纯红细胞性再生障碍性贫血

1、 郑晨郑晨红细胞的生理学红细胞的生理学纯红细胞再障（纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性相关性PRCAPRCA的病例分享的病例分享红细胞的生理学红细胞的生理学纯红细胞再障（纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性相关性PRCAPRCA的病例分享的病例分享红细胞的数量红细胞的数量男性男性:4.0:4.05.55.510101212/L/L；Hb:120Hb:120160g/L160g/L女性女性:3.5:3.55.05.010101212/L/L；Hb:110Hb:110150g/L150g/L 新生儿新生儿:6.0:6.010101212/L; Hb:5/L; Hb:5天内达天内达200g/L20

2、0g/L 贫血（贫血（anemia）：循环血液中红细胞或血）：循环血液中红细胞或血红蛋白量低于正常值下限红蛋白量低于正常值下限。（二）红细胞的生成与调节（二）红细胞的生成与调节 1.红细胞的生成红细胞的生成 生成部位：胚胎早期为卵黄囊，后为肝、脾和骨髓；出生生成部位：胚胎早期为卵黄囊，后为肝、脾和骨髓；出生后主要在骨髓。后主要在骨髓。 蛋白质蛋白质 基本原料基本原料 造血原料：造血原料： 铁铁 叶酸叶酸 成熟因子成熟因子 VitB12红细胞生成红细胞生成 早期红系祖细胞：暴式集落形成单位，依赖于暴式促进活性（BPA）的刺激作用形成集落，进入DNA合成期 晚期红系祖细胞：红系集落形成单位，主要受

3、促红细胞生成素（EPO）的调节。红细胞生成的调节红细胞生成的调节促红细胞生成素促红细胞生成素： 肾是产生EPO的主要部位，但肾细胞内没有EPO储存。组织缺氧是促进EPO分泌的生理性刺激因素。双肾实质严重破坏的晚期肾脏病患者常因缺乏EPO患肾性贫血。 性激素：性激素： 雄性激素可提高血浆中EPO的浓度，促进红细胞生成，也可直接刺激脊髓，促进红细胞生成。雌激素可降低红系祖细胞对EPO的反应，抑制红细胞生成。一些激素，如甲状腺激素和生长激素，也可促进红细胞生成。 红细胞的生理（四）红细胞的破坏（四）红细胞的破坏 正常人红细胞的平均寿命正常人红细胞的平均寿命为为120天，每天有约天，每天有约0.8%的

4、的衰老红细胞被破坏。衰老红细胞被破坏。血管外破坏（血管外破坏（90%）：衰老红）：衰老红细胞变形能力减退、脆性增高细胞变形能力减退、脆性增高，难以通过微小的孔隙而易滞，难以通过微小的孔隙而易滞留在脾和骨髓中被巨噬细胞吞留在脾和骨髓中被巨噬细胞吞噬。噬。血管内破坏（血管内破坏（10%）：衰老红）：衰老红细胞在血管中受机械冲击而破细胞在血管中受机械冲击而破损。损。红细胞的生理学红细胞的生理学纯红细胞再障（纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性相关性PRCAPRCA的病例分享的病例分享 定义：定义：单纯红细胞再生障碍性贫血单纯红细胞再生障碍性贫血 (pure red-cell anemia，PRCA)

5、简称简称纯红再障纯红再障，是由多种原因引起的以骨髓单纯红系造血，是由多种原因引起的以骨髓单纯红系造血衰竭为特征的一组疾病。衰竭为特征的一组疾病。 分类：分为分类：分为先天性先天性和和获得性获得性两类，两类， 后者按后者按病因病因可分为可分为原发性原发性和和继发性继发性两种。两种。 按病程可分为按病程可分为急性型急性型和和慢性型慢性型。 先天性纯红再障先天性纯红再障：Diamond-Blackfan综合征综合征 先天性红细胞生成综合症（先天性红细胞生成综合症（CDA）获得性纯红再障获得性纯红再障： 急性急性 急性造血功能停滞急性造血功能停滞 慢性慢性 自限性自限性：暂时性儿童期幼红细胞减少（：暂

6、时性儿童期幼红细胞减少（TEC） 溶血病过程中暂时性再障危象溶血病过程中暂时性再障危象 B19微小病毒感染微小病毒感染 永久性永久性：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋）：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋） 自身免疫性疾病（自身免疫性疾病（SLE、RA、ITP） 药物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等）药物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等）流行病学特点 患者年龄多为患者年龄多为2067岁，多见于中年人。岁，多见于中年人。 有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并纯红再障有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并纯红再障者约占全部胸腺瘤患者的者约占全部胸腺瘤患者的7%。病 因1.胸腺瘤胸腺瘤 约约50%患者合并胸腺瘤患者合并胸腺瘤,大多

7、为良性。大多为良性。2.感染感染 如传染性单核细胞增多症、腮腺炎、呼吸道感染、如传染性单核细胞增多症、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原体肺炎等。病毒性肝炎、支原体肺炎等。3.自身免疫病自身免疫病 如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等、成如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等、成人人Stii病、甲亢。病、甲亢。4.肿瘤性疾病肿瘤性疾病 如恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性如恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、血管免疫母细胞淋巴结病、胆管癌、甲状粒细胞白血病、血管免疫母细胞淋巴结病、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌、支气管肺癌等。腺癌、乳腺癌、支气管肺癌等。5.药物因素药物因素 某些药物如氯

8、霉素、异烟肼、硫性嘌呤、苯妥某些药物如氯霉素、异烟肼、硫性嘌呤、苯妥英钠、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、可诱发英钠、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、可诱发PRCA，多数，多数属于急性过程，停药大多病例可完全恢复。属于急性过程，停药大多病例可完全恢复。发发 病病 机机 制制 免疫介导性免疫介导性PRCA： 体液免疫介导性体液免疫介导性PRCA： 主要为主要为PRCA-IgG组分组分介导介导 T淋巴细胞介导性淋巴细胞介导性PRCA：主要为：主要为T淋巴细胞介导的淋巴细胞介导的 BFU-Es、CFU-Es免疫损伤免疫损伤 药物相关性药物相关性PRCA： 相关药物对相关药物对BFU-Es、CFU-Es的直接毒性

9、作用，的直接毒性作用，主要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴主要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。等。 病毒诱导性病毒诱导性PRCA： B19微小病毒感染微小病毒感染 有有贫血贫血症状症状 （如苍白、心悸、气短等）（如苍白、心悸、气短等） 无出血无出血、无发热无发热 无肝脾肿大无肝脾肿大 并发症：贫血严重时可并发贫血性心脏病。 血象血象 骨髓象骨髓象 实验室检查实验室检查 免疫学检查免疫学检查 骨髓祖细胞培养骨髓祖细胞培养 呈呈正细胞性贫血正细胞性贫血， HCT减少减少，MCV、MCH和和MCHC均正常均正常 网织红细胞网织红细胞数量和绝对值均数量和绝对值均减少减少， 白细胞和

10、血小板正常或轻度减少，少数急白细胞和血小板正常或轻度减少，少数急性型可降低，性型可降低， 白细胞分类正常，白细胞分类正常， 红细胞和血小板形态正常。红细胞和血小板形态正常。 红系红系各阶段各阶段比例均比例均降低降低， 幼红细胞幼红细胞 3%5%。 粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。 当红系严重减少时，则粒系相对增加，但当红系严重减少时，则粒系相对增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细原始粒和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细胞稍增加胞稍增加。 个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无病态造血的形态异常，病态造血的形态异常， 无髓

11、外造血的表现。无髓外造血的表现。 Ham试验试验及及Coombs试验试验阴性阴性， 血清铁血清铁、总铁结合力总铁结合力及及铁蛋白铁蛋白可可增加增加。 尿尿Rous试验试验阴性阴性（频繁输血者（频繁输血者Rous试验可阳性）。试验可阳性）。 检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间接胆红素，以除接胆红素，以除外某些溶血表现外某些溶血表现。 抗幼红细胞抗体抗幼红细胞抗体、抗抗EPO抗体抗体可可阳性阳性。 部分病例（主要是继发性慢性型）血清中部分病例（主要是继发性慢性型）血清中可出现多种抗体，如可出现多种抗体，如抗核抗体抗核抗体、冷凝集素冷凝集素、抗线粒体抗体抗线粒体

12、抗体、类、类风湿因子风湿因子和和红斑狼疮红斑狼疮细胞因子细胞因子等。等。 部分病人部分病人BFU-E和和CFU-E减少，减少， 有些患者血清或淋巴细胞能移植正常人有些患者血清或淋巴细胞能移植正常人 BFU-E生长，对生长，对CFU-E无影响无影响。 根据根据临床表现临床表现和典型的和典型的骨髓象骨髓象表现，一般表现，一般诊断不难。诊断不难。 骨髓骨髓增生良好增生良好，而，而红细胞系显著减少红细胞系显著减少或或缺缺乏乏为主要诊断依据。为主要诊断依据。 （一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累（一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累引起全血细胞减少，应与引起全血细胞减少，应与再生障碍性贫血再生障碍性贫血相

13、鉴别。相鉴别。 （二）有无原发病或诱因：拍（二）有无原发病或诱因：拍X线平片或线平片或CT以确定有无胸腺瘤。以确定有无胸腺瘤。 （三）发病前用药及毒物接触史（继发性（三）发病前用药及毒物接触史（继发性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。可因用氯霉素或毒物苯等所致）。 （四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病（四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如如SLE）或其他血液病（如慢性淋巴细胞）或其他血液病（如慢性淋巴细胞性白血病），以确定是否为继发性。性白血病），以确定是否为继发性。 （五）发病年龄，有无先天畸形，父母是（五）发病年龄，有无先天畸形，父母是否为近亲结婚，以除外先天性患者。否为近亲结婚，以除外先天性患

14、者。 （六）除外（六）除外MDS，极个别，极个别MDS以幼红细以幼红细胞再障形式出现。胞再障形式出现。治治 疗疗 病因治疗病因治疗 免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，CsA，CTX等）。等）。 单克隆抗体（利妥昔单抗、达利单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。珠单抗、阿伦珠单抗）。 大剂量大剂量IVIG 其他治疗（血浆置换、其他治疗（血浆置换、HSCT造造血干细胞移植）血干细胞移植）红细胞的生理学红细胞的生理学纯红细胞再障（纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性相关性PRCAPRCA的病例分享的病例分享治治 疗疗 病因治疗病因治疗 免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素

15、免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，CsA，CTX等）。等）。 单克隆抗体（利妥昔单抗、达利单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。珠单抗、阿伦珠单抗）。 大剂量大剂量IVIG 其他治疗（血浆置换、其他治疗（血浆置换、HSCT造造血干细胞移植）血干细胞移植）第三节 EPO相关性PRCA 1.概念：长期使用重组人红细胞生成素（概念：长期使用重组人红细胞生成素（rHuEPO），可导致患者体内产生抗），可导致患者体内产生抗EPO抗体，导致红细胞生成缺陷，成为应用抗体，导致红细胞生成缺陷，成为应用rHuEPO治疗的严重不良反应。治疗的严重不良反应。 1998年首次报道以来，大宗病例研究显示，rHu

16、EPO相关的PRCA与多种因素有关。 EPO相关性PRCA 临床上使用的重组人类促红细胞生成素有临床上使用的重组人类促红细胞生成素有许多种类，如许多种类，如rhEPO-、rhEPO-等，等，它们不仅与内源性它们不仅与内源性EPO在糖基侧链和涎酸在糖基侧链和涎酸侧链上不同，之间也存在较大差异。侧链上不同，之间也存在较大差异。 目前报告的抗目前报告的抗EP0抗体介导的抗体介导的PRCA可见可见于于rhEPO-和和rhEPO-的各种类型，但的各种类型，但主要发生于主要发生于rhEPO-(Eprex、Erypo)。临床上常用的几种试剂epoetin-有Eprex, Epogen，Procrit，中文名

17、阿法依泊汀，【别名】促血红细胞生长素 ,红细胞生成素，促红细胞生成素，重组人红细胞生成素，怡帕津，利血宝，依帕丁，宁红欣，益比奥EPO相关性PRCA的临床表现 EPO相关性PRCA的一般发生在rHuEPO治疗4周以后，平均发生在711个月时，多见于皮下注射。 表现为rHuEPO剂量不变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快速下降510g/（L W），或每周需要输入12单位的红细胞才能维持血红蛋白水平，网织红细胞计数10 x109L，而白细胞及血小板计数在正常范围。EPO相关性PRCA的原因1.稳定剂成分：不同的生产厂商使用了不同的聚山梨醇酯，如Eprex 使用聚山梨醇酯80(polysorbate

18、 80)，而罗可曼使用的是聚山梨醇酯20(polysorbate 20)。在rHuEPO的药物成分中，聚山梨酯80使rHuEPO的微粒结构发生变化，并与预装注射器的无涂层橡皮塞浸出的有机化合物发生相互作用，从而增加了rHuEPO的免疫原性，通过抗体介导而发生PRCA。2.药品包装：rhEPO相关的PRCA主要发生在使用带有无涂层橡皮塞的 预充型Eprex，而使用带有涂层橡皮塞的预充型Eprex、或安瓿装Eprex或使用白蛋白做为稳定剂时， PRCA的发生率大大降低。3.应用途径：rhEPO相关的PRCA几乎均发生于皮下给药途径。静脉注射rHuEPO较皮下注射发生PRCA的机率较少见。4.在抗体介导的rHuEPO所致的PRCA患者中，HLA-DRB1*09等位基因的发生频率明显增高，两者之间具有相关性。EPO相关性PRCA的诊断标准1.在rHuEPO治疗4周以后，rHuEPO剂量不变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快速下降510g/（L W），或每周需要输入12单位的红细胞才能