第六章主要相容性复合体ppt课件

1、第六章第六章 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 Major Histocompatibility antigen根本内容根本内容一、根本概念一、根本概念二、二、HLA的基因构造的基因构造三、三、HLA抗原的构造与功能抗原的构造与功能四、四、HLA的生物学功能的生物学功能二、根本概念二、根本概念1、 组织相容性：组织相容性： 指不同个体间进展组织或器官移植时，受方可以接受指不同个体间进展组织或器官移植时，受方可以接受 包容供方的组织或器官的景象。包容供方的组织或器官的景象。 2、组织相容性抗原、组织相容性抗原histocompatibility antigen： 指决议不同个体间组织或器官移

2、植能否胜利的细胞外表指决议不同个体间组织或器官移植能否胜利的细胞外表 的特异性抗原，又称移植抗原。的特异性抗原，又称移植抗原。 3、主要组织相容性抗原、主要组织相容性抗原major histocompatibility antigen ： 在不同个体间进展组织或器官移植时，能引起快而剧烈在不同个体间进展组织或器官移植时，能引起快而剧烈 的排斥反响的组织相容性抗原。的排斥反响的组织相容性抗原。4、次要组织相容性抗原、次要组织相容性抗原minor histocompatibility antigen： 引起弱而慢的移植排斥反响的组织相容性抗原。引起弱而慢的移植排斥反响的组织相容性抗原。6、MHC分

3、子分子/ MHC抗原：抗原： 由由MHC基因编码的、在不同个体间进展组织或器官移植基因编码的、在不同个体间进展组织或器官移植 时，能引起快而剧烈的排斥反响的一类膜结合蛋白，其主时，能引起快而剧烈的排斥反响的一类膜结合蛋白，其主 要作用为提呈抗原肽进而激活要作用为提呈抗原肽进而激活T 淋巴细胞引起免疫应对。淋巴细胞引起免疫应对。 5、MHC复合体复合体/基因：基因： 脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原，控制脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原，控制 免疫细胞间相互识别、调理免疫应对的一组严密连锁的免疫细胞间相互识别、调理免疫应对的一组严密连锁的 基因群。基因群。 7、不同的动物的、

4、不同的动物的MHC的称号不同的称号不同人类主要组织相容性抗原：人类主要组织相容性抗原： HLA 人类白细胞抗原人类白细胞抗原(human leukocyte antigen) 8、概念区分：、概念区分：MHC、H-2复合体、复合体、HLA复合体复合体 编码编码MHC的基因的基因MHC分子、分子、H-2分子、分子、HLA分子分子 MHC基因产物蛋白基因产物蛋白 分子抗原分子抗原科研论文及文献中提到的科研论文及文献中提到的MHC有两种含义，可根据上下文有两种含义，可根据上下文确定其详细代表意义：确定其详细代表意义： 人类人类MHC HLA复合体复合体 编码的蛋白产物编码的蛋白产物 = HLA分子分

5、子 小鼠小鼠MHC H-2复合体复合体 编码的蛋白产物编码的蛋白产物 = H-2抗原抗原三、三、MHC的基因构成的基因构成一小鼠一小鼠H-2复合体复合体 1、定位：第、定位：第17号染色体号染色体 2、分类及构成：、分类及构成： I 类基因：类基因：K、D、L位点位点 - 编码编码类分子的类分子的链链 类基因：又称类基因：又称I区区immune，免疫应对基因，免疫应对基因 类基因：类基因：S区区I区与区与D区之间区之间- 编码编码C4、C2、B因子因子 及及TNF等等 I区区 人的人的MHC又称又称HLA基因，位于第基因，位于第6号染色体短臂上，长号染色体短臂上，长 约约4cM。按构造功能和组

6、织分布情况不同分为三类：。按构造功能和组织分布情况不同分为三类： HLA类、类、类、类、类基因类基因 二人二人MHC基因基因HLA基因基因1、HLA基因构成基因构成 1HLAI 类基因类基因 经典经典I类基因类基因Ia基因：基因： A、B、C座位，多态性，编码座位，多态性，编码HLA-I类分子重链类分子重链链。链。 非经典非经典I类基因类基因Ib基因：基因： E、F、G座位，非多态性，编码与座位，非多态性，编码与 HLA-I类分子构造同类分子构造同 源的多肽，与母胎免疫有关。源的多肽，与母胎免疫有关。2HLA类基因类基因 经典经典II类基因：类基因： DP、DQ、DR亚区，各含亚区，各含A、B

7、两个基因座位，分别编两个基因座位，分别编 码码HLA-II类分子的类分子的和和链。链。 非经典非经典II类基因：类基因： DM、DN、DO：编码的分子参与：编码的分子参与HLA-II类分子与外类分子与外 源性抗原的结合。源性抗原的结合。3III类基因区：类基因区： A、补体相关基因：编码补体、补体相关基因：编码补体C2、C4、B因子因子 B、炎症相关基因：编码、炎症相关基因：编码TNF、HSP70等成分等成分人类人类HLA复合体的复合体的类、类、类、类、类基因均由多个基因座类基因均由多个基因座位构成，每个基因座位又含有多个等位基因。位构成，每个基因座位又含有多个等位基因。2、HLA抗原的构造与

8、功能抗原的构造与功能1HLA抗原的分类抗原的分类HLA 类分子类分子MHC- ， MHC class HLA 类分子类分子 MHC- ， MHC class 2 HLA 类分子类分子 HLA 类分子分布广泛分布类分子分布广泛分布 A、存在于有核细胞含血小板和网织红细胞外表。、存在于有核细胞含血小板和网织红细胞外表。 B、淋巴细胞、淋巴细胞 肾、肝脏、心脏肾、肝脏、心脏 神经组织、成熟的滋神经组织、成熟的滋 养细胞养细胞 HLA 类分子存在方式类分子存在方式 A、膜结合：一切有核细胞外表、膜结合：一切有核细胞外表 B、可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。、可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液

9、中。 HLA 分子构造组成分子构造组成u 二条多肽链由非共价键衔接组成的异二聚体：二条多肽链由非共价键衔接组成的异二聚体： u 链链6号染色体编码，跨膜和号染色体编码，跨膜和2m2微球蛋白，微球蛋白，u 15号染色体基因编码号染色体基因编码u 分为胞外区抗原肽结合区和免疫球蛋白样区、跨膜分为胞外区抗原肽结合区和免疫球蛋白样区、跨膜u 区和胞内区区和胞内区u 链的胞外区有链的胞外区有1 、2、3三个构造域三个构造域u 1 和和2组成肽结合区结合抗原肽，决议组成肽结合区结合抗原肽，决议HLA的的u 多态性多态区多态性多态区u 3 和和2m组成免疫球蛋白样区单态区组成免疫球蛋白样区单态区u 2m 能

10、稳定能稳定HLA 类分子的空间构造类分子的空间构造u 3 和和T细胞细胞Tc/CTL外表的外表的CD8分子结合分子结合HLA类分子构造表示图类分子构造表示图v 肽结合区肽结合区v Ig样区样区v 跨膜区跨膜区v 胞内区胞内区胞胞外外区区HLA-I 类分子构造类分子构造链：链：43KDa2m：12KDa3 是是MHC-I 与与T 细胞细胞CD8 分分子结合的部位子结合的部位 HLA空间构造空间构造结合槽结合槽 结合槽可与抗原肽结合槽可与抗原肽 结合，呈闭合状结合，呈闭合状 结合、递呈内源性抗原肽结合、递呈内源性抗原肽8个反向个反向片层和片层和2个个螺旋组成螺旋组成 1和和2的的螺旋与螺旋与T细胞

11、受细胞受体体TCR结合结合 3与与T细细胞的胞的CD8结合结合 3 HLA分子分子 HLA分子分布有限分布分子分布有限分布 A、APC外表外表 - B细胞、单核细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；巨噬细胞、树突状细胞； B、激活的、激活的T细胞，精子和血管内皮细胞外表细胞，精子和血管内皮细胞外表 HLA分子构造组成分子构造组成v由由链和链和链组成的异源二聚体糖蛋白链组成的异源二聚体糖蛋白v分为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区v胞外区各有两个构造域胞外区各有两个构造域1 /2、1 /2v1 和和1 组成肽结合区结合抗原肽，决议组成肽结合区结合抗原肽，决议HLA多态多态性多态区性多态

12、区v2 和和2 组成免疫球蛋白样区单态区组成免疫球蛋白样区单态区v2 与与T细胞细胞Th外表的外表的CD4分子结合分子结合 肽结合区肽结合区 Ig样区样区 跨膜区跨膜区 胞内区胞内区HLA类分子构造表示图类分子构造表示图胞胞外外区区HLA II 类分子构造类分子构造链：链：34KDa链：链：29KDa2 是是MHC-II与与T细胞的细胞的CD4分子结合部位分子结合部位4HLA和和HLA分子的构造比较分子的构造比较 HLA I 类与类与II 类分子的特征比较类分子的特征比较 特特 征征 HLA I 类分子类分子 HLA II 类分子类分子 多肽链组成多肽链组成 链链44-47kD 链链32-34

13、kD ) 2m链链 ( 12kD ) 链链29-32kD )与与T细胞结合位置细胞结合位置 1和和2 构造域构造域 1和和1构造域构造域 共受体结合共受体结合 3区结合区结合CD8 2区结合区结合CD4 肽结合槽肽结合槽 包容包容8-12残基的肽残基的肽 包容包容10-30残基的肽残基的肽编码的经典成分编码的经典成分 HLA-A、B、C HLA-DP、DQ、DR 5HLA的生物学功能的生物学功能 加工、递呈抗原加工、递呈抗原A、HLA-I 类分子类分子 内源性抗原的递呈分子内源性抗原的递呈分子 内源性抗原病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细内源性抗原病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细 胞合成的蛋

14、白和胞内某些正常成分等在靶细胞内降胞合成的蛋白和胞内某些正常成分等在靶细胞内降 解构成抗原肽，与解构成抗原肽，与HLA-I 类分子结合递呈给类分子结合递呈给CD8+ T细细 胞胞Tc/ CTLB、HLA-II 类分子类分子 外源性抗原的递呈分子外源性抗原的递呈分子 外源性抗原被吞噬的细胞、细菌和某些本身成分等外源性抗原被吞噬的细胞、细菌和某些本身成分等 经经APC处置构成抗原肽，与处置构成抗原肽，与HLA-II 类分子结合递呈给类分子结合递呈给 CD4+ T细胞细胞Th。 医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室内源性内源性外源性外源性 启动、调理免疫应对启动、调理免疫应对A、构成、构成MHC-

15、抗原肽抗原肽-TCR复合物，启动免疫应对复合物，启动免疫应对 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 构成构成MHC分子分子- 抗原肽复合物二元复合物抗原肽复合物二元复合物 供供T细胞识别细胞识别 构成构成MHC 抗原肽抗原肽- TCR 三元复合体三元复合体 启动特异性免疫应对启动特异性免疫应对B、非经典的、非经典的类基因类基因E、G、F及及类基因中补体及炎类基因中补体及炎 症相关基因可调理免疫应对症相关基因可调理免疫应对C、MHC分子是分子是T细胞活化的协同刺激分子细胞活化的协同刺激分子 CD4-MHC CD8-MHCD、MHC限制性：限制性： 免疫细胞间

16、相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决 定簇外，细胞间还必需识别相应的定簇外，细胞间还必需识别相应的MHC分子。分子。 诱导诱导T细胞的成熟细胞的成熟 胸腺上皮细胞、胸腺上皮细胞、DC等的等的MHC I类与类与II类分子，参与胸腺类分子，参与胸腺 细胞的阳性选择双阳性细胞与阴性选择，在细胞的阳性选择双阳性细胞与阴性选择，在CD4+ 和和 CD8+ T 细胞的分化、消除本身反响性细胞的分化、消除本身反响性T细胞、建立中枢细胞、建立中枢 性免疫耐受过程中均起重要作用。性免疫耐受过程中均起重要作用。 诱导同种异体免疫排斥反响诱导同种异体免疫排斥反响 宿主抗

17、移植物或移植物抗宿主排斥反响。宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反响。6MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用MHC类分子凹槽两端封锁，接纳抗原肽长度有限，为类分子凹槽两端封锁，接纳抗原肽长度有限，为8-109-11aa，类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为原肽长度变化较大，为13-1710-18aa。两者为非共价。两者为非共价结合结合慢，解离更慢，并具有竞争抑制。结合结合慢，解离更慢，并具有竞争抑制。7MHC的多态性的多态性多态性概念：多态性概念： 指一个基因座位上存在多个等位基因复等位基因。指一个基因座位上存在多个等位基因复等位基因。

18、 即指群体中不同个体在等位基因拥有形状上存在差别。即指群体中不同个体在等位基因拥有形状上存在差别。 人类人类MHC基因复合体是多位点、共显性的复等位基因系统。基因复合体是多位点、共显性的复等位基因系统。 MHC命名原那么命名原那么 星号星号*前为基因座位，星号后为等位基因，根据等位基因前为基因座位，星号后为等位基因，根据等位基因 的构造常分为假设干主型，如：的构造常分为假设干主型，如：HLA-DRB1*1102，表示，表示 HLA类基因类基因DRB1座位第座位第11主型，第主型，第2号等位基因。号等位基因。 MHC基因的连锁不平衡和单元型基因的连锁不平衡和单元型A、连锁不平衡：、连锁不平衡：

19、分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现 在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。 人群人群HLA基因基因基因频率基因频率连锁出现频率连锁出现频率理论值理论值实际值实际值北方汉族北方汉族DRB1*0901DQB1*070115.6%21.9%3.4%11.3%北欧白人北欧白人A1B817%11%1.9%8.8%HLAHLA的单元型遗传的单元型遗传B、单元型及单元型遗传：、单元型及单元型遗传： 染色体上染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合单元型不同座位等位基因的特定组合单元型 作为一个整体遗传给子代单元型遗传。作为一个整体遗传给子代单元型遗传。 MHC多态性意义：在基因贮藏上培育了对抗原反响性和易多态性意义：在基因贮藏上培育了对抗原反响性和易 感性不同的个体；遗传上决议对某抗原能否应对及应对强度。感性不同的个体；遗传上决议对某