ASCO早期肠癌进展

1、2015 ASCO辅助治疗热点及进展辅助治疗热点及进展2015 ASCO新辅助新辅助治疗热点及进展治疗热点及进展指南中推荐的辅助化疗策略指南中推荐的辅助化疗策略均强调了III期患者需要接受辅助化疗，建议高危II期患者接受辅助化疗高危II期的定义参数参数ASC0 ASC0 20042004NCCNNCCN 20132013ESMOESMO20122012T4肿瘤+ + + +组织学分化差 (3/4级)+ + + +淋巴结数量不足 6612121290%dMMR = MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR = MSS/MSI-L=正常的蛋白表达MSI-H在、期结肠中的比例分别是22、12和3.

2、5% 4MMR蛋白检测应强烈建议在所有50岁以下的结肠癌患者中开展5CRC的的2种致癌通路种致癌通路85%15%微卫星稳定（微卫星稳定（MSS）pMMR微卫星微卫星不不稳定（稳定（MSI）dMMR散发型病例散发型病例MLH1后生失活后生失活（MLH1启动子甲基化启动子甲基化）家族型家族型病例病例Lynch综合征综合征胚系突变：胚系突变：MLH1，MSH2等等2/31/3BRAF突变突变50%无无BRAF V600E突变突变Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506MSI-H对对III期结肠癌的影响期结肠癌的影响 以5-FU为基础的辅助化疗 MSI-H是预后良好的

3、指标 MMR缺陷机制可能影响对5-FU的有效性 FOLFOX方案辅助化疗 加用奥沙利铂后的生存获益与微卫星状态无关 初步研究提示MSI是预后的预测指标需证实 MMR缺陷机制对预后的影响尚不明确Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506PETACC8、NCCTG N0147研究设计研究设计 两项研究均修正入组标准为KRAS外显子2野生型 治疗组的DFS均无统计学差异 N0147研究：HR=1.210.98-1.49, p=0.08 PETACC8研究：HR=1.050.85-1.29,p=0.66Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3

4、506散发型散发型&家族型家族型MSI的定义的定义Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506Flow chartAziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506临床及病理特征临床及病理特征Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506Clinical and Pathological Characteristics临床及病理特征临床及病理特征Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506DFSOSMSI vs MSSMSI患者的患者的DFS及及OS较较MSS患者患者有延长的

5、趋势有延长的趋势但无统计学差异但无统计学差异Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506预后分析预后分析DFS according to MMR status Subgroup analysesMMR状态与状态与DFS亚组分析亚组分析Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506OS according to MMR status Subgroup analysesMMR状态与状态与OS亚组分析亚组分析Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506家族型家族型vs散发型散发型 DFS无统计学差无统计学差异异

6、家族家族型型OS显著显著长于散发型长于散发型DFSOSAziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506预后分析预后分析研究结论研究结论 MMR状态与预后 总人群MSI不是有效的预后指标 亚组分析在单用FOLFOX辅助化疗的人群中，MSI是预后良好的指标。但加用Cet的人群中则不是。Cet是否有衰减MSI影响的作用？需证实 MSI人群散发性病例的临床结局显著差于家族型病例Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506BRAF V600E及及KRAS第二外显子突变在微卫星第二外显子突变在微卫星稳定的接受稳定的接受FOLFOX+/-cet辅助治疗

7、辅助治疗III期结肠癌期结肠癌患者中的预后价值分析患者中的预后价值分析PETACC8、N0147研究中研究中3934例患者的荟例患者的荟萃分析萃分析Julien Taieb. Oral Abstract #3507研究背景研究背景 KRAS KRAS突变在mCRC被证实为预测EGFR抑制剂耐药的指标 但对切除后的、无转移的CRC的预测价值不明 BRAF mCRC的重要预后指标之一 BRAF V600E突变与切除后的、无转移的CRC的不良预后是否相关仍有争议Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507研究目的研究目的 汇总两项大型研究PETACC8、

8、N0147的数据，探讨在MSS（微卫星稳定）（微卫星稳定）的III期结肠癌术后患者中，KRAS及BRAF 600E突变突变对下列生存数据的影响： 1. 疾病复发时间（time to recurrence TTR) 2. 复发后生存时间（survival after relapse SAR) 3. 总生存时间（overall survival OS)Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507TTR:KRAS 外显子外显子2及及BRAF突变突变OS:KRAS 外

9、显子外显子2及及BRAF突变突变SAR:KRAS 外显子外显子2及及BRAF突变突变研究结论研究结论 MSS状态状态的的III期期结肠癌术结肠癌术后患者接受后患者接受FOLFOX辅助化疗时，辅助化疗时，BRAF V600E或或KRAS外显子外显子2突变（包括突变（包括12,13密码子），密码子），是是TTR、SAR、OS的独立预测的独立预测因子。因子。 未来辅助治疗的临床研究应将基因突变考虑为重要的分层未来辅助治疗的临床研究应将基因突变考虑为重要的分层因素。因素。 III期结肠癌的期结肠癌的MSI、RAS及及BRAF检测应考虑列进未来的指南检测应考虑列进未来的指南中。中。2015 ASCO C

10、RC辅助治疗热点及进展辅助治疗热点及进展 预后预后/疗效预测因子疗效预测因子 MSI与预后（ABS 3506） KRAS、BRAF与预后（ABS 3507） 辅助治疗方案辅助治疗方案 S-1相关的III期临床研究（ABS 3512） 辅助辅助治疗治疗周期周期 SCOT研究（ABS 3514）S-1对比对比Cap辅助治疗辅助治疗III期结肠癌的期结肠癌的随机对照随机对照III期临床研究：期临床研究：JCOG0910Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).主要终点：主要终点：DFS次要终点：次要终点：OS、安全性等、安全性等Tetsuya, et al.

11、ASCO 2015 (Abstrat 3512).III期结直肠腺癌除外低位直肠癌R0切除20-80岁(N=1564)Cap2500mg/m2/day, d1-14, q3w8 courses(N=782)S-180mg/m2/day, d1-28, q6w4 courses(N=782)RJCOG0910研究研究设计设计非劣效性检验：非劣效性检验：DFS HR 1.24（3年年DFS差值为差值为5%）JCOG0910研究结果研究结果Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).JCOG0910研究结果研究结果Tetsuya, et al. ASCO 201

12、5 (Abstrat 3512). 研究的第2次中期分析后，考虑药物无效，数据及安全性监测委员会建议提前公布研究数据 此研究对S-1对比Cap辅助治疗的DFS非劣性检验失败 Cap使用人群的副反应以手足综合症为主，S-1则为胃肠道毒性 S-1不应使用于不应使用于III期结肠癌的辅助治疗期结肠癌的辅助治疗JCOG0910研究结论研究结论Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).2015 ASCO CRC辅助治疗热点及进展辅助治疗热点及进展 预后预后/疗效预测因子疗效预测因子 MSI与预后（ABS 3506） KRAS、BRAF与预后（ABS 3507） 辅

13、助治疗方案辅助治疗方案 S-1相关的III期临床研究（ABS 3512） 辅助辅助治疗治疗周期周期 SCOT研究（ABS 3514）奥沙利铂辅助化疗周期奥沙利铂辅助化疗周期3个月对比个月对比6个月的个月的非劣性国际多中心随机对照非劣性国际多中心随机对照III期临床研究：期临床研究：SCOT研究的毒性与生活质量数据研究的毒性与生活质量数据Yusuke Timothy I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).研究设计研究设计 高危II期及III期结直肠癌患者，接受FOLFOX或XELOX方案化疗3个月的效果是否等同于6个月，毒性更小？ 2008.5 2013.11 纳

14、入6国，237个中心，6087例患者 评估量表 毒性：NCI-CTACAE 生活质量：EORTC QLQ-C30/EQ-5D 神经毒性：GOG-Ntx4 以3年DFS为主要终点的非劣性研究 3年DFS的HR设计为1.13，3y DFS为2.5%Timothy I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).研究结论研究结论 FOLFOX及XELOX均为安全、可耐受的辅助化疗方案。 毒性反应谱的主要区别与氟尿嘧啶类药物有关 尽管神经毒性持续存在，量表显示降低的生活质量将在1年后获得改善，提示目前的生活质量评估工具可能无法对毒性相关的不良状态进行全面有效的捕捉Timothy

15、I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).如何在更好的疗效、更好的生活质量和健康状态之间获如何在更好的疗效、更好的生活质量和健康状态之间获得平衡，仍需等待得平衡，仍需等待SCOT研究的生存数据更新！研究的生存数据更新！2015 ASCO辅助治疗热点及进展辅助治疗热点及进展2015 ASCO新辅助新辅助治疗热点及进展治疗热点及进展中国中国FOWARC研究研究-mFOLFOX6加或不加放疗术前新辅加或不加放疗术前新辅助治疗局部进展期直肠癌的多中心随机对照研究助治疗局部进展期直肠癌的多中心随机对照研究Wang J, et al. ASCO 2015 (Abstrat 35

16、00)FOWARC研究设计研究设计局部进展期直肠癌，距离肛缘3b或或N+或血管外浸或血管外浸润）；病灶可润）；病灶可R0切除切除n=57mFOLFOX62个月个月术前短程放疗术前短程放疗25Gy/5daily fraction手术手术mFOLFOX6或或CapOX4个月个月研究结果研究结果1mFOLFOX62个月手术术前短程放疗25Gy/5daily fraction14天内1周内mFOLFOX6或CapOX4个月60 人 57人 58人 58人 57人 20人减量 全部患者全剂量 1名拒绝手术 22人延期 1名放疗后失访 1名NAC时贲门痉挛43人（57%）经腹骶直肠切除术，11（19%）行腹会阴切除，3名（5%）行hartmanns 手术中位间隔10天中位间隔10天研究结果研究结果2T0T1T2T3xT3aT3bT3cT3d