孕期呼吸系统用药安全

1、1孕期呼吸系统用药安全 2016.06.04-谨慎定夺谨慎定夺, ,行之有据行之有据2内 容 提 要3药物对妊娠的影响致畸因子 -能改变组织或器官的形成和发育 -致畸期：受精后28周，即从末次月经的开始算起3171天 -表现：神经管缺陷、先天性心脏病、唇裂/腭裂、死胎 -组织或器官形成后功能受损，产后适应能力差、糖代谢异常背景风险 -药物及化学品引起的出生缺陷:4 5% -环境因素:10%遗传因素:20%（染色体异常:5%）多因素(遗传+环境)65%9596%4胎儿发育期间各器官对致畸因子的高度敏感期5胎儿和母体的生命线，物质交换在胚胎发育的第五周建立不同物种，胎盘的类型不同药物或化学品均可通

2、过胎盘，区别在于速率和程度是否可引起胎儿显著性变化 -脂溶性 -分子量 -蛋白结合率 胎 盘胎盘屏障胎盘屏障6美国FDA:药物对胎儿的危险性等级分类人类的对照研究显示无害，已证实此类药物对人胎儿无不良影响，是最安全的。动物实验中证明对胎儿无害，但尚无在人类的研究；或动物实验证明有不良作用，但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用。不能除外危害性，动物实验可能对胎儿有害或缺乏研究，在人类尚缺乏相关研究，但对孕妇的益处大于对胎儿的危害，很多在妊娠期常用的药物属于此类。对胎儿有危害，市场调查或研究证实对胎儿有害，但对孕妇的益处大于对胎儿的危害，应权衡利弊，在利大于弊时，仍可以使用。X. 妊娠期禁用，

3、在人类或动物实验，或市场调查均显示对胎儿危害程度超过对孕妇益处。7药物对胎儿的危险性等级分类美国 (FDA,Food and Drug Administration)瑞典 (FASS,Swedish Catalogue of Approved Drugs)澳大利亚（ADEC, Australian Drug Evaluation Committee ） 只有61/236（26%）分类是一致的，一项研究调查了934位医生和药师，更多认同欧洲分级而非美国分级8妊娠期用药情况的研究-丹麦丹麦 研究时间和环境 -6年（19911996） -北日德兰郡 研究人群 -15,756 产妇 -34,334 处

4、方 研究结果 -26.6%的产妇在妊娠期使用过潜在风险（B3，C或D类）的药物 Olesen C,et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 1999 ,78 A类 28.7%B3、C或D类 26.6%无法分类 40.9%9妊娠期用药情况的研究-美国美国 研究时间和环境 -5年（19962000） -8家医院 研究对象 -152,531名产妇 研究结果 -64%的产妇在妊娠期使用过药物，其中C、D、X类占47.2% -A类2.4% -B类50% -C类37.8% -D类4.8% -X类4.6% 妊娠期妇女处方药（维生素、叶酸和铁剂除外），OTC和草药使用数量Malm H

5、, et al. Neuvonen PJ. 2003, 5910FDA：药物对胎儿的危险性等级分类类别动物实验结果孕妇接触结果孕期能否服用A无阴性如需要可用B阴性不详同上（反应停事件）阳性阴性同上（己烯雌酚事件）C阳性不详如利大于害可用D阴性或不详阳性仅用于危及生命的患者X阳性阳性害大于利，不用11美国FDA分级的质疑-1 质疑1：将复杂的个体化的临床决策过分简单化 FDA分类未考虑妊娠分期及妊娠期药动学的变化,在用药剂量或时机方面没有提供任何信息。“在孕早期用药和在孕晚期用药的影响可能有很大区别，而这种分类系统却不能告诉我们区别在哪。” 没有说明不同类别之间在风险方面存在怎样的差异。“我们并

6、不知道，从A类到X类的风险增加幅度是1%5%还是1%80%。因此仅仅使用FDA分类很难作出合理的用药决定。”12美国FDA分级的质疑-2 质疑2：过分重视动物实验 一种药物可以在没有任何人类数据的情况下被归为B类,也可能仅仅因为缺乏妊娠期用药经验而被归入X类，例如口服避孕药。 而大约60%的X类药物没有任何人类数据。 实验动物的数量往往有限，给药剂量完全不同。 最重要的数据应该是人类数据，目前数据通常来源于不同流行病学资料，达不到随机、双盲对照试验的要求。13美国FDA分级的质疑-3质疑3：分类的临床意义 A类或B类一定比C类安全吗？通常将新上市药品列为B类，除非有足够数据证实药品有胚胎毒性，

7、否则就一直是B类。（ FDA采用“除非证明有罪否则就是清白的”的逻辑） A类或B类药物未必比D类药物更安全。 X类沙利度胺、异维A酸与口服避孕药能否等同 不了解这一点的临床医生可能会错误地告诉在服用避孕药期间怀孕的女性，这种药物会增加胎儿发生畸形的风险。14妊娠期分级用药改变里程表15FDA对妊娠期分级用药的改变 2014年美国FDA颁布新的的妊娠和哺乳期用药信息标签。发布了供企业用的“人用药品和生物制品说明书妊娠、哺乳期和生殖潜能的内容和形式”指导原则新的规则于2015年6月30日生效。16FDA对妊娠期分级用药的改变妊娠和哺乳期用药标签的下一级分类主要包括3个主要信息部分：胎儿风险、临床考

8、虑和相关数据。目标是授权健康专业人士和病人，以使妇女能够有足够的信心为自己及其家人做出治疗决策。17FDA对妊娠期分级用药的改变18内 容 提 要19“FDA“FDA分类不是妊娠期用药的唯一参考分类不是妊娠期用药的唯一参考”u如何解读妊娠期用药安全性信息？ -药物对妊娠的影响概况 -妊娠期用药安全信息u如何制定妊娠期用药决策？谨慎定夺谨慎定夺,行之有据行之有据20妊娠期用药的安全评价 Step1：考虑患者妊娠分期 Step2：查询药物在妊娠期暴露的相关信息 -不要依靠妊娠分级来制定决策 -尽可能多的，全面阅读多种来源的信息 Step3：考虑如果疾病不治疗对母体和胎儿的影响 Step4：权衡利弊

9、，制定最终的决策21妊娠期用药的安全评价 Step2：查询药物在妊娠期暴露的相关信息 -说明书 -美国FDA分类 -澳大利亚ADEC分类 -临床评估和管理22泼尼松妊娠期用药管理 美国FDA：D级 澳大利亚：D级 是否穿过胎盘屏障：尚不明确 临床管理： -糖皮质激素可引起唇裂或腭裂，降低婴儿体重 -由于泼尼松对胎儿有伤害，只有母亲的潜在获益超过胎儿风险时使用23内 容 提 要24妊娠期常见的呼吸系统疾病急性上呼吸道感染 临床表现：普通感冒、急性病毒性咽炎和喉炎、急性咽扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎、会厌炎等 药物治疗：抗菌药物、抗病毒药物、中药哮喘急性发作期；慢性维持期 药物治疗：糖皮质激素；茶碱类

10、；受体激动剂25抗菌药物常用抗菌药物FDA分类u青霉素类,头孢菌素族,大环内脂类,磷霉素,林可霉素,克林霉素,壮观霉素,甲硝唑,呋喃妥英-Bu克拉霉素,螺旋霉素,氯霉素,甲氧苄氨嘧啶,万古霉素,氟喹诺酮类,氨曲南,泰能，氟康唑，依曲康唑，氯喹，无环鸟苷，更昔洛韦，甲苯咪唑-Cu氨基糖苷类:除庆大(C)外均为-D,耳毒性,耳聋，禁用u磺胺类:C/D， 四环素族:-D，致骨骼发育异常，禁用u抗结核药:乙氨丁醇-B; 异烟肼,利福霉素,吡秦酰胺-C26妊娠期推荐的的抗菌药物类别说明建议青霉素和头孢菌素没有证据表明会对胎儿损伤，在使用治疗时可以考虑剂量增加。妊娠期第一线的抗菌药物。优先推荐头孢菌素大环

11、内酯类类药物对胎儿无害，红霉素衍生物象阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素由于缺乏临床数据在使用时应该进行评估一般在下列情况时使用：感染细菌是大环内酯类抗菌谱范围内的或者青霉素过敏。无味红霉素由于肝脏毒性在孕中期和孕晚期不宜使用。如果在孕早期感染弓形虫病可以选择螺旋霉素27妊娠期限制使用的抗菌药物类别说明建议氨基糖苷类药物没有出生畸形的报道。有证据显示胎儿的肾脏可以选择性的摄取氨基糖苷类药物，从而导致肾单元的损害。虽然目前仅仅已知链霉素对第八对脑神经有损伤，但是不能排除其他氨基糖苷类药物也会有此损伤。所有的氨基糖苷类药物都应该考虑其潜在的肾毒性和耳毒性。除非特殊情况，否则被限制使用。在所有氨基糖苷类药

12、物中庆大霉素是最安全的。治疗过程中对孕妇进行血药浓度的测定并不代表胎儿的安全性甲硝唑动物试验显示有致突变和致畸作用。但是在人类未见相关胚胎毒性和胚胎畸形的相关报道。妊娠期间有明确适应症再使用甲硝唑。由于安全性原因目前不推荐孕早期使用甲硝唑。可以作为系统治疗，但是阴道使用药物的有效性存在疑问克林霉素目前为止，没有发现对胎儿的有害作用。由于存在着可能的副作用（腹泻、假膜性结肠炎等）因此仅用于特殊的厌氧菌的感染克林霉素和林可霉素仅用于青霉素、头孢和大环内酯类抗菌药物无效时的使用如脆弱拟杆菌或其他厌氧菌的感染。磺胺类，甲氧苄啶和复方新诺明如果在婴儿出生前使用，可能会引起新生儿高胆红素血症和新生儿核黄疸

13、。其在孕早期使用的危害性也不能被排除。在动物试验中已观察到了致畸作用。甲氧苄啶没有发现对胚胎和胎儿的毒性作用磺胺类，甲氧苄啶和复方新诺明被列为孕期二线抗菌药物万古霉素和替考拉宁还未发现对胎儿有害的报道仅用于有严格适应指证28妊娠期禁用的抗菌药物类别说明建议四环素类四环素类药物会影响牙齿和骨骼的生长。孕妇致死性肝损伤与四环素的使用相关。由于会使牙齿变色从孕期16周开始至儿童七岁都应禁用。所有的四环素类药物在孕16周开始均属于禁用。在16周之前使用四环素类被认为是二线抗菌药物喹诺酮类引起动物软骨组织的严重损伤妊娠期间必须避免使用回旋酶抑制剂。有人类妊娠使用喹诺酮类的报道如诺氟沙星和环丙沙星。利福平

14、和链霉素在孕早期的三个月中禁止进行肺结核的治疗29争议大的抗菌药物-喹喏酮类药物 1998年文献报道：孕早期200名暴露在喹喏酮类药物中，与对照组相比致畸率没有差异，但自然流产率和低体重儿出生率有增加的趋势30争议大的抗菌药物喹喏酮类药物 2014年文献报道：949名孕早期暴露在喹喏酮类药物中，与3796名对照组相比主要的出现缺陷和自然流产率均没有差异，莫西沙星使用组似乎在出生缺陷方面有不显著的差异。在孕早期可以推荐使用此类药物。31抗菌药物的不良反应 AJP Rep. 2011, 1J. Obstet. Gynaecol. Res. 2008, 34Ann. Allergy Asthma I

15、mmunol. 2010, 10432抗菌药物的不良反应J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2013,57Amer. J. Epidemiol. 2011, 173 Epidemiology 2013, 24.33抗菌药物的不良反应Cochrane Database Syst. Rev. 2013, 1234中成药具有清热解毒、抗病毒作用的中药可以选用35中成药u抗病毒颗粒：板蓝根、贯众、鱼腥草、山豆根、重楼、射干、白芷、忍冬藤、青蒿等组成u其中山豆根、重楼二味药有小毒，因此孕妇禁用u正柴胡饮：说明书规定孕妇禁用36抗病毒药物u 2926名孕妇暴露于奥司他韦，已知结果的2128例。其中自然流产2.9%；治疗性流产1.8%；早产4.2%。1875例婴儿出生，81例出生有缺陷。u 奥司他韦可能不会引起妊