的变化情况、前次认证不合格项目的改正情况）； 4、企业组织机构图（包括各部门名称、相互关系、部门负责人）；怎样申请GMP认证5、企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表；6、企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂型和品

9、种表(注明常年生产品种)，包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件材料的复印件；常年生产品种的质量标准；7、企业总平面布置图，以及企业周围环境图；仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图(含动物室)；怎样申请GMP认证8、药品生产车间概况(包括所在建筑物每层用途和车间的平面布局、建筑面积、洁净区、空调净化系统等情况。其中对-内酰胺类、避孕药、激素类、抗肿瘤类、放射性药品等的生产区域、空气净化系统及设备情况进行重点描述)，设备安装平面布置图（包括更衣室、盥洗间、人流和物料通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；9、认证剂型或品种的

10、工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目；10、关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况； 怎样申请GMP认证11、检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况；12、企业生产管理、质量管理文件目录；13、企业符合消防和环保要求的证明文件；14、申请企业应当对其申报资料全部内容的真实性负责。15、新开办药品生产企业、药品生产企业新增生产范围申请药品GMP认证，除报送上述材料外，还须报送认证范围涉及品种的批生产记录复印件。 怎样申请GMP认证四、办理程序四、办理程序： 申请企业向省食品药品监督管理局（以下简称“省局”）设在省政府政务服务中心的窗口报送药品GMP认证申请书（三份）(附电子文档)

11、及有关资料一份；怎样申请GMP认证药品药品GMP认证工作流程图认证工作流程图 申请GMP认证易出现的问题一、电子文档填成Word文档；固定资产投资应填发生变化的数据；二、证书期满重新认证企业软、硬件的变化情况不详实，少数企业还是套用上一次的申报资料；三、总图、工艺平面图等不清晰；缺少周边环境图或未标明周边单位或企业名称；仓储平面图中未标明取样位置和洁净级别；缺少对认证生产车间的概述；申请GMP认证易出现的问题四、工艺设备安装布局平面图中未标明设备名称或型号；空调净化系统送风、回风、排风平面布置图无法区别回风、排风情况 。 五、少数中药饮片企业申报的饮片数量过多，而企业不能对原药材、饮片做全检。

12、新版GMP检查标准的特点 国家局新修订的药品GMP认证检查评定标准（国食药监安2007648号）于2008年1有1日实施；一、提高认证检查评定标准 在原标准基础上调整和增加了项目 老标准 新标准 增减总条款 235 259 +24关键项 58 92 +34一般项 177 167 -10 新版GMP检查标准的特点 固体制剂 关键项 +16 生物制品 关键项 +24二、强化软件管理 主要增加了对企业在人员资质、生产过程、质量控制、验证文件等软件管理方面的技术要求，以进一步加强对药品生产企业质量管理薄弱环节的监管，确保药品质量。新版GMP标准的特点 机构与人员：原标准：13项 *项2个 现标准：17

13、项 *项8个 人员资质方面 增加了“主管生产和质量管理的企业负责人应对本规范的实施和产品质量负责” “企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法规培训” “从事药品质量检验的人员应具有基础理论知识和实际操作技能” 新版GMP标准的特点 0403* 要“具有中药专业知识” 不指学历 0606* 要“专业培训”：企业是培训主 体，关键在实际操作。 生产管理：原标准：34项 *项7个 现标准：39项 *项13个 质量管理：原标准：18项 *项5项 现标准：19项 *项7个新版GMP标准的特点 强化了质管管理部门的独立性，赋予了质量管理部门对物料供应商选择的质量否决权等更多责任。 “质量管理部门应制

14、定和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应具有调查报告” 3901* “企业根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定原料药生产用物料质量控制项目”(辅料不做全检的，鉴别项必须做)新版GMP标准的特点 验证管理： 原标准： 6项 *3个 新标准： 6项 *5个新版GMP标准的特点三、强调与药品注册文件要求相匹配 *6601 药品应严格按照注册批准的生产工艺生产。原为是否有工艺规程。 *6804 原料药批生产记录由原来的“从粗品的精制工序开始”修改为“原料药应按注册批准的工艺生产。批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的

15、记录”。 新版GMP标准的特点 *6601、*6801：强调按注册批准的工艺生产。 必须执行报批工艺，改变要按程序批准，批准后方可改变。生产监管是监督企业执行批准的工艺。四、修订了“结果评定”方法 取消了检查不合格时可以整改后再检查的内容。通过或不通过通过或不通过(不允许有严重不允许有严重缺陷缺陷)新版GMP标准的特点 未发现严重缺陷，且一般缺陷20%，能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。 缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。 新版GMP标准的特点五、增加了：在检查过程中，企业隐瞒有关情

16、况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。六、体内植入放射性制品、中药饮片、医用气体不在本修订范围，仍按原检查评定标准执行。 中药饮片 111项 *18项 医用气体 76项 *15项重点把握的环节与内容 何为合格药品： 符合预定用途 按注册批准的处方和工艺生产 符合GMP规范要求(最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险 ) 符合药品质量标准重点把握的环节与内容（11）一、关键岗位人员：企业负责人、质量受权人、一、关键岗位人员：企业负责人、质量受权人、质量保证和质量控制部门负责人及其工作人员、质量保证和质量控制部门负责人及其工作人员、药品生产及物料管理

17、负责人的专业、学历、资药品生产及物料管理负责人的专业、学历、资历、培训情况及其履行职责的实际能力。变更历、培训情况及其履行职责的实际能力。变更按规定备案。按规定备案。二、质量保证部门：按规定独立履行对物料、半二、质量保证部门：按规定独立履行对物料、半成品的使用、成品放行及不合格产品处理等职成品的使用、成品放行及不合格产品处理等职责；实施生产（配制）全过程的有效监控；具责；实施生产（配制）全过程的有效监控；具有对物料供应商质量保证体系审计、评估及决有对物料供应商质量保证体系审计、评估及决策等质量否决权。策等质量否决权。 重点把握的环节与内容三、质量控制部门：能否按规定独立履行对物料、三、质量控制

18、部门：能否按规定独立履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样并出具中间产品和成品进行取样、检验、留样并出具检验报告的职责；检验记录（包括图谱）的真检验报告的职责；检验记录（包括图谱）的真实完整。如有委托检验，其被委托方选择的原实完整。如有委托检验，其被委托方选择的原则、资质、协议及其执行情况则、资质、协议及其执行情况。四、物料供应商：对物料供应商的考核方式、评四、物料供应商：对物料供应商的考核方式、评估内容、认可标准、考核人员组成及其选择的估内容、认可标准、考核人员组成及其选择的原则符合规定；按规定建立物料供应商档案。原则符合规定；按规定建立物料供应商档案。重点把握的环节与内容五、物料管

19、理：生产所用物料的购入、储存、发五、物料管理：生产所用物料的购入、储存、发放、使用等管理制度执行情况应符合规定；有放、使用等管理制度执行情况应符合规定；有特殊储存条件要求的物料、产品应按规定条件特殊储存条件要求的物料、产品应按规定条件储存；对退货、不合格物料或产品应严格管理。储存；对退货、不合格物料或产品应严格管理。六、生产管理：严格按照批准的生产工艺组织生六、生产管理：严格按照批准的生产工艺组织生产；变更应按规定办理补充注册申请；生产条产；变更应按规定办理补充注册申请；生产条件及主要生产设备的变化情况；生产批记录是件及主要生产设备的变化情况；生产批记录是否真实完整；工艺验证尤其是新品种的工艺

20、验否真实完整；工艺验证尤其是新品种的工艺验证数据是否完整、真实；按照证数据是否完整、真实；按照GMP规范实施规范实施生产管理的情况。生产管理的情况。重点把握的环节与内容七、注射剂类药品中无菌生产执行情况，有关无七、注射剂类药品中无菌生产执行情况，有关无菌或灭菌工艺、设备验证情况菌或灭菌工艺、设备验证情况(包括关键生产包括关键生产条件变更及验证情况条件变更及验证情况)。八、药品销售及不良反应报告：产品销售制度、八、药品销售及不良反应报告：产品销售制度、退回和召回产品的处理程序；药品不良反应报退回和召回产品的处理程序；药品不良反应报告制度及其执行情况等应符合告制度及其执行情况等应符合GMP规范要求

21、。规范要求。九、自检与整改：企业应定期组织自检；企业自九、自检与整改：企业应定期组织自检；企业自检或接受检查、跟踪检查发现的缺陷项目应及检或接受检查、跟踪检查发现的缺陷项目应及时、认真整改。时、认真整改。重点把握的环节与内容十、委托生产、检验：药品委托生产、检十、委托生产、检验：药品委托生产、检验是否符合规定；委托生产或受托生产验是否符合规定；委托生产或受托生产药品质量控制情况。药品质量控制情况。十一、质量受权人制度的落实情况，质量十一、质量受权人制度的落实情况，质量受权人履行职责情况。受权人履行职责情况。一、人员 原则原则 建立并保持良好的质量保证体系，药品生产及其它活建立并保持良好的质量保

22、证体系，药品生产及其它活动均依赖于人动均依赖于人 必须有足够数量、合格的人员必须有足够数量、合格的人员 各人必须明确自身职责各人必须明确自身职责(书面的个人工作职责书面的个人工作职责) 所有的人都应明确所有的人都应明确GMP与自身的关系与自身的关系 组织机构没有空缺或重叠组织机构没有空缺或重叠 明确授权（质量受权人，明确授权（质量受权人，QA、QC独立于生产）独立于生产）人员 员工必须接受员工必须接受GMP培训：药品的生产质量取培训：药品的生产质量取决于操作者的操作决于操作者的操作上岗培训上岗培训 重点重点SOP操作操作 现场考核现场考核 怎么培训（明确岗位、职责，管理、技术文怎么培训（明确岗

23、位、职责，管理、技术文 件、件、SOP）继续培训继续培训转岗培训转岗培训 培训目的培训目的建立质量保证体系建立质量保证体系维持质量保证体系维持质量保证体系关键人员关键人员的岗位包括：关键人员的岗位包括： 企业负责人企业负责人 质量管理负责人质量管理负责人 生产管理负责人生产管理负责人 质量管理部门负责人：质量管理部门负责人：QA、QC 生产管理部门负责人生产管理部门负责人 物料管理部门负责人物料管理部门负责人关键人员关键人员的资质：关键人员的资质： 专业学历专业学历： 药学、化学工程药学、化学工程 、生物化学、药理学、微生、生物化学、药理学、微生物学等相关专业大专以上学历物学等相关专业大专以上

24、学历 实践经验实践经验： 经过培训和实践经过培训和实践 能解决生产和质量质量管理中遇到的问题能解决生产和质量质量管理中遇到的问题关键人员 药品质量受权人应具有药学或相关专业大学本科以上（含本科）学历或具有中级以上（含中级）相关专业技术职称，并具有五年以上（含五年）药品生产和质量管理实践经验，熟悉和了解企业自有产品生产工艺和质量标准。其主要职责包括：遵守和实施有关产品质量的法规或技术要求，负责最终产品的批放行，参与或负责药品研发和技术改造，实施（必要时并建立）质量体系，监控企业内部的质量审计或自检，监管质量控制部门，同时还应参与外部质量审计（供应商审计）、参与验证以及药品不良反应报告、产品召回等

25、工作。 药品质量受权人经培训后方能上岗履行其相应职责 人员培训效果 90%90%90%90%90%=？结果是结果是59% 这就是过程控制效应。这就是过程控制效应。 过程控制的基础是培训，培训要过程控制的基础是培训，培训要100%，执行要，执行要100%， 执行过程不能打折否则就是不合执行过程不能打折否则就是不合格格! !质量受权人质量受权人分管质量的企业负责人分管质量的企业负责人 分管生产的企业负责人分管生产的企业负责人 质量管理部门负责人质量管理部门负责人 生产管理部门负责人生产管理部门负责人二、质量管理部门二、质量管理部门独立于生产系统的质量管理部门独立于生产系统的质量管理部门QA/QC.

26、QA/QC.- -质量保证质量保证QAQA- -质量检验质量检验QCQC- -化学检验室化学检验室- -包装材料检验室包装材料检验室- -微生物检验室微生物检验室QAQA的主要职责的主要职责- -贯彻执行贯彻执行GMPGMP规范，监督检查规范，监督检查GMPGMP的的执行情况执行情况- -组织实施组织实施GMPGMP培训培训- -组织起草和完善生产管理和质量管组织起草和完善生产管理和质量管理文件，并监督检查执行情况理文件，并监督检查执行情况- -组织内部自检（内部审计）完成自组织内部自检（内部审计）完成自检报告，并监督检查改进和落实情况检报告，并监督检查改进和落实情况- -协调组织验证工作协调

27、组织验证工作QAQA的主要职责的主要职责QAQA的主要职责的主要职责- -实施对生产过程的监督检查及偏差处理实施对生产过程的监督检查及偏差处理- -负责审核批生产记录，并进行评价负责审核批生产记录，并进行评价- -组织对供应商的质量审计组织对供应商的质量审计- -负责处理有关产品质量问题的客户投诉并负责处理有关产品质量问题的客户投诉并监督检查整改措施的落实监督检查整改措施的落实- -组织实施产品年度回顾工作组织实施产品年度回顾工作- -参与产品质量改进工作，从参与产品质量改进工作，从GMPGMP角度监督角度监督新产品、新技术的引入新产品、新技术的引入QCQC的主要职责的主要职责- -制定原辅料

28、、包装材料、中间产品、成品质制定原辅料、包装材料、中间产品、成品质量检验方法（经过验证的检验方法）和标准量检验方法（经过验证的检验方法）和标准（注册所批准的标准），并按照标准进行检验（注册所批准的标准），并按照标准进行检验和判断合格与否和判断合格与否- -取样、留样、对偏差的调查、各种记录取样、留样、对偏差的调查、各种记录 - -对环境、设施进行测试对环境、设施进行测试样品测试的主要步骤 样品接收：正确的样品、数量、包装、 样品登记等 测试准备：正确的人员按正确的文件(标准、方法、记录)用正确的设备试液 进行测试：准确和及时的记录实验数据、现象和计算过程，确保“一次做对” 数据审核、评估和报告

29、：审核实验报告(数据、现象和计算过程)、评估历史数据 分析后样品处置：保留或报废影响检验结果的因素 人员：基本条件、培训上岗、效果 仪器设备：安装、调试、检定(自校、检验方法应经过验证)、维护保养、期间核查。 标准物质：用于鉴别、检查、含量测定。 菌种、对照药材、对照品、标准品(一般由中检所提供) 标准：药典、注册标准、部颁标准、炮制规范 环境：工作环境、仪器环境三、物料管理三、物料管理 药品生产的目的药品生产的目的 -生产成品生产成品 -各种物料的组合各种物料的组合 用于物料的组合用于物料的组合 -药物活性组份药物活性组份 -辅料辅料 -包装材料包装材料企业的物料管理对药品质量至关企业的物料

30、管理对药品质量至关重要重要物料管理物料管理关键环节关键环节 物料质量标准物料质量标准 物料采购物料采购 物料接收物料接收 物料贮存物料贮存 配料配料 生产物料的使用生产物料的使用 成品贮存成品贮存 成品发放成品发放 都要有物料数量变化和去向的都要有物料数量变化和去向的记录记录! 物料管理物料管理 采购程序采购程序 供应商审查供应商审查 -直接向制造商采购直接向制造商采购 -质量部门参预质量部门参预 -现场考察现场考察 -共同讨论共同讨论(控制、包装、标签、不合格判定控制、包装、标签、不合格判定) -定期评估定期评估 物料管理物料管理 供应商审计供应商审计 -质量管理部门应会同其他相关部门批准合

31、格质量管理部门应会同其他相关部门批准合格供应商供应商 -确保供应商能可靠供应符合标准物料（确保供应商能可靠供应符合标准物料（原料原料药主要考核：杂质水平（相关物质、残留有药主要考核：杂质水平（相关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶型、机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶型、粒度）、稳定性和可能的污染和交叉污染）粒度）、稳定性和可能的污染和交叉污染） -避免偿试检验来源可疑的原料避免偿试检验来源可疑的原料 -批准供应商前应进行评估批准供应商前应进行评估 -考虑供应商的历史考虑供应商的历史 -符合符合GMP的能力的能力物料供应商的质量体系审计物料供应商的质量体系审计 组织：组织：由质

32、管部门牵头，会同生产技术、由质管部门牵头，会同生产技术、供应（物料采购）部门组成审计小组供应（物料采购）部门组成审计小组 审计内容审计内容 市场准入资格的考察。市场准入资格的考察。 质量保证体系的审计，内容：人员与机构、厂质量保证体系的审计，内容：人员与机构、厂区环境、厂房设施、设备、物料与物料管理、区环境、厂房设施、设备、物料与物料管理、生产工艺、生产过程管理、质量检验与质量管生产工艺、生产过程管理、质量检验与质量管理、质量标准、生产能力、合同保证能力、包理、质量标准、生产能力、合同保证能力、包装、运输、价格等。物料的质量水平小样检查、装、运输、价格等。物料的质量水平小样检查、上机试验、收率

33、、稳定性考察。上机试验、收率、稳定性考察。物料供应商的质量体系审计审计程序审计程序 候选供方选择：候选名单的提供、市场准入资候选供方选择：候选名单的提供、市场准入资料收集、样品检验、小样试验、稳定形试验。料收集、样品检验、小样试验、稳定形试验。 制定审计方案，确定参加人员制定审计方案，确定参加人员 审计方案实施：现场审计或基本情况信函调查，审计方案实施：现场审计或基本情况信函调查，现场审核后提出存在的问题，提出意见与要求现场审核后提出存在的问题，提出意见与要求 提出审计结论提出审计结论 撰写审计报告撰写审计报告物料供应商的质量体系审计审计程序审计程序 选出供应商初步名单选出供应商初步名单 审核

34、批准供应商名单：审核批准供应商名单：分发供应、仓储、质量分发供应、仓储、质量 供应商的整改、提高供应商的整改、提高 再审计或复评，至少每年进行一次再审计或复评，至少每年进行一次 资料整理、归档：评估方案、记录、报告，检资料整理、归档：评估方案、记录、报告，检验记录与报告书，上机试验记录与报告，再审验记录与报告书，上机试验记录与报告，再审计或复评记录等。计或复评记录等。物料供应商的质量体系审计审计标准的掌握原则审计标准的掌握原则 审计的关键是审核人员能正确的把握影响产品审计的关键是审核人员能正确的把握影响产品质量的重要因素质量的重要因素 要根据原料、辅料、包装材料、印刷品等其本要根据原料、辅料、

35、包装材料、印刷品等其本身的质量特性及其对产品影响的程度做出不同身的质量特性及其对产品影响的程度做出不同的审计标准。如：化学原料药可按的审计标准。如：化学原料药可按GMP中原中原料药的要求为标准料药的要求为标准 进行对原工艺的再验证，甚至要做稳定性试验，进行对原工艺的再验证，甚至要做稳定性试验，作为技术支持数据。作为技术支持数据。物料物料 接收接收 -外包装是否破损外包装是否破损 一次交货数批购成一次交货数批购成 -逐批登记逐批登记 -分批存放分批存放 -每批取样每批取样 -取样后标识取样后标识 -每批检验、放行使用每批检验、放行使用 物料取样物料取样 取样：取样制度和程序取样：取样制度和程序

36、取样人员、取样步骤、取样方法、最终样品的取样人员、取样步骤、取样方法、最终样品的制作、取样工具、盛样工具制作、取样工具、盛样工具 取样方法应能保证样品的代表性（合理确定取取样方法应能保证样品的代表性（合理确定取样数、随机取样、从不同部位取样、均匀制作样数、随机取样、从不同部位取样、均匀制作最终样品）最终样品） 取样操作应当保证所取样品与所取药品质量一取样操作应当保证所取样品与所取药品质量一致，并保证取样单元内药品的质量不因取样而致，并保证取样单元内药品的质量不因取样而发生变化发生变化 取样量一般为检验用量的取样量一般为检验用量的3倍，应将最终样品倍，应将最终样品等分成等分成3份，分别供检验、复

37、核和留样份，分别供检验、复核和留样 取样应及时送达实验室，并保证样品不变质、取样应及时送达实验室，并保证样品不变质、不破损、不泄漏不破损、不泄漏物料物料 物料标识物料标识 -物料名称及代码物料名称及代码 -供应商批号及本厂编号供应商批号及本厂编号 -物料状态物料状态(待验、合格、不合格、退货等待验、合格、不合格、退货等) -物料有效期或复验日期物料有效期或复验日期 物料使用物料使用 只能使用合格的物料只能使用合格的物料 称量配料称量配料 -指定人员指定人员 -书面规程书面规程 -准确称量准确称量 -洁净容量并有标签洁净容量并有标签 独立复核独立复核 -物料正确物料正确 -重量或体积正确重量或体

38、积正确 -应有记录应有记录 集中存放集中存放物料使用物料使用包材及印刷包材包材及印刷包材 内包材：内包材： -采购、处理及控制与原料要求相同采购、处理及控制与原料要求相同 印刷性包材印刷性包材 -储存区域受控储存区域受控 -未经同意不得进入未经同意不得进入 -防止混淆防止混淆(存放、核对存放、核对) -发放和返回：发放和返回：SOP -废弃或过期包材销毁有记录废弃或过期包材销毁有记录 物料使用物料使用中间产品及待包装产品中间产品及待包装产品-适当的储存条件：温度、相对湿度适当的储存条件：温度、相对湿度-规定的储存期限规定的储存期限-明确标识明确标识 物料使用物料使用成品成品 待检直至批准放行待

39、检直至批准放行 储存条件：温度、相对湿度储存条件：温度、相对湿度 产品放行程序产品放行程序(生产、检验记录检生产、检验记录检查查) 物料使用物料使用不合格物料不合格物料 有清晰标记有清晰标记 单独存放、严格控制单独存放、严格控制物料使用物料使用收回的产品和退货收回的产品和退货 收回产品收回产品 -标记标记 -单独存放单独存放 -控制进入控制进入 -按按SOP处理处理 退货退货 -SOP：处理决定：处理决定(最好的办法是销毁最好的办法是销毁) -产品性质和储存条件产品性质和储存条件 -经历、时间经历、时间 -记录记录四、工艺验证四、工艺验证证明任何证明任何程序、生产过程序、生产过程、设备、物料、

40、活动或系统程、设备、物料、活动或系统确实确实能达到能达到预期结果预期结果的有的有文件证明文件证明的一的一系列活动。系列活动。 规范规范附则第八十附则第八十五条五条设计确认设计确认(DQ) (DQ) 运行确认运行确认(OQ) (OQ) 安装确认安装确认(IQ) (IQ) 性能确认性能确认(PQ)(PQ)工艺验证工艺验证 每一产品均应有相应的每一产品均应有相应的 经正式批准的工艺规程经正式批准的工艺规程 报批工艺（中试）报批工艺（中试） 经验证的生产工艺规程经验证的生产工艺规程 批生产记录批生产记录工艺验证是工艺验证是证明一个生产工证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有艺在规定的工艺参数下能持

41、续有效地生产出符合预定的用途、符效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品质量标准的产品 。 即通过验证即通过验证,证明被验证的产证明被验证的产品工艺处于品工艺处于“受控状态受控状态”工艺验证的相关内容工艺验证的相关内容 工艺验证必须在以下相关内容工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可因素后的工艺验证结论才真实、可靠。靠。 工艺验证涉及的相关验证，包工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。含了药品生产验证的全部内容。（一）厂房验证（一）厂房验证 适

42、应工艺流程的厂房布局；适应工艺流程的厂房布局； 适应生产规模的空间和面积；适应生产规模的空间和面积； 适应制药卫生的生产环境；适应制药卫生的生产环境； 适应剂型要求的洁净度级别及其控适应剂型要求的洁净度级别及其控 制参数等。制参数等。（二）设施验证（二）设施验证 空气净化系统（十万、万级、百空气净化系统（十万、万级、百级）、工艺用水系统、除尘系统等级）、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求；应符合设计要求； 水、电、气、汽、冷等公用工程水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。系统应满足工艺要求。（三）设备验证（三）设备验证 设备验证是指对药品生产设备设备验证是指对药品生产设备的设计、

43、选型、安装、运行及性能的设计、选型、安装、运行及性能的正确性及工艺适应性的测试和评的正确性及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生规定的技术指标，并能满足药品生产的需要。产的需要。（四）物料验证（四）物料验证 药品生产的物料验证主要是对物药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。和包装材料的确认。 1、物料供应商质量体系的评估；、物料供应商质量体系的评估；2、物料稳定性试验；、物料稳定性试验；3、物料试生产，确立内控标准、物料试生产，确立内控标准。（五）清洗验

44、证（五）清洗验证 清洗验证是指对设备、管道、容器具等清清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。（六）检验方法验证：六）检验方法验证： 为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。（七）产品验证（七）产品验证 证明全过程的生产工艺所生产的产品符证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。合预定的质量标准。 产品验证（产品性能验证），按每个品种产品验证（产品性能验证），按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进

45、行进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行的系统的的系统的全过程工艺的验证。全过程工艺的验证。 产品验证是验证工作的最后阶段，也是对产品验证是验证工作的最后阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，实际上是药品生产各项验证工作的综合考察，实际上是在特殊监控条件下的在特殊监控条件下的试生产试生产。工艺验证方式与条件工艺验证方式与条件 前验证是指新工艺、新产品、新设备前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。设定要求的验证。前验证前验证 常用于：常用于：产品要求高或有特殊质量要求的产品；产品要求高或有特殊质量要求的

46、产品；靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；工艺过程；缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。新系统等。（1）条件）条件 1) 有较充分和完整的设计开发资料有较充分和完整的设计开发资料; 2) 试验记录，记录中反映出数据没试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；有明显的异常波动情况； 3) 设计参数已经优选确定，控制范设计参数已经优选确定，控制范围已明确；围已明确； 4) 产品的稳定性试验已有结论。产品的稳定性试验已有结论。（2）步骤）步骤-从中试开始，确认工艺条件从中试开始，确认工艺条件的

47、的（合理性）（合理性）；-确定商业批次的试生产，制确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；定现行的生产工艺规程；（适用性）（适用性）-验证现行生产工艺规程可控验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定（稳定性性）-按工艺流程进行系统的验证，按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。产品符合标准要求。（符合性）（符合性） 2、同步验证、同步验证正常批量正常批量同步验证是指生产中某项工艺、设备同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。或系统等运行的同时进行的验证。l 生产条件较稳定，有相当的经验和生产条件较稳定，有相当

48、的经验和把握；把握；l 各环节生产操作的工序能力较充分；各环节生产操作的工序能力较充分；l 过程监控计划较完善；过程监控计划较完善；l 相关内容的验证结论稳定、可靠相关内容的验证结论稳定、可靠。（2）步骤）步骤l 确定验证对象；确定验证对象；l 确定验证的文件依据；确定验证的文件依据；l 确定变量标准及限度范围；确定变量标准及限度范围；l 确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；l 确定取样、检测、数据分析方式和方法；确定取样、检测、数据分析方式和方法；l 按规定进行验证试验，并记录；按规定进行验证试验，并记录；l 数据分析、结果、结论、评价等；数据

49、分析、结果、结论、评价等；l 批准结论。批准结论。3、回顾性验证回顾性验证-12个月个月10-25批批 回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。验证。l历史资料较完整，能取到足够的连续批次或历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；生产时间的数据；l有以数值表示的，可以进行统计分析的检测有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；结果；l产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；条件；l有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受有

50、关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。控状态。（2）步骤）步骤l 确定验证对象；确定验证对象；l 根据验证对象确定选用的历史资料；根据验证对象确定选用的历史资料；l 按随机取样的原则及选用的数理统计工按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；具收集数据；l 按规定方法进行数据汇总、整理；按规定方法进行数据汇总、整理；l 按统计规律进行数据分析；按统计规律进行数据分析；l 按判断原则得出结论；按判断原则得出结论；l 结论经规定程序审核、批准；结论经规定程序审核、批准；l 按提供的信息改进、提高。按提供的信息改进、提高。4、再验证、再验证-一段时间或变更一段时间或变更 再验证是指对产品已

51、经验证过的生产工再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产一定周期后进行的验证。在生产一定周期后进行的验证。 以下情况常需进行再验证：以下情况常需进行再验证： 关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；关键工艺、设施、设备等生产一定周期后； 影响产品质量的主要因素发生改变时；影响产品质量的主要因素发生改变时； 趋势分析中发现有系统性偏差；趋势分析中发现有系统性偏差； 批次量发生数量级变更；批次量发生数量级变更； 法规要求或体系认证需要再验证。法规要求或体系认证需要再验证。工艺验证程序工艺验证程序 根据企业验证计根据企业验

52、证计划，提出具体验证项目划，提出具体验证项目 ，会审、批，会审、批准后立项。准后立项。 方案由各验证方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。工，分别编制。 -设备、仪器、试剂、物料、设备、仪器、试剂、物料、标准器及标准器及SOP等；等； -实施中需修改或补充实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；方案的，应有正式报告，批准后执行； -实施情况认真记录在事先设实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析；计好的表格中，仔细分析； -分阶段做好小结与评价工分阶段做好小结与评价工作。作。4、验证报告及审批、验证报告及审批 -按照验证方案核对

53、各按照验证方案核对各阶段的验证工作；阶段的验证工作； -数据整理分析后，以数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；技术报告形式总结验证结果； -小组编制验证报告，小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；并提出最终评价和结论； -验证总负责人审核、验证总负责人审核、批准并签署意见。批准并签署意见。 5、发放验证证书、发放验证证书 验证总负责人签发验证证书。验证总负责人签发验证证书。 验证立项、方案、记录、报告、验证立项、方案、记录、报告、 证书等证书等应归档保管；应归档保管； 确立的文件按企业确立的文件按企业“文件全过程管理规文件全过程管理规程程”批准后下达。批准后下达。 按验证报告中再验证

54、计划定期实施按验证报告中再验证计划定期实施 工艺验证与产品验证关系工艺验证与产品验证关系 药材药材粉碎粉碎提取提取浓缩浓缩配料配料制粒制粒整粒整粒总混总混压压片片包包衣衣内内包包外外包包 感冒片感冒片 * * * * * * *? 健胃片健胃片 * * * * * *? 消炎片消炎片 * * * * * * *? 活血片活血片 * * * * * *? 安神片安神片 * * * * * *?工序工序品种品种产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证 粉碎粉碎 提取提取 配料配料 整粒整粒 压压 包包 内内 浓缩浓缩 制粒制粒 总混总混 片片 衣衣 包包 工

55、工 艺艺 验验 证证 五、生产管理生产和质量管理部门负责人的共同职责：生产和质量管理部门负责人的共同职责： 批准批准SOP和其他文件，包括其修订和其他文件，包括其修订 环境监测，工厂清洁卫生环境监测，工厂清洁卫生 工艺验证和校验工艺验证和校验 培训培训 批准并监督物料供应商批准并监督物料供应商 确定、监控储存条件确定、监控储存条件 保存记录保存记录 监督监督GMP的执行的执行生产管理生产管理部门负责人的职责生产管理部门负责人的职责 按照相关文件生产和储存药品按照相关文件生产和储存药品（物料管理（物料管理部门）部门） 批准并确保严格执行生产规程，质量中间批准并确保严格执行生产规程，质量中间控制规

56、程控制规程 在批生产记录移交在批生产记录移交QA前审阅并指定人员前审阅并指定人员签名签名 维护生产部门的厂房设备维护生产部门的厂房设备 进行工艺验证和校验进行工艺验证和校验 培训生产人员：上岗培训和继续教育培训生产人员：上岗培训和继续教育生产管理生产管理生产现场管理方面的要点生产现场管理方面的要点 洁净区管理规定：十万级、万级、局部百级、洁净区管理规定：十万级、万级、局部百级、 温、湿度、压差、缓冲区温、湿度、压差、缓冲区 人员、物料进入洁净厂房洁净程序人员、物料进入洁净厂房洁净程序 人员工作服及着装效果人员工作服及着装效果 生产操作人员严格按生产操作人员严格按SOPSOP操作操作( (如计算

57、、称量、投料均如计算、称量、投料均需要复核，操作人、复核人均应签字等需要复核，操作人、复核人均应签字等) ) 洁净车间的物料、半成品存放洁净车间的物料、半成品存放( (中间产品存放时限要中间产品存放时限要经过验证，如原液、膏剂中间品、中药提取物经过验证，如原液、膏剂中间品、中药提取物)生产现场管理方面的要点生产现场管理方面的要点 洁净车间及设备、用具的清洁、存放洁净车间及设备、用具的清洁、存放 各种状态标记各种状态标记 清场清场 批生产记录及其它记录的填写批生产记录及其它记录的填写( (即时即时) ) 执行无菌药品生产过程的特殊要求执行无菌药品生产过程的特殊要求 无菌药品生产要有无菌药品生产要

58、有时限规定，如灭菌后的容器具、内包材以及从配液到灭时限规定，如灭菌后的容器具、内包材以及从配液到灭菌的时限。菌的时限。 物料的接收、请验、取样、码放、保管、发放物料的接收、请验、取样、码放、保管、发放批生产记录批生产记录- -药品生产全过程应能通过批生产记录比药品生产全过程应能通过批生产记录比较全面反映较全面反映 - -即通过批生产记录应能追踪整个生产和即通过批生产记录应能追踪整个生产和质量管理全过程质量管理全过程批生产记录追踪检查批生产记录追踪检查 随机抽取批次记录（批记录管理随机抽取批次记录（批记录管理/ /批次管理批次管理/ /生产指令生产指令-） 原辅料原辅料 供应商管理系统（选择供应

59、商管理系统（选择/ /审计审计/ /评价评价/ /档案档案-） 原辅料库管理（接收原辅料库管理（接收/ /取样取样/ /检验检验/ /贮存贮存/ /复验复验-） 质量标准质量标准 配料配料 工艺规程（依据工艺规程（依据/ /流程流程/ /控制点控制点-） 物料使用（物料使用（FIFO/FIFO/计量管理计量管理/ /标签标签/ /过程控制过程控制-）批生产记录追踪检查批生产记录追踪检查生产过程生产过程 工艺规程工艺规程 工艺参数工艺参数/ /环境控制环境控制/ /设备清洁设备清洁/ /过程控制过程控制/ /水系统水系统- 工艺验证工艺验证/ /变更变更- 收率与物料平衡收率与物料平衡 检验（标

60、准取样检验（标准取样/ /方法方法/ /验证验证/ /计量计量/ /标签标签-） 清场（方法清场（方法/ /记录记录-） 偏差管理系统偏差管理系统 -批生产记录追踪检查批生产记录追踪检查物料物料/ /产品转移产品转移成品库管理成品库管理不合格品管理不合格品管理批生产记录审核批准批生产记录审核批准/ /产品销售批准产品销售批准/ /销售管理销售管理返回产品处理返回产品处理客户申诉与不良反应客户申诉与不良反应批生产记录追踪检查批生产记录追踪检查选定批生产记录中某员工选定批生产记录中某员工人员档案（健康人员档案（健康/ /培训培训-）培训管理系统培训管理系统相关文件相关文件记录管理记录管理 - 药品