寄生虫生物学与寄生虫病

1、第二章 寄生虫生物学与寄生虫病第一节 寄生关系及演化一、 演化中的寄生现象 生物界中，各种生物千差万别，为了寻求食物或逃避敌害，它们之间形成各种错综复杂的关系。任何生物，只要在它们生命中的一段时间或终生，与另一种生物之间存在着密切关系，就被称为共生（symbiosis）。根据生物与生物间利害关系的不同，共生可分为3种类型：共栖（commensalism）、互利共生（mutualism）和寄生（parasitism），就医学而言，最重要的是研究寄生关系。 共栖 指两种在一起密切生活的生物，一方受益，而另一方不受益，也不受害，它们之间并没有生理的互相依赖，例如海葵（sea anemones）与寄生

2、蟹（hermit crabs）。海葵附在寄生蟹的壳上，随寄生蟹的移行而增加寻找食物机会，而寄生蟹既无利也无害。又如人体与结肠阿米巴，结肠阿米巴在人结肠中以细菌为食物，但不侵犯组织，对人没有利害可言。 互利共生 在这种关系中双方均获得益处并互相依赖。例如白蚁（termite）及寄生于其消化道中的鞭毛虫（flagellated protozooms）。鞭毛虫依靠白蚁消化道中的木屑作为食物获得所需的营养，而鞭毛虫合成和分泌的酶能将纤维素分解成能被白蚁利用的复合物。白蚁为鞭毛虫提供食物和庇护所，鞭毛虫为白蚁提供了必须的、自身不能合成的酶。两者均得益，互相依赖。 寄生 一方受益，一方受到损害者则称为寄生

3、。例如寄生于人、动物、植物的病毒、立克次体、细菌、真菌、寄生虫等。通常受益的一方称寄生物（parasite），受害的被寄生一方称宿主（host）；寄生物为动物者称寄生虫。在寄生关系中宿主提供寄生物所需营养物质，以及暂时或永久的居住场所。图2-1 共栖、共生、寄生关系示意图生物之间的关系多样而复杂，上述的3种关系，并不是截然分开的，如图2-1所示，可具有“重叠”部分，该部分可能反映演化过程中暂时过渡阶段，如齿龈内阿米巴（Entamoeba gingivalis）现在可以认为是共栖，但将来可能演化成为“完全”的寄生。从寄生也可演化为互利共生，如白蚁与其消化道中的鞭毛虫。开始时鞭毛虫与白蚁是寄生关系

4、，鞭毛虫对白蚁影响不大，有可能只给白蚁一些非必需的代谢产物，如消化纤维素的酶等。随着时间的推移，白蚁失去了分泌消化纤维素酶等物质的功能，完全依赖鞭毛虫，于是寄生关系渐变为互利共生。二、寄生虫的演化 寄生虫是怎样演变成的，这是一个有趣而难有答案的问题，大多数的学者认为：寄生虫是从早期生物史中的自由生活生物进化来的。可以假设，一个生物开始时只是偶然与另一个生物相遇，接着，由于两个生物长时间在一起，其中有一个产生了对另一个的依赖，随着时间推移，依赖性越来越大，以致于离开对方便很难生存，为适应这种生活，生物体发生了某些调整，称为前适应（preadaptation）。它是从自由生活向寄生生活方式转变的必

5、要的调整，可以是生理上的也可以是发育或形态结构上的改变。以生理调整为例，开始时可能只是增加对宿主酶活性的抗性，减少被宿主消灭的机会，接着出现生理适应性。例如消化道寄生虫，它们原先可能也是营自由生活生物，偶然被吞食，绝大多数都被消灭，只有极少数具有前适应者能经得住消化酶的破坏作用并适应消化道的环境，生存下来，也就是说寄生关系初步建立。反过来，新的寄生环境引起寄生虫发生更深刻变化。这些变化概括起来有4个方面： 形态改变 由于大多数寄生虫生活在营养丰富的环境中，能轻而易举获得营养及消化酶，本身的消化系统发生退化，甚至消失，如绦虫无消化道。而另外一些器官组织相应得到加强，如线虫表皮层角化以抵抗消化酶的

6、作用；为避免因肠蠕动而被排出，某些寄生虫特化了的器官，如吸盘、钩齿等增加了吸附力量；又如腔道内寄生的蠕虫，其虫体形状也变成线条形，以减少阻力。 生理与代谢方式改变 最显著的适应性的改变是肠道寄生虫失去在自由生活模式中常见的有氧代谢。在肠道中氧压近于零情况下，曾是自由生活阶段能量主要来源的三羧酸循环因缺氧而难于进行，改由糖酵解提供能量。 侵入机制得到加强 为增加进入宿主及组织的机会，侵入机制得到专化与加强，例如痢疾阿米巴（Entamoeba histolytica）具有穿透肠粘膜的蛋白质水解酶，而在共栖型的结肠阿米巴却没有发现这些酶。血吸虫尾蚴能穿过皮肤也是需要借助前端的穿刺腺分泌某些水解酶。这

7、些溶解酶与小钩，都是由于营寄生生活而产生或得到加强。 繁殖能力加强 表现在生殖系统的发达及繁殖方式多样化。寄生虫的生殖系统发达，如绦虫每一节片都有雌雄生殖系统，成熟的节片几乎充满生殖系统。蛔虫的产卵量很大，每条雌虫每天约产卵20万个。有些寄生虫，如吸虫不仅有有性生殖，而且有无性生殖，这种需要有性生殖与无性生殖交替进行才能完成生活史的现象称世代交替（alternation of generations）。不管是有性生殖或无性生殖都能使寄生虫个体数量增加、种群扩大。繁殖能力增强及繁殖方式多样化表明寄生虫对其复杂生活史及其生活环境多样性的一种适应性。寄生现象深化与寄生虫本身的形态、生理等各种改变互为

8、因果，开始时的偶然寄生虫、兼性寄生虫、终于演化为长期寄生虫、专性寄生虫。第二节 寄生虫生物学一、 寄生虫生活史、寄生虫与宿主类别 寄生虫生活史 与形态、生理、生化、代谢等发生变化同时，寄生虫生活史（life cycle），也即完成一代的生长、发育与繁殖的整个过程，也逐渐发生变化，例如血居鞭毛虫（blood-inhabiting flagellate）开始时寄生在昆虫的消化道中，当昆虫取食时将寄生虫传给脊椎动物宿主，之后，鞭毛虫逐渐适应了新的环境。现在的中间宿主可能曾经是原先终宿主，而该种寄生虫则必须从一种宿主到另一种宿主才能完成生活史。寄生虫对中间宿主数量的要求可以用“钟形”曲线来说明，如图2

9、-2，寄生虫在演化过程中所需要的中间宿主有一个“临界点”。在这个“临界点”之前，中间宿主增加能明显增加寄生虫适应性，过了“临界点”某些宿主的消失代表更为成功的状态，因为中间宿主种类减少，从而简化的生活史可能增加了寄生虫到达终宿主的机遇。图2-2 寄生虫在进化过程中所需宿主数量 寄生虫生活史具有多样性，依据是否需要中间宿主，可大致分为两种类型：以蠕虫为例，不需要中间宿主，虫卵或幼虫在外界发育到感染期后直接感染人，称直接型，如蛔虫、钩虫等；需要中间宿主，幼虫在其体内发育到感染期后经中间宿主才能感染人，称间接型，如丝虫、血吸虫等。在流行病学上，又将具有直接型生活史的蠕虫称为土源性蠕虫；将间接型生活史

10、的蠕虫称为生物源性蠕虫。 寄生虫与宿主类别 寄生虫与宿主在漫长的过程中，因演化阶段不同，寄生虫生长发育过程、宿主种类、寄生部位、寄生虫对宿主损害程度也不相同。依据寄生部位将生活于宿主体表和体内的寄生虫分别称为体外寄生虫（ectoparasite）和体内寄生虫（endoparasite）。生活史中有一个阶段或整个生活史期过寄生生活的称为专性寄生虫（obligatory parasite），如钩虫（hook worm）。可以过自由生活，但如有机会侵入宿主体内也可过寄生生活者称兼性寄生虫（facultative parasite）。在本质上，这些兼性寄生虫是自由生活的动物，如福氏耐格里阿米巴（Nae

11、gleria fowleri）和粪类圆线虫（Strongyloides stercocalis）。因偶然机会侵入非正常宿主体内寄生的寄生虫称偶然寄生虫（accidental parasite），如某些蝇蛆进入消化道内寄生。成虫必须过寄生生活者称长期寄生虫（permanet parasite）,如蛔虫（Ascaris lumbricoides）。只在取食时侵袭宿主，取食后即离去者称暂时性寄生虫（temporary parasite），如蚊、蚤等。在宿主免疫功能正常时在宿主体内处于隐性感染状态，当宿主功能受累时，出现异常繁殖，致病力增强的寄生虫称机会致病寄生虫（opportunistic para

12、site），如刚地弓形虫（Taxoplasma gondii）、卡氏肺孢子虫（Pneumocystis carinii）、微小隐孢子虫(Cryptosporidium garavum)等。在寄生虫生活史过程中，有的只需一个宿主，有的则需两个或两个以上宿主。成虫或有性生殖阶段所寄生的宿主称终宿主（definitive host）。幼虫或无性生殖阶段所寄生的宿主称中间宿主（intermediate host）。如需两个以上中间宿主，则依顺序称第一、第二中间宿主。有些寄生虫既可寄生于人也可寄生于脊椎动物，脊椎动物体内的寄生虫在一定条件下可传给人，从流行病学角度来看，这些动物称储蓄宿主（也称储存宿主、

13、保虫宿主，reservoir host）。有些寄生虫幼虫侵入非适宜宿主，不能继续发育，但可长期处于幼虫状态，当有机会进入正常宿主体内，便可发育为成虫，这种非适宜宿主称为转续宿主（paratenic host或transport host）。二、 寄生虫的分类与其他生物分类目的一样，寄生虫的分类是为了认识虫种，了解各虫种、各类群之间的亲缘关系，寻找演化线索，了解寄生虫与宿主之间的关系，特别是与人之间的关系。寄生虫的数量巨大，存在的空间跨度也很大，个体变异、种群差别也较大，但在同一群体内，其基本特征，特别是形态特征是相似的，这是目前寄生虫分类的重要依据。进化则是寄生虫分类基础。按照动物分类系统，人

14、体寄生虫分隶于动物界（Kingdom Animal）无脊椎动物的7个门：扁形动物门（Phylum platyhelmonthes）、线形动物门（Phylum Nemathelminthes）、棘头动物门（Phylum Acanthocephala）、节肢动物门（Phylum Arthopoda）及单细胞的原生动物亚界(Subkingdom Protozoa)中的肉足鞭毛门(Phylum Sacomastigophora)、顶复门(Phylum Api-complexa)和纤毛门(Phylum Ciliophora)。习惯上将扁形动物与线形动物合称为蠕虫。门下的阶元是纲、目、科、属、种。亚门、亚

15、纲、亚科及总纲、总目、总科是中间阶元。在有些种，种下还有亚种、变种、株等存在。种下分类的根据是种内的空间关系，是种内群与群间又连续又间断的空间发展所呈现的地理分化。种上分类的根据是种间的历史关系，是种与种间又连续又间断的历史发展中所呈现的系谱分支或系谱分段。种下分类强调空间关系，种上分类强调时间关系。根据国际动物命名法，寄生虫也采用二名制（binominal system）学名（scientific name）采用拉丁文或拉丁化文字，属名（genus name）在前，种名(speies name)在后，有的种名之后还有亚种名(subspecies name)，种名或亚种名之后是命名者姓名与命名

16、年份。如斯氏狸殖吸虫Pagumogonimus skrjabini(Chen,1959)Chen,1963表示Chen 1959 年命名该虫，Chen在1963年又再次将其命名。第三节 寄生虫的营养与代谢 一、 寄生虫的营养 寄生虫因其种类及生活史期不同，所需营养物质种类与数量、营养方式与来源也有差异。寄生虫所需营养物质有碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素。此外还需维持生命所必需的水、无机盐。合成蛋白质所需的氨基酸来源于分解食物或分解宿主组织，也可直接摄取宿主游离氨基酸。合成核酸的碱基，嘌呤要从宿主获取，嘧啶则可能由自身合成。脂类主要来源于宿主，寄生虫可能只有加长脂肪链的功能。在某些寄生虫因缺乏

17、某些消化酶，因此还必须从宿主消化道中获取。各类寄生虫的营养吸收途径大不相同，对于有消化道的寄生虫，如吸虫、线虫，消化道是吸收营养物质主要场所，吸虫还能从体表吸收低分子量物质。没有消化道的绦虫，营养物质的吸收要靠具有微毛（microthrix）的皮层(tegument)。有胞口(cytostome)与胞咽(cytopharynx)的原虫，如结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli) ，从胞口摄取营养。有伪足(pseudopod)的原虫，如阿米巴，可吞食营养物质形成食物泡(food vacuole)进行体内消化与吸收。寄生虫的细胞质膜不仅保持了细胞完整性，而且，在营养吸收过程中起着关键作用

18、。所有营养物质吸收都要通过质膜进行，质膜对可溶性和非可溶性分子的通入和流量进行了调节，起着选择性屏障作用。虽然有氧代谢不是寄生虫主要能量来源，但氧在一些物质的合成，如卵壳合成中起着重要作用。寄生虫对氧的吸收，主要依靠扩散。溶解于虫体皮层周围和虫体消化道内壁的氧或其他与氧接触部位进入虫体。进入虫体内的氧靠体液扩散，有的寄生虫可借助血红蛋白、铁卟啉等化合物将氧扩散到虫体各部分。二氧化碳对寄生虫起着重要作用，如线虫虫卵激活、吸虫囊蚴脱囊、线虫卵和幼虫的孵化和脱鞘等都需有二氧化碳参与。二、 寄生虫的代谢 寄生虫的代谢主要有能量代谢和合成代谢两类。大多数寄生虫的能量来源基本上从糖酵解中获得，尤其是从以乳

19、酸作为唯一产物的同乳酸酵解（即纯乳酸酵解，homolactic fermentation）中获得，如血液和组织寄生虫。部分能量则从固定二氧化碳（carbon dioxide fixation）中获得，如肠道寄生虫。肠道寄生虫，所处的环境条件特征是二氧化碳张力高。目前，已发现部分寄生虫能通过某些代谢途径来固定CO2用于生物合成与重要功能有关的物质，也参与能量生成。在寄生虫中已发现两种能固定CO2 的酶参与能量代谢，它们是“苹果酸酶（malic acid, ME）和磷酸烯醇丙酮酸激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase , PEPCK)。当糖降解到磷酸烯醇丙酮酸时，

20、在PEPCK作用下将CO2固定下来，生成草酰乙酸，草酰乙酸还原为苹果酸，苹果酸进入线粒体产生歧化，一部分转化为延胡索酸，另一部分在ME作用下，将CO2固定并转化为丙酮酸。在同乳酸发酵中，氧化1克分子葡萄糖产生2克分子ATP。在固定CO2反应中，可多产生1克分子ATP。如果丙酮酸及延胡索酸再进一步反应生成终产物，可再获2克分子的ATP。尽管在一些寄生虫可能存在某些有氧代谢的酶，甚至存在有氧代谢，但有氧代谢所产生的能量并不起着重要作用，它可能是寄生虫先前自由生活的残留迹象。当然，还有少数一些寄生虫，例如某些线虫其能量主要来源是糖的有氧代谢。寄生虫的物质代谢在两个不同水平上进行调节：在细胞水平上的调

21、节，也即变构调节；环境的和遗传方面的调节即对寄生虫生活史过程中的代谢变化的调节。这些代谢调节的基础是将输入的能量分配到生长、繁殖、运动、渗透压调节等不同过程。对寄生虫代谢的研究，往往是在体外进行的，很难模拟宿主体内环境条件，实验结果与实际情况可能有差别，但毫无疑问，研究寄生虫代谢，特别是研究与人代谢的差异及相互关系，有助于研制新的抗寄生虫药及阐明其作用机制。第四节 寄生虫与宿主的相互关系寄生虫与宿主的关系，包括寄生虫对宿主的损害以及宿主对寄生虫影响两个方面。寄生虫进入宿主，受到宿主免疫系统的攻击，力求将寄生虫消灭。同时也使寄生虫发生生理生化、代谢、形态等方面的改变，宿主则可能发生病理、生化、免

22、疫等方面改变。寄生虫与宿主互相影响，在长期的演化过程中这种影响反映在遗传物质上，留下对方或深或浅的烙印。一、 寄生虫对宿主的作用 寄生虫侵入宿主、移行、定居、发育、繁殖等过程，对宿主细胞、组织、器官乃至系统造成损害，概括起来主要有三方面。 掠夺营养 寄生虫在宿主体内生长、发育及大量繁殖，所需营养物质绝大部分来自宿主，寄生虫数量越多，所需营养也就越多。这些营养还包括宿主不易获得而又必需的物质，如维生素B12、铁及微量元素等。这使得宿主较易出现营养不良。 机械性损伤 寄生虫侵入、移行、定居、占位或不停运动使所累及组织损伤或破坏，如钩虫幼虫侵入皮肤时引起钩蚴性皮炎；并殖吸虫童虫在宿主体内移行引起肝脏

23、等多个器官损伤；细粒棘球绦虫在肝脏中形成棘球蚴压迫肝脏；蛔虫在肠道中不停运动，引起肠痉挛，严重者出现肠梗阻；布氏姜片虫强有力吸盘吸附在肠壁上，造成肠壁损伤等。 毒性与免疫损伤 寄生虫排泄物、分泌物、虫体、虫卵死亡崩解物对宿主是有害的，这些物质可能引起组织损害、组织改变或免疫病理反应。如寄生于胆管系统的华支睾吸虫，其分泌物、代谢产物可引起胆管上皮增生，附近肝实质萎缩，胆管局限性扩张，管壁增厚，进一步发展可致上皮瘤样增生。又如血吸虫虫卵分泌的可溶性抗原与宿主抗体结合形成抗原抗体复合物引起肾小球基底膜损伤；所形成的虫卵肉芽肿则是血吸虫病病理基础。上述寄生虫对宿主三个方面的影响往往是综合在一起的，有时

24、因其它生物，如病毒、细菌、真菌等协同作用而加重了对宿主损害。二、 宿主对寄生虫的影响 宿主对寄生虫的影响是很重要的，它决定了寄生虫在宿主体内存亡及演化。寄生虫攻击宿主就受到宿主的抵御性反应，除去天然屏障作用，主要是一系列免疫反应，例如，皮肤是天然屏障，从皮肤进入的血吸虫尾蚴或钩虫丝状蚴，有一部分会在这里被杀死；胃酸也可杀死部分进入体内的寄生虫；血液中各种免疫效应细胞、成分、抗体等也能有效杀死寄生虫；在组织中移行或定居的寄生虫，受到组织内各种细胞包围、攻击甚至杀灭。寄生虫与宿主相互作用，有三种不同结果：宿主将寄生虫全部清除，并具有抵御再感染能力；宿主清除部分寄生虫，但宿主也具有部分抵御再感染能力

25、，大多数的寄生虫与宿主关系属于此类型；宿主不能有效控制寄生虫，寄生虫在宿主体内发育甚至大量繁殖，引起寄生虫病，严重者可以致死。寄生虫与宿主相互作用会出现何种结果则与宿主遗传因素、营养状态、免疫功能、寄生虫种类、数量等因素有关，这些因素是综合起作用的。（詹希美）第五节 寄生虫感染的免疫学 寄生虫对人体来说是感染性外源性物质，具有抗原性，感染后可诱导宿主产生免疫应答，发生一系列细胞及分子改变。一、免疫应答类型健康的机体可通过生理屏障结构抵御某些寄生虫的侵入，如皮肤、粘膜、胎盘等，或通过血液及组织中的吞噬细胞、嗜酸粒细胞、自然杀伤（NK）淋巴细胞等，这些成分介导的防御机制称为天然免疫（natural

26、/native/innate immunity)或非特异性免疫（non-specific immunity)，而另一类防御机制针对某种寄生虫特定抗原表位，再次接触或不断接触某种特定的表位，宿主的应答强度则有所增强。这种机制被称之为获得性（acquired)或特异性免疫（specific immunity)。特异性免疫反应其防御功能是通过许多不同类型的细胞和分子相互协调发挥作用的。特异性免疫保留了天然免疫清除入侵寄生虫的防御能力，而且还具有“记忆”功能，对再次感染将产生更为强烈的免疫应答，称为免疫记忆（immunologic memory）。免疫记忆是研究寄生虫保护性疫苗的重要基础。另外，所有正

27、常免疫应答在寄生虫抗原刺激后随着时间推移其反应强度逐渐减弱。这一现象称为“自我限制”（self-limitation）。这是由于抗原诱导的免疫应答可导致抗原的消除，随着抗原的逐步消除，淋巴细胞活化条件逐步丧失，免疫应答水平相应减弱。但当有些寄生虫不能有效地被清除时，则可导致免疫应答产生病理性结果。宿主对寄生虫感染产生的特异性免疫应答又可分为消除性免疫(sterilizing immunity)和非消除性免疫(non-sterilizing immunity)。前者指宿主能清除体内寄生虫，并对再感染产生完全的抵抗力。例如热带利什曼原虫引起的东方疖，这是寄生虫感染中很少见的一种免疫状态。常见的大多

28、是非消除性免疫。寄生虫感染后虽可诱导宿主对再感染产生一定的免疫力，但对体内已有的寄生虫不能完全清除，维持在低虫荷水平。如果用药物驱虫后，宿主的免疫力随之消失。如疟疾的“带虫免疫”（premunition）和血吸虫诱导的“伴随免疫”（concomitant immunity）均属于此类非消除性免疫。二、寄生虫抗原由于寄生虫生活史和组织学的复杂性加之虫种发生过程表现的遗传差别，以及为适应环境变化有些寄生虫产生变异等多种原因，寄生虫抗原十分复杂。由于寄生虫抗原在寄生虫感染的免疫学诊断、致病机理以及疫苗研究中的重要作用，因此对寄生虫抗原的鉴定、纯化以及化学合成和用生物技术制备抗原-基因工程重组抗原、抗

29、独特型抗体的研制一直是寄生虫感染免疫学研究的重要课题之一。寄生虫抗原分类，按虫体结构可分为体抗原、表膜抗原、卵抗原和排泄分泌抗原等等；按发育阶段分类可分为不同的期抗原；按化学成分分类可分为蛋白、多糖、糖蛋白、糖脂抗原等；按功能分类可分为诊断抗原、保护性抗原、致病原等等。上述抗原中，虫体表面抗原和排泄分泌抗原因与宿主直接接触产生致敏作用，诱发宿主免疫应答产生，表现为保护性免疫力，亦可引起免疫病理改变，又可作为免疫诊断的检测对象。这类抗原在寄生虫感染免疫中倍受重视。三、免疫应答免疫应答（immune response)是指宿主对特异的寄生虫抗原产生的免疫反应过程，包括抗原的处理与呈递，T细胞的激活

30、和淋巴因子的产生，以及发生体液免疫和细胞免疫效应。1抗原的处理与呈递寄生虫抗原可以多种形式结合于巨噬细胞，树突状细胞，B细胞等抗原呈递细胞（APC）表面，如通过抗体的Fc受体、补体C3b受体及B细胞表面的膜免疫球蛋白（Ig）等。通过APC的吞噬作用被摄取到细胞内，可溶性抗原可通过液相胞饮过程被摄入。近年的研究证实，T淋巴细胞只能识别多肽，因此其免疫应答只能被蛋白性抗原诱导。寄生虫蛋白抗原在APC胞内经过加工后的肽段与MHC分子（即人类白细胞抗原HLA）连结形成多肽-MHC复合物，表达在APC表面。T细胞识别这种经加工处理的寄生虫抗原即多肽-MHC复合物的过程称为抗原呈递。寄生虫非蛋白类抗原，如

31、多糖、糖脂和核酸等，不能形成抗原肽-MHC分子被呈递，但有些可诱导B细胞表面上的细胞膜Ig的最大程度的交联，引起无需T细胞辅助的B细胞活化直接产生体液免疫效应。由于许多寄生虫抗原为多糖性质，因此体液免疫是抵御外源性病原感染的重要抵御力量。2T细胞活化与细胞因子的产生T细胞对抗原肽-MHC的应答称之为T细胞活化。抗原肽-MHC复合物与T细胞受体(TCR)的结合可产生细胞内信号的传导。所谓信号传导是指外部信号经细胞膜蛋白传至细胞内部，并启动诸如分子通透性，细胞形状或其它细胞功能的改变。T细胞活化以及天然免疫状态均可诱导细胞因子的产生。细胞因子（cytokine）是一类免疫细胞产生的，具有广泛生物学

32、活性的小分子多肽，包括淋巴因子，单核因子和白细胞介素等。它不是Ig，也不属于激素，在免疫细胞的发育分化以及免疫应答过程中某些细胞的激活过程中具有重要的调节作用。除了免疫细胞，其它细胞如小胶质细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肿瘤细胞等也可以产生细胞因子。细胞因子可分为白细胞介素（interleukine）、集落刺激因子（CSF）、干扰素（ interferon，IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子-家族（TGF- family）、趋化因子家族（ chemokine family）等等。其特性主要为： 细胞因子大多为分子量小于 80KD的单体糖蛋白，少数是二聚体形状，如 IL-5， IL-1

33、2， TGF-等。大多数细胞因子的编码基因为单拷贝基因，由45个外显子和34个内含子组成。 细胞因子大多在天然免疫和特异免疫的效应期产生，介导和调节免疫应答及炎症反应，有些对免疫细胞发育和激活某些细胞过程中有重要作用。 一种细胞因子可由多种不同类型细胞产生。如IL-1可由单核巨噬细胞产生，此外，B细胞、NK细胞、内皮细胞、表皮细胞等在某些条件下也可产生和分泌IL-1。 细胞因子不能以分子形式存在于细胞内，其半衰期一般较短（几分钟），在某种因素作用下细胞因子基因转录功能被激活，如寄生虫特异抗原刺激淋巴细胞，活化后才能合成和释放细胞因子。 一种细胞因子通常可诱导或抑制另一种或数种细胞因子的产生，如

34、IL-1可促进TGF-、IL-2的产生，并抑制IFN-的产生。在病理生理过程中，细胞因子以网络形式发挥作用，或相互拮抗，或相互协同，发挥整体的调节作用。 细胞因子的作用大多以非特异的方式进行，不受MHC抗原限制。产生细胞因子的细胞自身直接受到细胞因子的作用，细胞因子亦可作用于邻近的其它细胞。 细胞因子的生物活性很强，一般在pmol/L(10-12mol/L)水平时就可产生明显的生物学活性。 细胞因子必须与细胞表面相应的特异性受体结合，才能引起细胞发生变化，一个细胞表面的细胞因子受体数量大约在数十个至数千个，细胞因子受体表达可受细胞因子调控，如IL-1可诱导IL-2受体表达，而TGF-可抑制IL

35、-2受体的表达。 一种细胞因子一般都具有多种生物学活性，即多重调节作用（multipal regulatory action)，不同的细胞因子具有相同或相似的生物学活性，即重叠的调节作用（overlapping regulatory action)。3细胞免疫和体液免疫的效应 抗原与抗体结合及抗体的功能寄生虫抗原分子一般比抗原抗体结合区域大得多。因此抗体仅能结合大分子的某一特殊部位，该部位称之为抗原决定簇（antigen determinant）或表位（epitope)。抗原大分子可含有多个抗原决定簇，每个均可与1个抗体分子结合。寄生虫的磷脂或多糖类抗原，抗原决定簇经非共价结构与抗体结合，然而

36、对于核酸或蛋白质来说，抗原决定簇由抗原分子的折叠形成的。据估计，与抗体特异结合的抗原决定簇大小约为6个氨基酸长。蛋白、核酸及其复杂碳水化合物分子中可含有一些重复结构，每个复杂分子可出现多个相同的抗原决定簇，这种情况被称为多价（multivalent）。抗体的另一个常用名词为免疫球蛋白（Ig），意为球蛋白中与免疫相关的组分。抗体最初从血清中纯化获得，此后发现它还存在于一些其他部位，如在细胞浆内内质网和高尔基体的膜以及淋巴细胞膜上；在血浆和组织液、乳汁及其它分泌液中；在某些免疫效应细胞的表面，如NK细胞和肥大细胞等。基于理化特性和抗原结合的方式不同，Ig可分为类(class)和亚类（subclas

37、s）。在人类抗体可分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五类。IgG和IgA可分别进一步分为亚类或亚型（subtype），IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和IgA1、IgA2。小鼠Ig的分类与人类相同，但IgG亚类为IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3。抗体的功能由抗原结合所启动。抗体的生物学功能主要如下：B细胞表面的膜结合型抗体参与对抗原的识别与结合。分泌抗体可产生抗原中和作用（neutralizing），即分泌抗体通过与寄生虫抗原的结合而阻止其与相应受体结合，这称之为中和作用。同型抗体功能：IgG和IgM可致补体活化，IgG亚类与补体成分C1q的亲和力为IgG3>Ig

38、G1>IgG2，IgG4则无亲和力。IgG具调理作用，可介导对吞噬细胞吞噬作用的增强。单核巨噬细胞和中性粒细胞表面表达IgG的Fc受体，结合了抗原的IgG能与之结合，可促进吞噬细胞对寄生虫抗原的吞噬作用，另外，IgG、IgE和IgM可介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应（ADCC）。中性粒细胞、单核巨噬细胞尤其是NK细胞可通过其细胞表面的CD16与Ig的相互作用产生一种溶解各种靶细胞的细胞毒。嗜酸粒细胞介导的ADCC可杀伤蠕虫。蠕虫对粒细胞和单核巨噬细胞溶解有一定的抵抗力，但嗜酸粒细胞内颗粒的一种碱性蛋白对蠕虫有杀伤作用。嗜酸粒细胞对蠕虫的ADCC由IgE和IgA所介导。IgE可介导I型变

39、态反应-速发型超敏反应。IgA介导的粘膜免疫虽在体液免疫中不太重要，但在所有Ig中，IgA的产量最高，有时一天分泌量可达3g。分泌型IgA（sIgA）对抗原可发挥中和作用。母体IgG可通过胎盘进入胎儿的循环，sIgA可分泌至乳汁中起中和作用。各种淋巴细胞表达不同类型Ig的Fc受体，可与聚集的IgG或含有IgG的免疫复合物结合，对B细胞活化产生抑制作用。 细胞免疫效应在细胞免疫反应中，抗原特异性T细胞可直接发挥效应功能，如细胞毒T细胞（CTL）可直接裂解靶细胞，此外，抗原活化的T细胞可通过分泌细胞因子进一步作用于其它细胞群体，如TNF和白三烯（LT）可活化中性粒细胞和血管内皮细胞，IL-5活化嗜

40、酸性粒细胞；IFN-活化单核巨噬细胞，IL-2活化NK细胞。通过细胞因子，T细胞刺激和集中了天然免疫非特异性效应细胞的功能与活性，从而将这些细胞转化成特异性免疫因素。细胞免疫在消除生活在APC内的寄生虫有重要作用。在蠕虫感染时，抗原活化CD4+TH2细胞，分泌细胞因子，活化肥大细胞，募集和活化嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞。四、免疫逃避寄生虫可以侵入免疫功能正常的宿主体内，有些能逃避宿主的免疫效应，发育、繁殖、生存，这种现象称为免疫逃避（immune evasion）。其机理如下：1组织学隔离寄生虫一般都具有较固定的寄生部位。有些寄生在组织中，细胞中和腔道中，特殊的生理屏障使之与免疫系统隔离，如寄生在

41、眼部或脑部的囊尾蚴。有些寄生虫在宿主体内形成保护层如囊壁或包囊，如棘球蚴。虽然其囊液具有很强的抗原性，但由于其厚厚的囊壁使之在宿主体内存活。有些细胞内的寄生虫，宿主的抗体难以对其发挥中和作用和调理作用。寄生在吞噬细胞中的利什曼原虫和弓形虫，虫体在细胞内形成纳虫空泡（parasitophorous vacuole），可以逃避宿主细胞内溶酶体酶的杀伤作用。腔道内寄生虫，由于分泌型IgA的杀伤能力有限，又难以与其它免疫效应细胞接触，致使感染维持时间较长。2表面抗原的改变 抗原变异寄生虫的不同发育阶段，一般都具有期特异抗原。即使在同一发育阶段，有些虫种抗原亦可产生变化。如布氏锥虫虫体表面的糖蛋白膜抗原

42、不断更新，新变异体（variant）不断产生，总是与宿主特异抗体合成形成时间差。 分子模拟与伪装有些寄生虫体表能表达与宿主组织抗原相似的成分，称为分子模拟（molecular mimicry）。有些寄生虫能将宿主的抗原分子镶嵌在虫体体表，或用宿主抗原包被，称为抗原伪装（antigen disguise）。如曼氏血吸虫童虫，在皮肤内的早期童虫表面不含有宿主抗原，但肺期童虫表面被宿主血型抗原(A、B和H)和组织相容性抗原(MHC)包被，抗体不能与之结合。 表膜脱落与更新蠕虫虫体表膜不断脱落与更新，与表膜结合的抗体随之脱落。3 抑制宿主的免疫应答寄生虫抗原有些可直接诱导宿主的免疫抑制。表现为： 特异

43、性B细胞克隆的耗竭一些寄生虫感染往往诱发宿主产生高Ig血症，提示多克隆B细胞激活，大量抗体产生，但却无明显的保护作用。至感染晚期，虽有抗原刺激，B细胞亦不能分泌抗体，说明多克隆B细胞的激活导致了能与抗原反应的特异性B细胞的耗竭，抑制宿主的免疫应答，甚至出现继发性免疫缺陷。 抑制性T细胞（Ts）的激活Ts细胞激活可抑制免疫活性细胞的分化和增殖，动物实验证实，感染利什曼原虫、锥虫和血吸虫小鼠有特异性Ts的激活，产生免疫抑制。 虫源性淋巴细胞毒性因子有些寄生虫的分泌排泄物中某种成分具有直接的淋巴细胞毒性作用，或可抑制淋巴细胞激活，如感染旋毛虫幼虫小鼠血清，肝片吸虫的排泄分泌物（ES）均可使淋巴细胞凝

44、集被杀伤。枯氏锥虫ES中分离出30KD和100KD蛋白质可抑制宿主外周血淋巴细胞增殖和IL-2的表达，曼氏血吸虫存在0.10.5KD热稳定糖蛋白，不需通过Ts激活，直接抑制ADCC杀虫效应。克氏锥虫分泌的蛋白酶可直接分解附着于虫体表面的抗体，使Fc端脱落无法激活补体。寄生虫释放的这些淋巴细胞毒性因子也是产生免疫逃避的重要机制。 封闭抗体的产生有些寄生虫抗原诱导的抗体可结合在虫体表面，不仅对宿主不产生保护作用，反而阻断保护性抗体与之结合，这类抗体称为封闭抗体，已证实在曼氏血吸虫、丝虫和旋毛虫感染宿主中存在封闭抗体，这也用于解释曼氏血吸虫感染流行区人群中，尤其是低龄儿童虽有高滴度抗体水平，但对再感

45、染却无保护能力。五、超敏反应寄生虫往往可诱导宿主产生超敏反应（hypersensitivity)。超敏反应是特异性免疫应答的超常形式，可引起炎症反应和组织损伤。超敏反应一般分为4型，、型，前三型为抗体介导，型主要为T细胞和巨噬细胞所介导。1. 型超敏反应有些寄生虫抗原，如尘螨，棘球蚴囊液等刺激某些个体产生IgE,IgE可与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面IgE的Fc受体结合，该抗原对宿主即产生致敏作用。当宿主再次接触同种抗原时，该抗原可与已结合在肥大细胞或嗜碱粒细胞表面的IgE结合，发生桥联反应，导致上述细胞脱颗粒，炎症介质释放，毛细血管通透性增强，毛细血管扩张，气管和内脏平滑肌收缩和局部炎症反应，严

46、重者出现过敏性休克，甚至死亡。此反应再次接触抗原后数秒钟至数分钟即可迅速发生，故称为速发型超敏反应。型超敏反应具有明显的个体差异与遗传倾向。发生迅速，消退亦快。只引起宿主的机能紊乱，一般不导致机体的组织损伤。引起型超敏反应的抗体主要是IgE，此外，某些IgG的亚类也能固定在肥大细胞表面，导致型超敏反应的发生。2. 型超敏反应型超敏反应又称为细胞溶解型（cytolytic type）或细胞毒型(cytotoxic type）。型超敏反应的主要靶细胞为红细胞、白细胞和血小板，靶细胞表面抗原与IgG或IgM结合，导致补体活化或经ADCC损伤靶细胞。在黑热病和疟疾病人中，虫体抗原吸附于红细胞表面，引起

47、型超敏反应，出现溶血，这是导致病人贫血产生的重要原因。3. 型超敏反应型超敏反应又称为免疫复合物型（immune complex type)。其特征为抗原与抗体在血液循环中形成免疫复合物（IC），可沉积于肾小球基底膜、血管壁等处，激活补体，产生充血水肿，局部坏死和中性粒细胞浸润的炎症反应和组织损伤。循环免疫复合物（IC）的形成和在组织中的沉积是型超敏反应发生的关键环节，抗原的持续存在是形成大量免疫复合物的先决条件。如血吸虫和疟原虫寄生在宿主体内，不断释放虫源性抗原至循环中。另外免疫复合物的大小决定其被清除的速率。当抗原大量过剩时，可形成小分子可溶性免疫复合物，多通过肾小球滤膜随尿液排出体外。而

48、抗原和抗体比例合适，则形成大分子免疫复合物，易被单核细胞清除。只有抗原略过剩时，可形成沉淀系数为19S，分子量约100万道尔顿，中等大小的可溶性免疫复合物，可在循环中长期存在，也可在组织中沉积。抗原表面的表位数量与形成免疫复合物的大小也有关系，多价抗原可结合多个抗体分子，易形成被清除的大分子免疫复合物，而单价和双价抗原形成的则是较难于被清除的中小分子免疫复合物。IC形成的大小除了和抗原有关，与抗体同样有关，IgM形成的IC分子量明显大于同种抗原与IgG形成的IC。高亲和力抗体可形成大分子IC，而低亲和力抗体则形成小分子IC。IgG型IC可结合在红细胞上，从而逐步被清除，IgA型IC则与红细胞结

49、合能力差，故在肾脏、肺脏和脑有较多的沉积。循环IC的清除主要靠单核巨噬细胞系统的吞噬和补体与IC的结合。循环IC经C3b调理作用后被吞噬细胞清除。清除功能主要在肝脏和脾脏。IC的清除由补体C3b受体-CR1介导。研究表明，红细胞在IC的清除过程也具重要作用。每个红细胞表面大约有700个CR1。通过CR1介导，固定补体的IC可结合至红细胞表面，红细胞充当了清除IC的缓冲系统，将其从循环中清除。免疫复合物在组织中沉积和可导致炎症产生。这是IC结合补体，产生过敏毒素C3a和C5a，引起肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，释放血管活性胺等生物活性介质。巨噬细胞受刺激后可释放细胞因子-TNF-和IL-1，在炎症

50、反应中起重要作用。IC也可通过Fc受体介导直接作用于嗜碱粒细胞和血小板，诱导其释放血管活性胺。上述物质可引起血管内皮组织收缩，毛细血管通透性增强，加速免疫复合物的沉积。免疫复合物病有全身性和局部性。全身性的如血清病，注射异种动物血清后一周发生，表现为发热、寻麻疹、淋巴结肿大，关节肿痛等，其机制为动物血清对人类是异种抗原，当抗原量过多时，机体产生相应抗体并形成IC，在皮肤、关节等处沉积发病。急性血吸虫感染发病有时会出现类血清病的型超敏反应。局部发病如免疫复合物性肾炎，疟疾和血吸虫肾炎即为此种类型。4、型超敏反应型超敏反应又称为迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity DTH）。此型变态反应是细胞介导的免疫反应，此型反应接触抗原2448小时后才出现高峰反应，故称迟发型超敏反应。宿主初次接触寄生虫抗原后，T细胞转化为致敏淋巴细胞，使机体处于致敏状态。当同种抗原再次进入宿主，致敏T细胞识别抗原，并分化、增殖，释放多种淋巴因子，吸引、聚集并形成以单核细胞浸润为主的炎症反应，甚至引起组织坏死。已经证明曼氏血吸虫卵肉芽肿的形成是T细胞介导的迟发型变态反应。在寄生虫感染中，有的寄生虫病可存在多种类型的超敏反应，如血吸虫病，可引起速发型、免疫复合物型和迟发型超敏反应。（管晓虹）第六节 寄生虫病特点一、 寄生虫感染与带虫者寄生虫的生活史