第十六章 有机合成 温俊峰

1、有机化学有机化学主讲教师主讲教师 温俊峰温俊峰教教 材材 高鸿宾高鸿宾 主编主编Chapter 15Organic Synthesis 1.了解有机合成的目的与意义了解有机合成的目的与意义 2.掌握有机化学中建立碳架结构与官能掌握有机化学中建立碳架结构与官能团转化转的反应。团转化转的反应。 3.掌握逆合成分析法合成目标产物的方掌握逆合成分析法合成目标产物的方法，学会简单化合物合成路线的设计。法，学会简单化合物合成路线的设计。有机化学反应有机化学反应逆合成分析法设计有机化合物的合成路线逆合成分析法设计有机化合物的合成路线逆合成分析法逆合成分析法第一节第一节 有机合成目的与要求有机合成目的与要求第

2、二节第二节 有机合成反应有机合成反应第三节第三节 有机合成路线的设计有机合成路线的设计1. 有机合成有机合成 结构简单结构简单基本有机原料基本有机原料 结构复杂结构复杂目标化合物目标化合物 将结构简单、价格低廉的原料将结构简单、价格低廉的原料, ,通过一系列有机反应转通过一系列有机反应转化成结构复杂的有用的化合物的过程，称为有机合成。化成结构复杂的有用的化合物的过程，称为有机合成。2.有机合成要求有机合成要求产率高产率高 （副反应少，每步的反应产率越高越好）；（副反应少，每步的反应产率越高越好）；步骤少步骤少 （多则总产率低、时间、原材料消耗多）；（多则总产率低、时间、原材料消耗多）；原料便宜

3、易得原料便宜易得 （还要加上无毒、少毒）反应条件、设（还要加上无毒、少毒）反应条件、设备易于实现；还应加上绿色化学的考虑备易于实现；还应加上绿色化学的考虑 (“原子经济性原子经济性”，污染尽可能少污染尽可能少)。颠颠茄茄酮酮的的合合成成NHOO17步，总产率为0.75% . Willstatter (1896)NHOCOOCOOCuCHOCHO+NH2CH3+COOH2CH2CCOOO Cu总收率90%， （1917，R . Robinson）（1 1）如何构建目标化合物的碳架结构；如何构建目标化合物的碳架结构；（2 2）如何引入目标化合物中的官能团；）如何引入目标化合物中的官能团；（3 3）

4、如何达到高选择性合成（包含立体选择性合成）；）如何达到高选择性合成（包含立体选择性合成）；对于多官能团等复杂化合物的合成，为避免不必要的副对于多官能团等复杂化合物的合成，为避免不必要的副反应的发生，需要先保护某些官能团，之后再去保护。反应的发生，需要先保护某些官能团，之后再去保护。目标物的合成中要解决以下几个主要问题：目标物的合成中要解决以下几个主要问题： CC+C C从反应机理上分三类从反应机理上分三类自由基反应：自由基反应：太活泼，难于定向控制太活泼，难于定向控制 合成上应用少合成上应用少离离 子子 反反 应应 ：CC+C C 协协 同同 反反 应应 ： 环加成的重要方法环加成的重要方法从

5、反应类型分：从反应类型分：亲核取代、亲核加成、亲电取代、亲电加成亲核取代、亲核加成、亲电取代、亲电加成等等1.增长碳链的方法增长碳链的方法11（1） 卤代烃的亲核取代反应RXCNRCNC C RC C RRR2CuLiR RCH（CO2Et）2RCH（CO2Et）2+RHC CHCH2Br +RMgXRHC CHCH2RPhCH2Br + RMgXPhCH2R例例1 1 乙酰乙酸乙酯钠盐乙酰乙酸乙酯钠盐( (碳负离子碳负离子) )与卤代烃的亲核取代；与卤代烃的亲核取代； CH3COCH2CO2C2H5C2H5O-CH3COC-HCO2C2H5RXC2H5O-RXH2O,OH-H+,-CO2H2

6、O,OH-H+,-CO2CH3COCHCO2C2H5RCH3COCH2RCH3COCCO2C2H5RRCH3COCHRR增加三个碳原子增加三个碳原子例例2 丙二酸二乙酯钠盐丙二酸二乙酯钠盐(碳负离子碳负离子)与卤代烃的亲核取代与卤代烃的亲核取代增加两个碳原子增加两个碳原子RCH2(CO2C2H5)2C2H5O-CH(CO2C2H5)2R XCH(CO2C2H5)2RC2H5O-RXC(CO2C2H5)2RRH2O,OH-H+,-CO2H2O,OH-H+,-CO2CHCOOHRRCH2COOHRRMgX +HCHORCHORCRORCOROORCNRCH2OHRCHOHRRCOHRRRCOHRR

7、RCH2CH2OHRCRNMgXRCRO1 2 3 3 1(增两个C)H3+O格氏反应制备1o，2o，3o醇和多一个碳原子的羧酸（2） 羰基化合物的亲核加成反应RMgX +O2CO22ROMgXRCOOMgX（可用于制增加一个C的羧酸）15醛酮加氢氰酸制备多一个碳原子的不饱和羧酸CN+R COR（H）R COHCNR（H）16各类缩合反应合成，-不饱和化合物a. 羟醛缩合羟醛缩合制备制备，-不饱和醛酮不饱和醛酮2OOHOO2RCH2CHOOHRH2CCHOHHCRCHORCH2CHC CHORb. Claisen酯缩合酯缩合制备制备1,3-二羰基化合物二羰基化合物2RCH2COORNaOEtR

8、H2CCOHCRCOEtOd. 雷福尔马茨基（雷福尔马茨基（Reformatsky）反应）反应-制备制备-羟基酸羟基酸(酯酯)OCRH（R） + BrZnCH2COOC2H5OHCHRH2（R）CCOEtBrCH2COOC2H5Zn干醚H2O/H+Oc. Perkin反应反应制备制备，-不饱和酸不饱和酸ArCHO + RCH2COOCOCH2RHArRCOOHRCH2COOf. Michael 加成加成碳负离子与碳负离子与,-不饱和羰基化合物进行共轭加成，生成不饱和羰基化合物进行共轭加成，生成1,5-二二羰基化合物的反应。羰基化合物的反应。HY + C=CC=O YC-C=C-OH YC-C-

9、C=O碱碱重排重排1234-通式通式:+HCH3COCH2COCH3 +CH3COCHCOCH3CH2CH2CN(C2H5)3N，叔丁醇25 C，71%。CH2=CHCNCH3CH2CH2MgBr + CH3C CHCH3C C MgBr + CH3CH2CH3CH2=CHCH2XCH3C CCH2CH=CH2制备高级炔烃制备高级炔烃（3）偶联反应）偶联反应MgBr+H2CCHCH2BrCH2CHCH2（4）与维蒂希试剂反应）与维蒂希试剂反应Witting反应 R2C=ORCH=P(C6H5)3R2C=CHR+20(5) 芳烃的亲电反应 RXAlCl3RCH2H3CH3CHC（CH3）3OHC

10、HCH3CH3HCH CH3CH3OCRClAlCl3ORHCHO + HClZnCl2CH2Cl212.碳链减短的方法碳链减短的方法(1) 羧酸的脱羧反应Hunsdiecher 反反应应制备少一制备少一个碳原子的卤代个碳原子的卤代烃烃NaOEtRCH(COOHC2H5)2RXH3O-CO2RCH2COOHRCOOAg + Br2RBr + AgBr + CO2CH2(COOHC2H)2CH2CH2COOHCH2CH2COOHOCO2+H2O22(2) 甲基酮的卤仿反应制备少一个碳原子的羧酸OCRCH3NaOH,I2RCOO + CH3I(3) 酰胺的 Hofmann 降解反应生成少一个碳原子

11、的一级胺Br2, OHCNH2RRNH2 或或 ArNH2OCNH2ArO或或NaN3CClRRNH2OCN3ROOCNRN2H2O， + HN3COHRRNH2OCN3ROOCNRH2OH2SO423(4) 烯，炔，酮，芳烃侧链，-二醇和-羟基醛或酮的氧化断裂反应Baeyer-villiger由由酮制酯酮制酯RCH CHRO3/Zn+H2OKMnO4 ,HRCHO + RCHORCOOH + RCOOHOCRRRCOOOHOCROR （R R）R2COHR2COHIO4R2COR2CO+RCCRORCO2HRCO2H+243. 碳环合成碳环合成(1) 三元环 丙二酸酯与丙二酸酯与1,2-二卤

12、代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应 烯烃和卡宾的反应和卡宾的反应CH2(CO2C2H5)22)BrCH2CH2Br1)RONaBrCH2CH2CH(CO2C2H5)2CCO2C2H5CO2C2H5RONaCHCHRRCH2N2RRCHCHRRCH2I2RRZn-Cu25（2） 四元环 丙二酸酯与丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应烯烃光二聚的反应烯烃光二聚的反应Br(CH2)Br + CH2(COOEt)2COOEtCOOEt水水解解H+,CO2COOHOEt+C2H5OHBr （CH2)4BrZn二卤代物脱卤环化：二卤代物脱卤环化：hv26（3） 五元环 Dieckm

13、an关环反应关环反应分子内羟醛缩合分子内羟醛缩合COOEtCOOEtOCO2EtEtOCOOEtCH3ONaOHO27丙二酸酯与丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应CH2(CO2C2H5)22)BrCH2CH2CH2CH2Br1)RONaBrCH2CH2CH2CH2CH(CO2C2H5)2CCO2C2H5CO2C2H5RONa 分子内亲电取代分子内亲电取代Cl28（4） 六元环 Diels-Alder 反应反应 苯环的还原苯环的还原 反应反应 丙二酸酯与丙二酸酯与1,5-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应CHO+CHOCH3CH3H2/Ni压力29芳环酰基化反应+A

14、lCl3Zn(Hg)HClCH3OOOCH3OHOOCH3OHO多多聚聚磷磷酸酸CH3O(CH3)2CHMgBrCH3OHH2OCH3SeO2CH330 Robinson 环合反应314. 改变碳骨架改变碳骨架碳链重排碳链重排（2） 频哪醇 (Pinacol) 重排OHOHHO（1） 碳正离子重排H+(CH3)3CCHCH2CHCOHCH3CH3CH3CH3(CH3)2CC(CH3)2H+H2OCHCCH2CH3CH3CH3H+CCCH3CH3CH3CH3H+HH（主主要要） 重重排排+1) +2)32（3） Beckmann 重排（4） 联苯胺重排H+R1C=NOHR2R1C=NR2HOR1

15、CNR2ONH NHH2NNH2HCl95% EtOH70%33（5） Claisen 重排OOH200oCOOH200oCCH3H3CH3CCH3OOH200oCCH3H3CH3CCH3CH3CH3二二. 转换官能团的反应转换官能团的反应1. 官能团的引入官能团的引入H+ E+E+ H+(E= X,NO2,SO3H等)C C C H +NBrOO自由基引发剂C C C Br +NHOOCRHRR+ Br2hvCRBrRR（2）官能团的除去）官能团的除去CRRO+ NH2NH2RCH2RNaOH(HOCH2CH2)2O,CHCOHH+(-H2O)C CC CH2Pd（3）官能团的相互转变）官能

16、团的相互转变C CC CH XHX-HXCH2BrOH-PBr3CH2OHCHOH氧化还原CONO2FeHClNH2NaNO2HXN2+X-ArN2+I-Cu2X2H2OH3PO2ArIArX (X=Cl,Br,CN)ArOHArH38 NH2(4) 官能团的保护RNH2RCOClRNHCRH , H2OCRRO( (对对氧氧化化剂剂，烷烷基基化化试试剂剂稳稳定定) )O+NHCRRN39OC ORRH , H2OOOCRROHOOOH3+OHO+OHO+CF3COOHOHOH(对所有氧化剂、还原剂和对所有氧化剂、还原剂和强碱都稳定强碱都稳定)40OHR OHR COClOH , H2OROC

17、ROROHO, HH , H2OOROArOH(CH3)2SO4HIArOCH3(对碱、格对碱、格氏试剂、氏试剂、LiAlH4、CrO3稳定稳定)412. 区域选择性(官能团相同，但反应位置不同)1)不对称烯烃与不对称烯烃与HBr反应反应(马氏规则和反马氏规则马氏规则和反马氏规则)2) 烯烃亲电加成成醇烯烃亲电加成成醇(1o和和2o，3o)3) 消除反应消除反应(查依采夫规则和查依采夫规则和霍夫曼规则霍夫曼规则）4) 芳烃的定位规则芳烃的定位规则三、选择性的控制三、选择性的控制1) 碳碳双键与碳碳叁键有不同反应活性碳碳双键与碳碳叁键有不同反应活性2) 氧化还原氧化还原1. 化学选择性(官能团不

18、同)423. 立体选择性(官能团相同，位置相同，但空间排列不同)(1) 炔烃加氢RC CRH2,Pd/BaSO4Na/NH3CCRHRH顺顺式式加加成成产产物物CCHRRH反反式式加加成成产产物物43(2) 烯烃的氧化与加成OHOHOHOHHHBrBrBr2KMnO4或OsO41)环氧化顺顺式式邻邻二二醇醇反反式式邻邻二二醇醇2)OH-/H2O反反式式邻邻二二溴溴OHCH3HHCH31)B2H62)H2O2,OH44(3) 卤代烷的SN2取代反应和E2消除反应R1LR2R3R1NuR2R3Nu- +R2R3R1R4HBrt-BuOKR1R2R4R3SN2 E245(4)季铵碱受热反式消除，氧化

19、叔胺受热顺式消除HN(CH3)Ht-BuHN(CH3)Ht-BuHNR2-O+HO-NR2+150-200oC+ R2N-OH有机有机合成设计中考虑的相关因素：合成设计中考虑的相关因素：小结：小结：1 逆合成分析逆合成分析两种分析方法两种分析方法顺合成分析：顺合成分析： 原料原料中间物中间物目标分子目标分子逆合成分析：逆合成分析： 目标分子目标分子中间物中间物原料原料49逆向合成分析过程图逆向合成分析过程图Elias J. Corey(1928？)美国美国 1990年获奖年获奖John Wiley & Sons Canada, Ltd 1995. 逆合成原理逆合成原理以合成子概念和以合

20、成子概念和切断法切断法为基础，从为基础，从目标化合物出发；通过目标化合物出发；通过官能团转换官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前或键的切断；去寻找一个又一个前体分子（体分子（合成子合成子），直至前体分子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是完成合为最易得的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径成设计的一条有效途径。识别识别目标分子目标分子：对目标分子进行逆向分析；对目标分子进行逆向分析；制定合成路线制定合成路线逆合成分析过程包括逆合成分析过程包括一种分析法，这种方法是一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使将分子中的一个键切断使目标分子转变成为一种可目标分子转变成为一种可能的原料；

21、能的原料；把一个官能团换写成另把一个官能团换写成另一个官能团，以使切一个官能团，以使切 断断成为可能的一种方法；成为可能的一种方法；通常用通常用FGI表示。表示。在切断时所得出的概在切断时所得出的概念性的分子碎片，通念性的分子碎片，通常是个离子；常是个离子；最终要合成的分子；最终要合成的分子；用用TM表示表示CH3CH2COHCH3phCH3CH2+CCH3phCH3合成子合成子合成子合成子CH3CH2MgX等效试剂等效试剂COCH3ph等效试剂等效试剂2.切断策略切断策略（1）优先在官能团处切割）优先在官能团处切割OHdisMgX+O（2）在杂原子处切割）在杂原子处切割OabdisCl+Na

22、OdisONa+ClabPhPhOH2PhCH2CH2MgBr+HCOOC2H5（3）利用分子的对称性切割）利用分子的对称性切割（4）添加辅助官能团后再切割）添加辅助官能团后再切割FGAOHdis2C2H5MgX+CH3CH2CH2CO2Et（5）将目标分子逆推到适当阶段后再切割）将目标分子逆推到适当阶段后再切割OOH OHdisO2（6）在支链多处切割）在支链多处切割CH3CHCOHCH3CH2OHC2H5FGICH3CCCH3CO2C2H5CH2CH3OdisCH3CCH2CO2C2H5O+CH3I+CH3CH2Br例例1：由：由C3或或C3以下有机物合成以下有机物合成2-丁酮丁酮 卤烷水

23、解烯烃水合醛、酮、酸、酯还原格氏反应CH3CHCH2CH3ClCH2=CHCH2CH3CH3-CH-CH2CH3OHCH3-C-CH2CH3OabO不需增长碳链CH3CHO + C2H5MgBrCH3CH2CHO + CH3MgBr原料易得不符合题意符合题意路线合理CH3CH2XCH3CH2MgXMg纯醚(1) CH3CHO(2)H2O，H+CH3CHCH2CH3OHK2Cr2O7H2SO4CH3CCH2CH3O分析：分析：合成路线：合成路线：3. 实例分析实例分析例例2：从乙烯、丙烯合成正辛烷从乙烯、丙烯合成正辛烷 分析：CH2CH2CH3CH3CH2CH2CH2-CH2C CCH3CH2C

24、H2CH2CH2CH32CH3CH2CH2Cl + NaC CNaCH2=CHCH2ClCH2=CH-CH3CH2=CH2Br2BrCH2-CH2BrC CHHNaOH/醇Na/液NH3Cl2/hH2/NiCH2CH2CH3CH3CH2CH2CH2-CH2C CCH3CH2CH2CH2CH2CH3CH2=CH2Br2BrCH2-CH2BrC CHHNaOH/醇Na/液NH32CH3CH2CH2Cl + NaC CNaH2/Ni-2NaClC CNaNa解：CH2=CHCH2ClCH2=CH-CH3Cl2/hCH3CH2CH2ClH2/NiOOCH3H3COHCH2OH(CH3)2C-CH-CO

25、OHOHH+CH2OH(CH3)2C-CH-CNOHH2OH+解：(CH3)2CH-CHO + CH2O 稀OH-(CH3)2C-CHO CH2OHHCNOH-分析：内酯+ HCN+ CH2O羟甲基，可由：CH2O+R2CHCHO羟醛缩合得OHHOCOOHCH3CH3羟基酸HOCHOCH3CH3CHOCH3CH3羧基，可由：C=O+HCN亲核加成得OOCH3H3COH例例3：用简单的原料合成：用简单的原料合成 OOCH3H3COH例例4：由简单化合物合成由简单化合物合成 O分析：O考虑分子内羟醛缩合Michael加成OO1,5-二羰基物不饱和酮O+“三乙”CH3CCH2COOEtCH2=CHC

26、CH3ONaOEtOCH3CCHCH2CH2CCH3OOCOOEtCH3CCH2CH2CH2CCH3OO(1)5%NaOH(2)H+(3)麦克尔加成羟醛缩合ONaOH解解： 例例5 由由C4或或C4以下有机物合成二丙基乙酸以下有机物合成二丙基乙酸。 (CH3CH2CH2)2CHCOOH丙二酸酯合成法伯醇氧化格氏反应(CH3CH2CH2)2CHOH(CH3CH2CH2)2C=CH2(CH3CH2CH2)2C(COOC2H5)2CO2+(CH3CH2CH2)2CHMgCl(CH3CH2CH2)2CHCH2OHCH2(COOC2H5)2(I)(II)(III)(CH3CH2CH2)2C=O仲醇，由格氏反应得逆合成分析：逆合成分析：(CH3CH2CH2)2C(COOC2H5)2CH2(COOC2H5)2(1) C2H5ONa(2) CH3CH2CH2Br(1) C2H5ONa(2) CH3CH2CH2Br(1) OH-(2) H+-CO2(CH3CH2CH2)2CHCOOH(CH3CH2CH2)2CHOH(CH3CH2CH2)2CHMgClCH3CH2CH2CHO(1) CH3CH2CH2MgX(2) H2O,H+(1) PBr3(2) Mg,纯醚(1) CO2(2) H2O,H+(CH3CH2CH2)2CHCOOH(I)