第三讲 生物电子等排原理及新药设计

1、2022-3-281 生物电子等排生物电子等排原理与新药设计原理与新药设计2022-3-282几个概念电子等排体（isosterism)狭义 （原子数及电子总数相同，而且电子排列状态也相同的不同分子或原子团）如：N2 / CO; CH2=C=O / CH2=N=N , etc. 2. 广义 （具有相同数目价电子的不同分子或原子团，不论其原子价电子总数是否相同）如：F- 与 ON-、NH2-、CH3-； -O- 与 CH2-、 -NH-；-N= / -CH=； Ne 与 HF、H2O、NH3 2022-3-2833. 更为广义的电子等排体概念是由内外层电子数来决定的。如：-CH=CH- / -S

2、-； “苯” / “噻吩”； -O- / -NH-； “呋喃” / “吡咯”；CH3- / Br-; “甲苯” /“溴苯”， 等。2022-3-284生物电子等排原理 由于电子等排体具有相近的物理化学性质，因而，在设计新药时可在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似的生物活性或有与母体化合物起拮抗的作用。利用这一规律设计新药的道理，称为药物化学中的生物电子等排原理。2022-3-285（一）、生物电子等排体的分类（一）、生物电子等排体的分类1、经典的生物电子等排体、经典的生物电子等排体1）一价电子等排体 卤素和 XHn 基团 （X = C，N，O，S）2）

3、二价电子等排体 R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R3）三价电子等排体原子和基团 三价电子等排体仅限于C和N，三价基团的形式为R-N=R和R-CH=R。4）四价电子等排体原子 仅有三种元素构成，=C=、=N+=、=P=，这三个基团的形式并代表三维特征，多数情况下接近一个四面体。2022-3-2865）环内电子等排体 与环内电子等排有关的基团是： -CH=CH-、-S-、-O-、-NH- 和 CH2-的相互交换。2、非经典的生物电子等排体、非经典的生物电子等排体 （近代生物电子等排体）（近代生物电子等排体） 生物电子等排不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂

4、化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应等)、酯水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数不全部要求相似，仅在某些重要参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。如具有相近酯水分配系数的生物电子等排体，称等疏水性等排体；具有相近电性效应参数的，称为等电性等排体；具有相近立体效应参数的，称等立体性等排体。2022-3-287（二）、经典的生物电子等排体在新药（二）、经典的生物电子等排体在新药设计中的应用设计中的应用一价原子或基团的取代一价原子或基团的取代如: 口服降血糖药丁磺酰脲 （A）的-NH2被其生物电子等排体-CH3或Cl取代，分别得到甲磺酰

5、丁脲 （tolbutamide, B）和氯磺丙脲 (chlorpropamide, C)，具有更长的生物半衰期和降低了毒性。2022-3-288H2NRRRCH3Cl(A)(B)(C)(R= SO2NHCONHC4H9)2022-3-289二价原子或基团的交换最常见 立体相似性借助于键角的相似性 二价原子和基团的键角-基团 O S NH CH2-键角 1083 1122 1113 111.53-2022-3-2810例1：H1受体拮抗剂类抗组胺药，二苯羟胺最初用-NH-代替了醚-O-后，用非经典的方法作了广泛的修饰 （a、b、c、d），导致了强效抗组胺药物的发现。CHOCH2CH2NMe2aC

6、HNHCH2CH2NMe2b苯海拉明苯阿拉明2022-3-2811CH2NCH2CHNMe2cCH3ONNCH2CH2CHNMe2d2022-3-2812例 2 : 吩 噻 嗪 类 抗 精 神 失 常 药 氯 丙 嗪(chlorpromazine, a)杂环中的-S-和-N-被其电子等排体-CH2CH2- 和=C= 取代，导致了抗抑郁药丙咪嗪(imipramine, b)和阿咪替林 （amitriptyline, c)的发现和发展。7-员环被等排体-O-取代，产生了精神治疗药物多虑平(dixeoin，d)。NSCH2R(R= CH2CH2NMe2)(a)NCH2R(b)2022-3-2813C

7、HR(c)OCHR（d）(R= CH2CH2NMe2)H2NSO2NH（Sulfapyridine, 磺胺吡啶）磺胺吡啶）2022-3-2814 例3：芳杂环中-CH=CH-被其电子等排体-S-或-O-取代是在新药设计中十分常见的，且成功率极高。如磺胺吡啶（Sulfapridin,结构见上页）中的杂环以这种方式取代生成了疗效更高的磺胺噻唑(Sulfathiazole, a)，磺胺异恶唑 (Sulphafurazole，b)和磺胺甲基噻唑 (Sulphamethizole, c)。H2NSO2NHNS（Sulfathiazole, a）2022-3-2815H2NSO2NHNOCH3CH3(Su

8、lphafurazole，b)H2NSO2NHNSCH3(Sulphamethizole, c)2022-3-2816三价原子或基团的交换1）芳环中的-CH=被-N=取代是经典的电子等排体理论最成功的应用之一。如强效抗组胺药安替跟就是由安提根中的苯环被吡啶环代替演化而来的。2）-N=被其电子等排体-C=的环取代，以及相继变成=C=的修饰，也发现了各种有用的药物。2022-3-2817（三）、非经典的生物电子等排体在新（三）、非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用药设计中的应用 经典的生物电子等排体对药物设计的经典的生物电子等排体对药物设计的应用，导致了被修饰的分子含有与母体应用，导致了被修饰

9、的分子含有与母体结构有着电子等排关系的各种化合物的结构有着电子等排关系的各种化合物的合成，这只是一种广义的解释，实际上合成，这只是一种广义的解释，实际上其相似性有时更难理解。其相似性有时更难理解。2022-3-28181、基团反转NC6H5OCOC2H5CH3CH3酯基反转酯基反转NCH3C6H5COOC2H5二甲基哌替啶（镇痛药）哌替啶2022-3-28192、环系的打开与关闭例1：磺胺类口服降血糖药H2NSO2NHSNCHMe2（异丙磺胺噻唑）H2NSO2NHCONHC4H9(胺磺丁脲)2022-3-2820例2：抗胆碱解痉药HCRHCR(R= Et2NCH2CH2OCO)（二苯甲酯）（苯

10、因烷衍生物）2022-3-28213、具有相似极性的基团降血脂强度：四氮唑类似物是烟酸的3倍。NCOOHNNNNNH（烟酸）（四氮唑类似物）2022-3-2822（四）、Me Too 药物NNHCH3SNHNHCH3NCN （西咪替丁：抑制胃酸分泌、治疗消化溃疡药物）（西咪替丁：抑制胃酸分泌、治疗消化溃疡药物）2022-3-2823西咪替丁的一些西咪替丁的一些Me Too 药物：药物：(CH3)NCH2OSNHCHNO2NHCH3（雷尼替丁）（雷尼替丁）NNHCH3SNHNHCH3NCN（西咪替丁）（西咪替丁）2022-3-2824(CH3)2NCH2NSSNHNHCH3NHNO2（尼扎替丁）

11、（尼扎替丁）H2NH2NNNSSNH2NSO2NH2（法莫替丁）（法莫替丁）2022-3-2825又如： 1）1994年默克公司上市了第一个血管紧张素II受体拮抗剂烙沙坦（Losartan)NNClNNNNH（Losartan）2022-3-28262) 1996年汽巴-嘉基（诺华）即上市了ValsartanONCOOHNNNNH(Valsartan)2022-3-28273) 山烙菲上市了Irbesatan NNNNHNNO（Irbesatan）2022-3-2828前药原理与新药设计前药原理与新药设计2022-3-2829（一）、前药原理的一般概念（一）、前药原理的一般概念前药原理前药原理

12、：用化学方法把具有生物活性：用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解而释放后者在体内经酶解或非酶性水解而释放出原药，发挥药效。利用这种在体内逐出原药，发挥药效。利用这种在体内逐渐转变为有效药物而把有生物活性的原渐转变为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理。药潜伏化的道理。D+TDTD+T（母体）（载体）（前药）（无活性）（载体）（母体）（活性）2022-3-2830 有时为了某种特殊要求，常在母体与载体有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之间加一连体，甚至多个连体以实现多级代之间加一连体，甚至多个连体以实现多级

13、代谢达到作用靶点之目的。谢达到作用靶点之目的。D+TD+（连体）（无活性）（活性）Cn+（化学修饰）DCnT（体内代谢）DC（无活性）+C1C2+Cn+（体内代谢）C+2022-3-2831前药设计的目的与方法主要目的：改变药物的物理化学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程。提高药物对靶部位作用选择性，去除和降低毒副作用，改善药物的不良气味等。a)中心问题：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并根据机体组织中酶、受体、pH等条件的差异，使母体药物释放有差异，而达到上述目的。大多数前要在体内主要经酶水解而释放母体药物。2022-3-28323）前药设计的

14、方法： 通过利用母体药物和相应载体中的-COOH、-OH和-NH2 功能基相互成酯合成酰胺来实现的。常见的有如下形式：R-COOR，R-OOCR，R-CONHR，R-NHOCR，酯或酰胺类前体药物在体内转化为有生物活性的醇R-OH、胺R-NH2、R-NH2或酸R-COOH而发挥作用。2022-3-2833（二）、前药原理在新药设计中的（二）、前药原理在新药设计中的应用应用1、改善药物的体内动力学特性主要方法： A）通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过酯质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和长效化。 B）通过引入保护性载体，隐蔽结构中易变化的功能基团，以增强药物的稳定

15、性。2022-3-2834C）通过引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度。促进药物吸收的前药设计例：C6H5CHCONHNH2NOSCOOH（氨苄西林，广谱抗生素，口服效果差。）（氨苄西林，广谱抗生素，口服效果差。）2022-3-2835C6H5CHCONHNH2NOSCOOCH2OCC(CH3)3O（匹氨西林，无活性的前药口服易吸收）（匹氨西林，无活性的前药口服易吸收）2022-3-2836增加溶解度、改善吸收的前药设计 某些碱性药物的口服可以通过制成软四价盐某些碱性药物的口服可以通过制成软四价盐而增加，软四价盐是通过一个而增加，软四价盐是通过一个 - -氯甲脂和氯甲脂

16、和药物的氨基间反应而形成的。药物的氨基间反应而形成的。（软四价盐）（软四价盐）R1COCl+R2CHOR1COOCHClR2N:DrugDrugNCHR2OCOR+Cl-2022-3-2837 该“软四价盐”可以通过水解来释放活性碱性药物：DrugNCHR2OCOR+Cl-DrugN+HCl-+R1COO-R2CHO+ H+2022-3-2838 “软”四价盐化合物与碱性药物或它的盐相比具有有益的物理化学性质。与其他盐，如盐酸盐相比可以增加其水溶性，但更重要的是增加药物从肠道的吸收，该作用可能是由于“软”四价盐具有表面活性剂的性质，能够与胆酸等形成胶团和非离子化的离子对而能更有效地透过肠道内皮

17、细胞。吸收后的前药被迅速水解释放出活性母体药物。2022-3-2839匹烙卡品在眼内迅速排泄，其缩瞳作用维持时间很短，它的“软”四价盐对家兔实验证明能迅速；被吸收，仅以匹烙卡品1/10的计量，则会产生更持久的作用。OOC2H5NNCH3CH2OCC15H31OCl-+（十六酰甲基匹络卡品）（十六酰甲基匹络卡品）2022-3-2840延长药物作用时间的前药修饰 如作为镇静剂的吩噻嗪类药物，通过转变成前药后，经肌内注射给药而形成长效型药物，不仅减少了给药的次数，而且也消除了有时产生的一些不良反应。 如氟哌噻唑(a), 当制成其葵酸酯(b)以油性溶剂注射给药后，可从酯质血库中释放出原型药物，透过血脑

18、屏障后随即水解成母体药物发挥作用。注射给药后，最大血药水平保持1117天，血清高峰期平均持续23周。2022-3-2841SCHCH2CH2NNCH2CH2OHCF3aSCHCH2CH2NNCH2CH2OCF3COH3C(CH2)8b2022-3-28422、降低药物的毒副作用 作为一前体药物给药时，可以降低药物的组织分布，使药物定位与体内某一组织的特意靶点，提高了药物的选择性定位作用，从而大大降低了药物的毒副作用。3、掩蔽药物的不适气味如: (a) 乙硫醇可以治疗麻风病。为了掩蔽其不适气味，设计一个无活性的双肽酸巯酯。2022-3-2843(b) 水合氯醛(a)可以镇静催眠，但特臭。如制成无

19、活性的前药氯己醇 (b) 、季戊四醇三氯醛，味道可口。Cl3CCHOHOH(a)CH3CH3OHCH2CHCH3OCHC(Cl3)OH(b)2022-3-28444、改善药物在特定部位的释放 在生理pH条件下，有些胺类药物的质子化程度很高，因而酯溶性小，不能透过血脑屏障。为了获得能进入脑内并能持续释放的胺类药物，将胺类药物与亲脂性的二氢吡啶载体（如N-甲基异烟酸）通过酰胺键连接，制成二氢吡啶衍生物，在体内很快分布于脑内和全身，然后被酶促氧化成季铵盐，除脑以外，其他组织中的季铵盐迅速从体内消除。而在脑内的季铵盐的酰胺键被酶促裂解较慢，从而达到在脑内持续释放母体药物的目的。2022-3-28455

20、、前药原理的其它应用1）结构拼合 将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两个药物的基本结构兼容在同一个分子内，以求得二者作用的联合效应，满足临床用药的多方面用药的要求。2） 药物的潜伏化 有些药物的理化性质不利于吸收，还有些药物时有较强的刺激性等不良反应。分子内引入某种载体基团，或改变其理化性质，或屏蔽某些诱发不良反应的官能团。待药物到达作用部位后，经代谢脱去载体基团，恢复原来结构而发挥其药理作用。实际上这也是前药原理的一种特殊形式。2022-3-2846（三）、靶向药物的设计靶向药物：利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶连后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，

21、是前体药物的一种特殊形式，它是以受体与配基特异性结合为基础的。受体介导靶向药物的理论基础：受体的结合部位能专一性地识别相应配基并与之结合。以某一特异性配基为载体，通过化学键形成药物-载体偶联体，使之成为受体介导的靶向药物。2022-3-2847理想的药物-载体偶联物的设计要求：1）偶联物自身无药理作用。2）偶联物中药物与载体之间的化学键（一般为共价键）在血桨及细胞外液中稳定，使偶联物在向靶部位的转运过程中药物不被释放。但此种化学键必须对靶器官酶系统和pH等敏感，能在靶组织裂解，释放出活性药物分子。3）偶联物应能通过给药部位与靶细胞之间所有的生物屏障，被靶细胞上的膜受体识别，结合、内吞并进入溶媒

22、体。4）偶联体自身应无毒性及抗原性，其载体具有生物可降解性。2022-3-28481、用于介导靶向药物的受体1）无唾液酸糖蛋白受体：该受体只存在于哺乳动物的肝细胞上，它能专一性识别末端带有半乳糖残基的糖蛋白，并与之结合。2）肿瘤细胞表面相关性抗原（tumor-associated antigens, TTAs) 在人肿瘤组织合成的某些物质在正常组织不存在或含量很少。由于这些物质在正常组织中不易检出，它们被称为肿瘤标记物，或肿瘤向光性抗原。2022-3-28493) 接触性受体 巨噬细胞表面有一类受体叫接触性受体，能识别异体颗粒性物质，属于非特异性受体，利用巨噬细胞受体的介导机制，可将人造的脂质

23、体和毫微粒作为药物载体。4）其他受体上皮生长因子受体、转铁蛋白受体等。2022-3-28502、靶向抗癌药物的设计肝靶向抗癌药物的设计单科隆抗体免疫偶联物的设计2022-3-2851抗代谢原理与新药设计抗代谢原理与新药设计2022-3-2852抗代谢物或代谢拮抗剂与代谢底物间微小的结构改变，导致了酶催化活性的抑制和代谢过程的阻断。开拓了与体内生物活性物质、蛋白质、核酸代谢有关的酶抑制剂研究领域2022-3-2853（一）抗代谢类抗癌药的设计（一）抗代谢类抗癌药的设计具有抗肿瘤的抗代谢物，能抑制生物合成酶或插入生物大分子（如蛋白质或核酸）形成非功能的大分子，干扰核酸的生物合成，抑制肿瘤细胞的增殖

24、。2022-3-2854有效的抗代谢药物要求应具备以下特点：1）抗代谢药物类抗癌药物在化学结构上与正常代谢底物一般很相似（分子半径、电荷分布等），通常用生物电子等排置换来达到该目的。在体内与正常代谢物发生竞争性拮抗作用，可与代谢必需的酶结合，抑制酶的正常作用，故抗代谢物也是酶抑制剂。2）抗代谢物必须能达到作用的靶点，作用与靶酶。3）对作用的靶酶要有特异性。2022-3-28551 1、叶酸类抗代谢物的设计、叶酸类抗代谢物的设计叶酸是生物合成的代谢物，需先还原为四氢叶酸，才能作为辅酶参与核酸的生物合成。（R=CONHCH(COOH)CH2CH2COOH）NNNNH2NOHCH2HNR（叶酸）20

25、22-3-2856叶酸类抗代谢物在结构上与叶酸的区别很小，主要是喋啶环C4上的羟基被氨基取代或N10上的氢原子被甲基取代，例如氨基喋呤和甲基喋呤。它们是二氢叶酸还原酶抑制剂，阻止叶酸还原成二氢叶酸和四氢叶酸。因此，嘌呤分子中来自一碳单位的C8及C2均得不到供应，从而抑制了嘌呤核苷酸的合成，影响细胞正常代谢。2022-3-2857NNNNH2NNH2CH2HNR（氨基喋啶）（R=CONHCH(COOH)CH2CH2COOH）NNNNH2NNH2CH2NRCH3（甲基喋呤）2022-3-28582 2、嘌呤类抗代谢物的设计、嘌呤类抗代谢物的设计次黄嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤DNARNA嘌呤类抗代谢物主要是次

26、黄嘌呤嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物和鸟嘌呤的衍生物2022-3-28596-巯基嘌呤（6-Mercaptopurine)NNNHNSH6-巯基嘌呤（6-Mercaptopurine)治疗：绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性和慢性粒细胞白血病。不足：耐药性、不溶于水、显效较慢。2022-3-2860NNNHNSS O3Na熔癌呤（熔癌呤（Tisupurine)Tisupurine)2022-3-2861NNNNSHOOH OHCH2OPOHOO-6-6-巯基嘌呤核苷酸巯基嘌呤核苷酸（6-Mercaptopurine-ribose-phosphate)6-MPRP2022-3-28623、嘧啶类抗代谢物的设计、嘧啶类抗代谢物的设计根据电子等排概念，以其他原子代替氢原子合成的代尿嘧啶衍生物中，以5-氟嘧啶的抗肿瘤作用最好。由于氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键的稳定性，特别是在