医学免疫学：第8章 主要组织相容性复合体

1、第八章第八章 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体Medical Immunology 6th医学史上首例成功器官移植手术（医学史上首例成功器官移植手术（1954年）年）George D. Snell 1930s George D. Snell 1930s 发现肿瘤细胞在同系小鼠体发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。非肿瘤细胞也具有相同的特点。同一种近交系小鼠之间的皮肤移植不出现排斥反应同一种近交系小鼠之间的皮肤移植不出现排斥反应不同近交系小鼠之间的皮肤移植出现排斥反应不同近交系

2、小鼠之间的皮肤移植出现排斥反应ACCEPTEDREJECTED近交系小鼠皮肤移植试验近交系小鼠皮肤移植试验根据实验现象提出的问题：根据实验现象提出的问题：1 1、这种排斥反应的本质是什么？、这种排斥反应的本质是什么？ 免疫应答免疫应答2 2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？ 是是3 3、导致排斥反应发生的物质是什么？、导致排斥反应发生的物质是什么？ George D. Snell发现多基因决定移植排斥发现多基因决定移植排斥反应，其中反应，其中H-2基因基因起主要作用，被称为主起主要作用，被称为主要组织相容性复合体（要组织相容性复合体（MHC），该基

3、因编），该基因编码小鼠红细胞血型抗原码小鼠红细胞血型抗原II，称为称为H-2分子分子(histocompatibility-2）。）。法国科学家Jean Dausset于1958年发现，肾移植病人与多次输血病人体内存在与供者白细胞发生反应的抗体。 发现了第一个人类白细胞抗原（human leukocyte antigen)，也就是人类MHC编码的蛋白，现在的HLA-A2Nobel Prize （1980） 让多塞 巴茹.贝纳塞拉夫 乔治斯内尔（Jean Dausset） (Baruj Benacerraf ) （George D. Snell)1916年生于法国，巴黎 1920年生于委内瑞拉加

4、拉加斯 1903年生于马萨诸塞州布拉德福德大学毕业，法兰西学院教授 委内瑞拉-美国医学家 美国著名遗传学家，免疫遗传学奠基人主要贡献：人的HLA 主要贡献：发现Ir基因 主要贡献：H-2的基因定位，MHC概概 念念p组织相容性 （histocompatibility）p组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）p主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）p人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）组织相容性组织相容性 不同个体间进行组织或器官移植时，受者与不同个体间进行组织或

5、器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。供者双方相互接受的程度。组织相容性抗原组织相容性抗原 指供受者组织细胞表面的特异性抗原，是决定组指供受者组织细胞表面的特异性抗原，是决定组织相容性的物质基础，也称织相容性的物质基础，也称移植抗原移植抗原（transplantation antigentransplantation antigen）。）。 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原: : 引起强而迅速排斥反应，在移植排斥反应中起引起强而迅速排斥反应，在移植排斥反应中起决定性作用的抗原。决定性作用的抗原。主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（MHC）p指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群，其

6、所编指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群，其所编码的抗原决定了机体的组织相容性，并与免疫应答码的抗原决定了机体的组织相容性，并与免疫应答和免疫调节有关。和免疫调节有关。p MHC编码主要组织相容性抗原的基因组编码主要组织相容性抗原的基因组 MHC分子分子MHC编码的蛋白分子编码的蛋白分子种种MHC名称名称小鼠小鼠H2(histocompatibility system2)大鼠大鼠RA1(rat antigen-1)人类人类HLA(human leukocyte antigens)兔兔RLA(rabbit leukocyte antigens)豚鼠豚鼠GPLA(guinea pig leukoc

7、yte antigens)家猪家猪SLA(sus domesticus leukocyte antigens)猴猴RhLA(rhesus leukocyte antigens)不同动物中的不同动物中的MHC名称名称人类白细胞抗原（人类白细胞抗原（HLA）l由于人类主要组织相容性抗原首先在白细胞表面发由于人类主要组织相容性抗原首先在白细胞表面发现，且含量最高，而且白细胞迄今是进行研究的最现，且含量最高，而且白细胞迄今是进行研究的最好材料，故称好材料，故称人类白细胞抗原人类白细胞抗原。l人的人的MHCMHC称为：称为： HLAHLA基因基因/HLA/HLA基因复合体基因复合体编码的产物称为：编码的

8、产物称为： HLAHLA分子分子/HLA/HLA抗原抗原第一节第一节 人类人类MHC结构及其遗传特性结构及其遗传特性lHLA基因复合体位于人第基因复合体位于人第6号染色体号染色体短臂短臂上，全上，全长长3600kb，共有，共有224个基因座位，其中个基因座位，其中128个为个为功能性基因，功能性基因，96个假基因个假基因l多基因性多基因性：是指：是指个体个体MHC由多个紧密相邻的基因由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。HLA复合复合体体I类基因区类基因区（远着丝点）（远着丝点） 经典经典I类基因（类基因（Ia基因）基因）：HLA-

9、A、B、C 非经典非经典I类基因（类基因（Ib基因）基因）：HLA-E、F、GII类基因区类基因区（近着丝点）（近着丝点）经典经典II类基因类基因：HLA- DP、DQ、DR 非经典非经典II类基因类基因：HLA- DM、DN、 DO 编码编码PSMB（蛋白酶体（蛋白酶体亚单位亚单位）基因）基因编码编码TAP（抗原肽转运体）分子基因（抗原肽转运体）分子基因III类基因区类基因区（I、II之间）之间）编码补体编码补体C2、C4、B因子等血清成分因子等血清成分炎症相关基因（炎症相关基因（TNF、HSP70）免疫功能相关基因免疫功能相关基因近年来倾向于以两种类型加以概括近年来倾向于以两种类型加以概括

10、: :经典的经典的类和类和类基因类基因免疫功能相关基因免疫功能相关基因一、经典的一、经典的HLA类及类及类基因类基因p经典的经典的HLA类基因：类基因：B、C、A三个座位三个座位p经典的经典的HLA类基因：类基因：DP、DQ和和DR三个亚区，每一亚三个亚区，每一亚区又包括区又包括A和和B两种功能基因座位两种功能基因座位 HLA-I类分子： 链 - I类基因编码 2-微球蛋白-第15对染色体基因编码，稳定结构 1、2 组成抗原结合槽 3结合CD8分子 HLA-II类分子： 链、链组成-II类基因编码 1、1 组成抗原结合槽 2 结合CD4分子类和类和类基因的表达产物类基因的表达产物HLA分子分子

11、二、免疫功能相关基因二、免疫功能相关基因 免疫功能相关基因分布于HLA复合体的类和类基因区内以及类基因区，通常不显示或仅显示有限的多态性，产物一般不能和抗原肽形成复合物，但参与抗原加工，在固有免疫和免疫调节中发挥作用。 （一）血清补体成分的编码基因（一）血清补体成分的编码基因 此类基因属经典的HLA 类基因，所表达的产物为C4B、C4A、Bf和C2。 （二）抗原加工相关基因（二）抗原加工相关基因全部在全部在HLA类基因区类基因区 蛋白酶体蛋白酶体亚单位（亚单位（PSMB）基因）基因：编码胞质溶胶中蛋白：编码胞质溶胶中蛋白酶体的酶体的亚单位，蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与内源性亚单位，蛋白酶体在抗

12、原提呈细胞中参与内源性抗原的酶解。抗原的酶解。 抗原加工相关转运物（抗原加工相关转运物（TAP）基因）基因：编码产物：编码产物TAP是位是位于内质网膜上的一个异二聚体分子，参与对内源性抗原于内质网膜上的一个异二聚体分子，参与对内源性抗原的转运，使其从胞质溶胶进入内质网腔。的转运，使其从胞质溶胶进入内质网腔。 HLA-DM基因基因：产物参与：产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入帮助溶酶体中的抗原片段进入MHC II类分子的抗原结合槽类分子的抗原结合槽 HLA-DO基因基因：编码的：编码的DO分子是分子是DM功能的负向调节蛋白功能的负向调节蛋白

13、TAP相关蛋白基因相关蛋白基因：产物为：产物为tapasin，即，即TAP相关蛋白，相关蛋白，对对I类分子在内质网中的装配起关键作用，参与内源性抗原类分子在内质网中的装配起关键作用，参与内源性抗原的加工和提呈的加工和提呈（三）非经典（三）非经典I类基因类基因HLA I b（四）炎症相关基因（四）炎症相关基因三、人类三、人类MHC的遗传特点的遗传特点p多态性多态性（polymorphism）：）：指群体中单个基因座位上指群体中单个基因座位上存在两个以上不同等位基因的现象存在两个以上不同等位基因的现象p对某一个个体来说，只能具备其中的任何两个基因，分对某一个个体来说，只能具备其中的任何两个基因，分

14、别来自父方和母方。别来自父方和母方。p如：如：HLA-B座位，座位，2798个等位基因个等位基因 B1 B16（一）（一）HLA的多态性的多态性经 典 类 基 因经典类基因免疫功能相关基因其他*合计ABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1EGMICAMICB基因数21322798167271196584917936158115084402428712HLAHLA复合体是人体多态性最丰富的基因系统复合体是人体多态性最丰富的基因系统呈现多态性的呈现多态性的HLA基因座位及已获正式命名的等位基因数（基因座位及已获正式命名的等位基因数（2012年年10月）月）*包括DRB4DRB9

15、,DOA/DOB,DMA/DMB,TAP1/TAP2,以及C2/C4A/C4B/Bfp HLAI类和类等位基因产物的表达具有共显性特点p 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达位于一对位于一对同源染色体同源染色体上对应位置的一对基因称为上对应位置的一对基因称为等位基因等位基因（alleleallele）A（6#）共显性共显性一个个体通常拥有的经典一个个体通常拥有的经典类和类和类类HLAHLA产物有产物有6 6对对1212种种p 多态性多态性 指群体中各座位等位基因的变化指群体中各座位等位基因的变化p 多基因性多基因性 强调同一个体中强调同一个体中MHC基因座位的变化基因座位的变

16、化MHC的多样性的多样性Example: If MHC X was the only type of MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXXExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and YImpact on the individual depends upon genotypePathogen that evadesM

17、HC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequences that bind to MHC YB7C9A11DP1DQ3DR5B8C10A12DP2DQ4DR6（二）单体型和连锁不平衡（二）单体型和连锁不平衡1.等位基因的非随机性表达等位基因的非随机性表达p群体中各等位基因并不以相同的频率出现，而是以一定的频率出现。p例如HLA-DRB1的等位基因数是1196，其中等位基因DRB1*0901在群体中的频率，按随机分配的原则，应该是0.1%（1/1196），然而在我国北方汉族人群中它们的频率高达15.6%。2. 连锁不平衡连锁不平衡p连锁不平

18、衡：指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。p例如DRB1*0901和DQB1*0701在北方汉族人中的频率分别是15.6%和21.9%。按随机分配规律，两个等位基因同时出现在一条染色体上的机率是两者频率的乘积（0.1560.2190.034），然而实际上两者同时出现的频率是11.3%，为理论值的3.3倍。p非随机表达的等位基因和构成连锁不平衡的等位基因组成，因人种和地理族群的不同而出现差异，属长期自然选择的结果p意义：第二节 人类MHC产物HLA分子一、一、HLA分子的分布分子的分布pHLA-类分子：几乎所有有核细胞表面，但不同的组织细胞其表达

19、水平差异很大，淋巴细胞表达量最高pHLA-类分子：B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞表面，活化T细胞，胸腺上皮细胞二、二、 HLA分子的结构分子的结构MHC classMHC class I I容纳容纳8-108-10个氨基酸个氨基酸MHC class II MHC class II 容纳容纳13-1713-17个氨基酸个氨基酸b2b2-Ma a-chainPeptidea a-chainb b-chainPeptide三、三、HLA与抗原肽的相互作用与抗原肽的相互作用-锚定位锚定位：HLA的抗原肽结合槽与抗原肽互补结合，其的抗原肽结合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两个以上与抗原

20、肽结合的关键部位称为锚中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位称为锚定位。定位。-锚定残基锚定残基：锚定位上抗原肽与：锚定位上抗原肽与HLA分子结合的氨基酸分子结合的氨基酸残基组成。残基组成。对病原体的存活和对病原体的存活和致病具有关键作用致病具有关键作用对病原体的存活和对病原体的存活和致病具有一定作用致病具有一定作用不能提呈抗原肽不能提呈抗原肽引起的引起的IR可快速清可快速清除病原体除病原体引起的引起的IR可逐渐清可逐渐清除病原体除病原体不能引起不能引起IRMHC分子提呈抗原肽分子提呈抗原肽这实际上是这实际上是MHC以其多态性参与和调控免疫应答的一种重要机制以其多态性参与和调控免疫应答的一种

21、重要机制四、四、 HLA分子的功能分子的功能MHCMHC分子的分子的基本功能是基本功能是将抗原提呈将抗原提呈给给T T淋巴细胞淋巴细胞抗原肽与MHC类/MHC类分子的抗原结合槽结合，形成抗原肽-MHC类/MHC类分子复合物，转运并表达在APC表面，供CD4或CD8阳性T细胞识别，从而启动免疫应答。621.MHC限制性 T细胞的TCR识别APC所提呈抗原肽的同时，必须识别与抗原肽结合的MHC分子，此即MHC限制性。Nobel Prize （1996）杜赫提 （Peter C. Doherty） 1940-辛克纳吉 （Rolf M. Zinkernagel）1944- MHC生物学功能的研究642

22、.参与参与T细胞在胸腺中的选择和分化细胞在胸腺中的选择和分化3MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。这和MHC分子的抗原提呈功能密切相关。4MHC参与构成种群基因结构的异质性。由于不同MHC分子加工提呈的抗原肽往往不同，这一特点赋予不同个体抗病能力的差异。这在群体水平有助于增强物种的适应能力，推动生命的进化。 二、作为调节分子参与固有免疫应答二、作为调节分子参与固有免疫应答1经典的类基因为补体成份编码，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。2非经典类基因和MICA基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。3炎症相关基因参与启动和

23、调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。HLA抗原类别 分子结构肽结合结构域 表达特点 组织分布 功能 与抗原肽相互作用特点 类（A、B、C） 链2m12 共显性 所有有核细胞表面 识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用 类抗原凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为810个氨基酸残基类 （DR、DQ、DP） 链链11 共显性 APC、活化的T细胞 识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用 类抗原凹槽两端开放，接纳的抗原肽长度变化较大，为1317个氨基酸残基HLA I 类和类和类抗原的结构、组织分布和功能特点类抗原的结构、组织分布和功能特

24、点 第三节第三节 HLA与临床医学与临床医学p器官移植pHLA表达异常所致疾病pHLA和疾病关联pHLA与亲子鉴定和法医学p 在器官移植中，HLA分子是诱导移植排斥反应发生的主要抗原。供、受者间HLA型别匹配程度是决定移植成败的关键因素。供受体间HLA匹配程度越高，器官移植的成活率越高。p最佳的供受者配对关系顺序为同卵双生同胞兄弟姐妹近亲远亲无亲缘者。p最重要的位点：HLA-DR、B、A一、一、HLA与器官移植与器官移植二二、HLA分子的异常表达与临床疾病分子的异常表达与临床疾病（一）HLA-类分子表达异常： 肿瘤细胞表面HLA-类分子表达缺失或密度降低，不能被TC 所识别肿瘤免疫逃逸。（二）HLA-类分子表达异常: 器官特异性自身免疫病的靶细胞HLA-类分子异常表达 型糖尿病患者的