制剂处方工艺案例分析及技术要求

1、1主讲人：王亚敏主讲人：王亚敏药品审评中心药品审评中心20142014年年4 4月月 成都成都制剂处方工艺案例分析制剂处方工艺案例分析及技术要求及技术要求2前言前言 案例分析与技术要求案例分析与技术要求 注射用埃索美拉唑钠注射用埃索美拉唑钠 结语结语目目录录3检验控制质量检验控制质量生产控制质量生产控制质量设计控制质量设计控制质量QualitybyDesign,QbD 强调对质量标准的审评强调对质量标准的审评重视质量标准，重视质量标准，同时也重视工艺同时也重视工艺对产品和生产工艺有更全对产品和生产工艺有更全面的了解面的了解ICH Q6ICH Q6、Q8Q8、Q9Q9、Q10Q10前前言言4 4

2、 “CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求”确立和固化了确立和固化了系统的药品质量控制理念系统的药品质量控制理念药品质量控制体系药品质量控制体系生产生产/过程控制过程控制 3.2.P.33.2.P.3终产品控制终产品控制 3.2.P.3.2.P.5 5原辅料控制原辅料控制包材控制包材控制 3.2.P.43.2.P.4环境控制环境控制过程检测过程检测3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 工艺参数工艺参数3.2.P.3.2 3.2.P.3.2 中间体控制中间体控制3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 前前言言5 通过处方开发和生产工艺开发，对药品关键质量特性进通过处方开发和生产工

3、艺开发，对药品关键质量特性进行研究与确认，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参行研究与确认，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数控制数控制 在大生产条件下，在大生产条件下，保证保证工艺能够稳定、持续生产出质量符工艺能够稳定、持续生产出质量符合要求的药品合要求的药品 证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系前前言言63.2.P.1 3.2.P.1 剂型及产品组成剂型及产品组成 说明具体剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方说明具体剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成（含处方中用到但最终需去除的溶剂）组成（含处方中用到但最终需去除的溶剂） 如

4、有过量加入的情况需给予合理说明如有过量加入的情况需给予合理说明 附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。 说明产品所使用的包装材料及容器。说明产品所使用的包装材料及容器。成份成份 用量用量过量加入过量加入作用作用执行标准执行标准工艺中使用到并工艺中使用到并最终去除的溶剂最终去除的溶剂 案例分析与技术要求案例分析与技术要求3.2.P.17标明标明辅料种类、作用、执行标准辅料种类、作用、执行标准灌装时增加灌装时增加4%4%装量以抵消复溶时的损失装量以抵消复溶时的损失说明包装材料及容器说明包装材料及容器不足不足 建议列出辅料建议列出辅料百分比百分比 有些情况下，列

5、出辅料型号！有些情况下，列出辅料型号！案例点评案例点评（P3P3）8 83.2.P.2.1 3.2.P.2.1 处方组成处方组成 3.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料原料药药 原辅料相容性原辅料相容性 分析与生产及制剂分析与生产及制剂性能相关的关键理化性能相关的关键理化特性及其控制特性及其控制 3.2.P.2.1.2 3.2.P.2.1.2 辅料辅料 种类种类/ /用量选择依据用量选择依据3.2.P.2.2 3.2.P.2.2 制剂制剂 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 处处方开发过程方开发过程 3.2.P.2.2.2 3.2.P.2.2.2 制制剂相关特性剂相关

6、特性3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生产工生产工艺的开发艺的开发3.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包装包装材料材料/ /容器容器3.2.P.2.5 3.2.P.2.5 相容相容性性案例分析与技术要求案例分析与技术要求3.2.P.29 93.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发 简要说明产品开发目标，包括剂型简要说明产品开发目标，包括剂型/ /规格选择依据。规格选择依据。3.2.P.2.1 3.2.P.2.1 处方组成处方组成 3.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料药原料药 说明原料药和辅料的相容性说明原料药和辅料的相容性 分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药

7、的关键理化特分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性等）性（如晶型、溶解性等） 3. 3.2.P.2.1.2 2.P.2.1.2 辅料辅料 说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用给药途径常规用量范围内，是否适合所用给药途径 结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性剂特性 10 溶解性溶解性 水中极易溶解水中极易溶解 稳定性稳定性 固态固态 遇光易变色，高湿、光照、氧化等条件下不稳定遇光易变色，高湿、光照、氧化等条件下不稳定

8、 药物水溶液药物水溶液 稳定性稳定性 & pH& pH相关，随相关，随pHpH下降降解增加下降降解增加 列出列出FDAFDA公布的耐信处方公布的耐信处方 依地酸二钠依地酸二钠1.5mg1.5mg，0.075%w/v0.075%w/v 进行了进行了原辅料相容性试验原辅料相容性试验 20mg 20mg及及40mg40mg规格中间体溶液规格中间体溶液2525/8h/8h，考察：性状、，考察：性状、pHpH、有关物质、有关物质不足不足产品开发目标缺失产品开发目标缺失不足不足埃索美拉唑钠的吸湿性？埃索美拉唑钠的吸湿性？不足不足埃索美拉唑钠溶液稳定性埃索美拉唑钠溶液稳定性温度？温度？案例点

9、评案例点评 （P4P4）11 产品开发目标产品开发目标 或或 目标产品质量概况目标产品质量概况( (QualityTargetProductProfile, ,QTTPQTTP ) ) QTPPQTPP是关于药品质量特性的预先确定的一系列目标，是关于药品质量特性的预先确定的一系列目标，基于基于对原研产品的分析认识，对原研产品的分析认识，预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统；预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统；剂量规格；剂量规格；容器密闭系统；容器密闭系统；影响药代动力学和质量的关键属性（如：释放度）；影响药代动力学和质量的关键属性（如：释放度）；适合于拟定上市产品的药品质量标准（如：

10、有关物质，适合于拟定上市产品的药品质量标准（如：有关物质，含量和稳定性）；含量和稳定性）； ICH Q8 ICH Q8 保证：质量等同保证：质量等同 + + 生物等效生物等效 保证：药品质量、安全性和有效性保证：药品质量、安全性和有效性技术要求技术要求1212产品属性产品属性耐信耐信目标目标剂型剂型注射用无菌粉末（冻干）注射用无菌粉末（冻干）相同相同性状性状白色白色/ /类白色冻干块状物或粉末类白色冻干块状物或粉末相同相同规格规格20mg20mg、40mg40mg相同相同给药方式给药方式静脉注射或静脉滴注静脉注射或静脉滴注相同相同处方处方组成组成依地酸二钠依地酸二钠1.5mg1.5mg，NaO

11、HNaOH适量适量辅料种类用量同原研辅料种类用量同原研pHpH复溶后复溶后pHpH 9-119-11质量质量/ /稳定性符合要求，稳定性符合要求，且考虑复溶溶液的刺激性且考虑复溶溶液的刺激性有关物质有关物质已知杂质已知杂质A、B、C、D、F，未知单一杂质，杂质总量未知单一杂质，杂质总量同原研，杂质总量同原研，杂质总量2.0%2.0%水分水分2.0%-2.3%（两批）（两批）稳定性稳定性无菌无菌符合要求符合要求符合要求符合要求细菌内毒素细菌内毒素符合要求符合要求符合要求符合要求含量测定含量测定95.0%-110.0%95.0%-110.0%95.0%-110.0%95.0%-110.0%稳定性稳

12、定性有效期有效期避光，密闭，避光，密闭，2525以下以下保存保存30302/RH65%2/RH65%5%5%条件条件下放置，下放置，个个月月包装材料包装材料无色西林瓶无色西林瓶溴化丁基橡胶塞溴化丁基橡胶塞中硼硅玻璃管制注射剂瓶中硼硅玻璃管制注射剂瓶溴化丁基橡胶塞溴化丁基橡胶塞1313 产品开发目标产品开发目标 或或 目标产品质量概况目标产品质量概况( ( QTTP QTTP ) ) QTPPQTPP 基于对原研产品的分析认识，基于对原研产品的分析认识，保证药品质量、安全保证药品质量、安全性和有效性性和有效性 药品质量（药品质量（有关物质，含量和稳定性等有关物质，含量和稳定性等）等同）等同技术要

13、求技术要求 布洛芬注射液布洛芬注射液布洛芬布洛芬/ /精氨酸摩尔比精氨酸摩尔比 原研原研1:0.921:0.92，输液稀释，输液稀释精氨酸的作用精氨酸的作用 助溶助溶精氨酸的用量精氨酸的用量 同原研同原研 + NaOH+ NaOH 调整，保证稀释配伍稳定性调整，保证稀释配伍稳定性 143.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料药原料药与生产及制剂性能相关的关键理化特性与生产及制剂性能相关的关键理化特性 溶解性与溶解性与pKapKa 溶解度溶解度 溶解温度及溶解速度溶解温度及溶解速度 稳定性稳定性固态固态 温度、光照温度、光照水溶液水溶液 温度、光照、不同温度、光照、不同pHpH 埃索

14、美拉唑钠水溶液稳定性随温度降低？埃索美拉唑钠水溶液稳定性随温度降低？ 粒度粒度 PKPK 晶型晶型 稳定性？生物利用度？稳定性？生物利用度？ 吸湿性吸湿性 技术要求技术要求15原料药属性原料药属性 药品质量属性药品质量属性/ /生产生产工艺工艺 质量质量风险评估风险评估溶解度溶解度 澄明度澄明度 溶解度溶解度- -pHpH相关？相关？晶型晶型有关物质有关物质溶解度溶解度 不同晶型的有关物质水平？不同晶型的有关物质水平？ 不同晶型的溶解度？不同晶型的溶解度？粒度粒度 释放度释放度 含量均匀度含量均匀度 粒度对混悬型注射剂等药物释放的影响粒度对混悬型注射剂等药物释放的影响 粒度对含量粒度对含量均匀

15、度（均匀度（如特殊注射剂如特殊注射剂）的影响的影响稳定性稳定性含量含量有关物质有关物质 固态固态/ /液态下的稳定性液态下的稳定性 原辅料相容性原辅料相容性 分析可能影响药品质量属性和生产工艺的原料药属性分析可能影响药品质量属性和生产工艺的原料药属性技术要求技术要求16163.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料药原料药供注射用原料药的质量要求供注射用原料药的质量要求 非创新性药物非创新性药物 购买已批准上市的注射用原料药，提供合法来源及质量购买已批准上市的注射用原料药，提供合法来源及质量控制的详细资料控制的详细资料 采用新研制的原料药申报注射剂采用新研制的原料药申报注射剂 与制剂

16、同时申报与制剂同时申报 按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料 原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床（免原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床（免临床制剂批准生产）的必要条件。临床制剂批准生产）的必要条件。 技术要求技术要求1717173.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料药原料药供注射用原料药的质量要求供注射用原料药的质量要求 非创新性药物非创新性药物 购买采用已批准上市的非注射途径原料药，如已有注射购买采用已批准上市的非注射途径原料药，如已有注射用原料药上市，应改用有合法来源的注射用原料药。用原料药上市，应改用有

17、合法来源的注射用原料药。 如注射用原料药尚无上市，需对原料药进行精制并制定如注射用原料药尚无上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。重点关注：内控标准，使其达到注射用的质量要求。重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其验证资料精制工艺选择依据，详细精制工艺及其验证资料 精制前后的质量对比研究资料精制前后的质量对比研究资料 杂质研究杂质研究 化学药品杂质研究技术指导原则化学药品杂质研究技术指导原则 内控标准内控标准 重点是在原质量标准基础上加强对影响药重点是在原质量标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制。品安全性指标的控制。 必要时需进行相关的安全性研究验证质量

18、标准控制是否必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理。合理。 技术要求技术要求1818 辅料种类和用量选择的依据，是否适合所用给药途径辅料种类和用量选择的依据，是否适合所用给药途径 选用辅料的基本原则选用辅料的基本原则 获得批准文号，符合注射用要求获得批准文号，符合注射用要求 在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及用量应在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少。尽可能少。 关键特性的控制，如关键特性的控制，如PLGA/PLAPLGA/PLA的分子量及分布等的分子量及分布等 采用已批准上市的注射用辅料，需提供来源及质量控制采用已批准上市的注射用辅料，需提供来源及质

19、量控制的详细资料的详细资料 采用采用SFDASFDA尚未批准供注射途径使用的辅料尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况：按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，但尚未正式批准进口的辅料 技术要求技术要求191919 申请临床申请临床 暂不要求提供暂不要求提供进口药品注册证进口药品注册证 须提供该辅料的国外药用依据、执行须提供该辅料的国外药用依据、执行 的质量标准及检验报告的质量标准及检验报告 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。制剂批准生

20、产前所用辅料应获得进口注册。 关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？ 采用采用SFDASFDA尚未批准供注射途径使用的辅料尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况：按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料生产或进口的辅料 慎重！慎重！ 对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。定内控标准。 提供详细精制工艺及其选择依据、内控标准制定依据。提供详

21、细精制工艺及其选择依据、内控标准制定依据。 必要时还应进行相关的安全性试验研究。必要时还应进行相关的安全性试验研究。技术要求技术要求20203.2.P.2.2 3.2.P.2.2 制剂研究制剂研究 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 处方开发过程处方开发过程 参照相关技术指导原则，提供处方研究开发过程和确参照相关技术指导原则，提供处方研究开发过程和确定依据定依据文献信息（如对照药品的处方信息）文献信息（如对照药品的处方信息）研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）研究内容）与对照药品的质量特性对比研究结果与对照药

22、品的质量特性对比研究结果重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究及支持变化的验证研究分析过量投料的必要性和合理性（如存在）分析过量投料的必要性和合理性（如存在） 212121处方开发处方开发 考察甘露醇用量、依地酸二钠考察甘露醇用量、依地酸二钠/ /依地酸钠钙、依地酸钠钙、依地酸二钠用量依地酸二钠用量(0.10mg(0.10mg、0.15mg)0.15mg)，pHpH11.011.0 指标：性状、有关物质、水分、复溶后性状指标：性状、有关物质、水分、复溶后性状 对照药品：两个批次对照药品：两个批次本品小试、注册批的

23、处方一致，本品小试、注册批的处方一致，不存在过量投料不存在过量投料本品与耐信质量对比本品与耐信质量对比等同等同案例点评案例点评（P5-11P5-11）不足不足在在P.2.1.1中说明埃索美拉唑钠遇光易变色，试验发中说明埃索美拉唑钠遇光易变色，试验发现本品光照现本品光照10天后性状变为淡绿色，原研产品光照天后性状变为淡绿色，原研产品光照10天后是天后是否与本品发生相同变化？否与本品发生相同变化？数据？数据？原研产品两批生产日期仅相差原研产品两批生产日期仅相差3 3个月个月22222222不足不足不同用量依地酸二钠处方各项指标没有差异不同用量依地酸二钠处方各项指标没有差异 为什么加依地酸二钠？为什

24、么加依地酸二钠？ 输液中金属离子输液中金属离子药物产生不溶性微粒药物产生不溶性微粒沉淀！沉淀！ 依地酸二钠依地酸二钠 金属离子水平金属离子水平 输液（多种）输液（多种） 考虑管线金属离子？考虑管线金属离子？ 检查项目：应当测定不溶性微粒水平检查项目：应当测定不溶性微粒水平潜在的降解产物潜在的降解产物 配伍后室温下放置形成的杂质？配伍后室温下放置形成的杂质？2323 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 处方开发过程处方开发过程 文献信息（如对照药品的处方信息）文献信息（如对照药品的处方信息） 原研产品研究原研产品研究 说明书（说明书（ 处方信息处方信息/ /临床配制方法临床配制方法/

25、 /贮藏条件贮藏条件） EMA EMA、FDAFDA公开审评信息公开审评信息 日本医药品日本医药品IFIF（ pH pH溶解度关系溶解度关系/ /稳定性信息稳定性信息/ /降解降解途径途径/ /杂质杂质/ /） 与对照药品的质量特性对比与对照药品的质量特性对比 临床用法配制后稳定性（配伍稳定性）临床用法配制后稳定性（配伍稳定性） 有关物质有关物质 稳定性稳定性技术要求技术要求项目全面项目全面24技术要求技术要求 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 处方开发过程处方开发过程 结合产品开发目标结合产品开发目标QTTPQTTP，确定制剂关键质量特性，通过，确定制剂关键质量特性，通过研究（

26、实验设计），确定那些对药物制剂质量起到关键作研究（实验设计），确定那些对药物制剂质量起到关键作用的，以及彼此有关联的变量用的，以及彼此有关联的变量( (物料特性物料特性） 重点阐述从处方设计到最终设计的演变过程，通过研究重点阐述从处方设计到最终设计的演变过程，通过研究确定制剂中原料药、辅料、包装容器的选择确定制剂中原料药、辅料、包装容器的选择 提供生物等效性研究批次提供生物等效性研究批次/ /临床试验批次的处方临床试验批次的处方 vs vs 3.2.P.13.2.P.1 处方处方 vs vs 稳定性研究批处方的比较研究，进行支稳定性研究批处方的比较研究，进行支持变化的验证研究。持变化的验证研究

27、。 批生产记录（批量，工艺参数、过程控制）和检验批生产记录（批量，工艺参数、过程控制）和检验报告书报告书 详述并论证批处方（详述并论证批处方（3.2.P.3.23.2.P.3.2）中的任何辅料范围）中的任何辅料范围 制剂的特殊设计，提供必要的研究制剂的特殊设计，提供必要的研究 ICH Q8 ICH Q8 252525ICH Q8 ICH Q8 药品研发至少包含以下内容药品研发至少包含以下内容 定义定义QTTPQTTP 明确明确制剂关键质量属性制剂关键质量属性CQACQA（Critical Quality Critical Quality AttributeAttribute）：指药品的物理、化

28、学、生物或微生物性质或）：指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。品质量。 注射用埃索美拉唑注射用埃索美拉唑CQA CQA 无菌、无菌、pHpH、有关物质、含量、有关物质、含量 不溶性微粒不溶性微粒 通过研究确定达到药品预期质量的辅料种类通过研究确定达到药品预期质量的辅料种类/ /用量，原用量，原料药、辅料等的关键理化特性料药、辅料等的关键理化特性 确定原料药、辅料特性与确定原料药、辅料特性与CQACQA之间的关系之间的关系 控制措施控制措施 26 处方研究关注的问题处方研究关注的问题

29、 化学理化性质化学理化性质稳定性稳定性 原料药处方前稳定性研究：合适原料药处方前稳定性研究：合适pHpH范围范围, ,稳定温度稳定温度, ,避光避光 制剂稳定性制剂稳定性 合适合适pHpH范围范围, ,温度温度, ,光照光照 与包材和注射装置的相容性与包材和注射装置的相容性 偏碱性药物偏碱性药物 vs vs 西林瓶的质量西林瓶的质量 输液管输液管, ,注射器等注射器等 与临床拟配伍注射液的相容性和使用中的稳定性与临床拟配伍注射液的相容性和使用中的稳定性 0.9%0.9%氯化钠注射液盐水、葡萄糖注射液（塑料袋氯化钠注射液盐水、葡萄糖注射液（塑料袋/ /输液瓶）输液瓶）配伍后配伍后pHpH、不溶性

30、微粒、药物稳定时间、不溶性微粒、药物稳定时间/ /温度温度/ /光照等条件以光照等条件以及刺激性及刺激性 与生产设备、管道接触表面，滤器的相容性与生产设备、管道接触表面，滤器的相容性 27 3.2.P.2.2.2 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性制剂相关特性 与制剂性能相关的理化性质，如溶出度与制剂性能相关的理化性质，如溶出度/ /释放度，有关释放度，有关物质，粒径分布、晶型等物质，粒径分布、晶型等 提供与对照药品质量特性对比研究结果提供与对照药品质量特性对比研究结果 有关物质有关物质 溶出行为溶出行为 样品？样品？ 临床试验样品临床试验样品 工艺验证样品？工艺验证样品？2828 碱度（碱

31、度（5.2ml 0.9%5.2ml 0.9%氯化钠注射液复溶）、氯化钠注射液复溶）、 临床使用时的渗透压临床使用时的渗透压 复溶（澄清度、复溶时间）复溶（澄清度、复溶时间） 有关物质、对映异构体有关物质、对映异构体 耐信耐信 MF2144MF2144、 MF2223 MF2223 案例点评案例点评（P11-13P11-13）29293.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的开发 生产工艺的选择和优化生产工艺的选择和优化 工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。的变化）及相关的支持性验证研究

32、。 汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研临床研究批究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途、分析结果用途、分析结果 该部分研究工作应支持该部分研究工作应支持 3.2.P.33.2.P.3生产生产30选择选择常规冻干工艺，进行工艺研究常规冻干工艺，进行工艺研究 药液配制药液配制 药液药液pHpH值控制、药液的温度、是否需要氮值控制、药液的温度、是否需要氮气保护、活性炭用量、原辅料的加入顺序气保护、活

33、性炭用量、原辅料的加入顺序 除菌过滤除菌过滤 滤材选择滤材选择 冷冻干燥冷冻干燥 预冻方式和温度、升华升温速率和温度、预冻方式和温度、升华升温速率和温度、真空度、解析干燥的温度上限等真空度、解析干燥的温度上限等 包装包装提供了小试工艺和放大生产工艺，总结了生产工艺和生提供了小试工艺和放大生产工艺，总结了生产工艺和生产设备的变化，随批量规模增加，生产地点、生产设备随之产设备的变化，随批量规模增加，生产地点、生产设备随之改变改变案例点评案例点评（P13-24P13-24）31不足不足灭菌方法的选择灭菌方法的选择不足不足无菌保证无菌保证/质量方面质量方面 过滤前中间体溶液微生物负荷控制过滤前中间体溶

34、液微生物负荷控制 配制后过滤前药物溶液放置时间、温度及空气的影响配制后过滤前药物溶液放置时间、温度及空气的影响 溶液的过滤时间溶液的过滤时间 滤材的相容性研究（药物吸附，滤膜浸出物）滤材的相容性研究（药物吸附，滤膜浸出物） 无菌过滤器的完整性测试无菌过滤器的完整性测试 溶液过滤后冻干前放置时间、温度及空气的影响溶液过滤后冻干前放置时间、温度及空气的影响 案例点评案例点评（P13-24P13-24）32产品是否可以过度杀灭产品是否可以过度杀灭（Fo12Fo12分钟）分钟）产品是否可以湿热灭产品是否可以湿热灭菌菌 Fo8Fo8分钟分钟采用过度杀灭法采用过度杀灭法处方是否可通过微生处方是否可通过微生

35、物滞留过滤器过滤物滞留过滤器过滤采用湿热灭菌采用湿热灭菌Fo8 Fo8 分钟分钟是是无菌配药和无菌配药和灌封灌封除菌过滤和无菌除菌过滤和无菌工艺相结合工艺相结合是是否否是是否否否否溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树33技术要求技术要求33 注射剂灭菌工艺选择的原则注射剂灭菌工艺选择的原则 大容量注射剂大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F F0 01212），保），保证产品灭菌后的证产品灭菌后的SALSAL不大于不大于1010-6-6 如不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法如不能耐受过度杀灭的条件，可

36、考虑采用残存概率法(8F(8F0 012)12) ，但需保证，但需保证SAL10SAL106 6采用其它采用其它F F0 0值小于值小于8 8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可可 如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。剂型，而非大容量注射剂。 3434 注射剂灭菌工艺选择的原则注射剂灭菌工艺选择的原则 小小容量注射剂容量注射剂应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注

37、射剂。应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。 如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。术要求同冻干粉针剂。 对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺；对确实无法采用终端灭菌工艺建议修改为终端灭菌工艺；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。的品种，应修改为无菌生产工艺。 技术要求技术要求3535 注射剂灭菌工艺选择

38、的原则注射剂灭菌工艺选择的原则 粉针剂粉针剂 分为冻干粉针剂及无菌原料药分装的粉针剂分为冻干粉针剂及无菌原料药分装的粉针剂 一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证剂，应能保证SALSAL不大于不大于1010-3-3。这主要依赖于无菌生产工艺。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（是否严格按照药品生产质量管理规范（GMPGMP）的要求进行生）的要求进行生产与验证。产与验证。技术要求技术要求36 3.2.P

39、.2.3 3.2.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的开发 生产工艺的选择和设计生产工艺的选择和设计 考虑剂型特点、药物及辅料的理化性质考虑剂型特点、药物及辅料的理化性质 充分考虑放大生产可行性和充分考虑放大生产可行性和预期生产设备的适合性预期生产设备的适合性 生产生产工艺研究工艺研究为工艺改进、工艺验证和工艺控制为工艺改进、工艺验证和工艺控制提供依据；工艺研究中获得的知识可用于论证制剂标准提供依据；工艺研究中获得的知识可用于论证制剂标准 通过研究，找到通过研究，找到CQACQA和工艺参数的关系和工艺参数的关系 确定关键确定关键生产工艺及参数生产工艺及参数 确定过程控制措施确定过程控制措施 工

40、艺的稳健性工艺的稳健性 评估工艺能力，是否能可靠生产出评估工艺能力，是否能可靠生产出符合预期质量要求的产品符合预期质量要求的产品 技术要求技术要求对工艺的深入理解对工艺的深入理解3737 3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的开发 对于对于3.2.P.3.33.2.P.3.3中所描述的生产工艺和临床试验中所描述的生产工艺和临床试验/ /生生物等效性批次物等效性批次 vs vs 稳定性研究批次的生产工艺之间的显稳定性研究批次的生产工艺之间的显著差异予以分析，评估该差异对药品性能、可生产性和著差异予以分析，评估该差异对药品性能、可生产性和质量的影响。质量的影响。 包括包括

41、 生产批号和研究用途（如临床试验）生产批号和研究用途（如临床试验） 生产地点（车间）生产地点（车间） 批量批量 主要设备差异（设计、操作原理主要设备差异（设计、操作原理/ /容量）容量） 技术要求技术要求3838 注射用注射用TS关键工艺环节及过程控制关键工艺环节及过程控制生产环节生产环节质控项目质控项目方法方法合格标准合格标准加入原料加入原料药前药前溶解氧含量溶解氧含量mg/Lmg/L氧气探头氧气探头mg/Lmg/L温度温度 温度计温度计2 288加入原料加入原料药后药后温度温度 温度计温度计2 288溶解氧含量溶解氧含量mg/Lmg/L氧气探头氧气探头X mg/LX mg/L外观外观目视检

42、查目视检查药物完全溶解药物完全溶解pHpH电位计电位计X.XX.XX.XX.X中间体溶中间体溶液输送液输送无菌过滤前生物无菌过滤前生物检查检查（CFU/100mLCFU/100mL）薄膜过滤薄膜过滤10CFU/100mL10CFU/100mL3939无菌过滤前后无菌过滤前后滤器完整性试验滤器完整性试验气泡点气泡点psipsi从灌装完瓶子至从灌装完瓶子至开始冻干循环开始冻干循环灌装瓶子维持时灌装瓶子维持时间间时间时间最大最大6 6小时小时加入药物至冻干加入药物至冻干开始开始总的维持时间总的维持时间时间时间最大最大2424小时小时 注射用注射用TS关键工艺环节及过程控制关键工艺环节及过程控制404

43、040 生产工艺的开发的主要内容生产工艺的开发的主要内容ICH Q8 ICH Q8 药品研发至少包含以下内容药品研发至少包含以下内容 定义定义QTTPQTTP 明确明确制剂关键质量属性制剂关键质量属性CQACQA：指药品的物理、化学、生：指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。以确保预期的产品质量。 注射用埃索美拉唑注射用埃索美拉唑CQA CQA 无菌、无菌、pHpH、有关物质、含量、有关物质、含量 不溶性微粒不溶性微粒 研究选择适合的生产工艺研究选择适合的生产工艺 确定工艺参数与确

44、定工艺参数与CQACQA之间的相互关系之间的相互关系 控制措施控制措施技术要求技术要求413.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包装材料包装材料/ /容器容器 包材类型、来源及相关证明文件，提供包材的检验报包材类型、来源及相关证明文件，提供包材的检验报告（包材生产商或供应商）告（包材生产商或供应商） 【包材类型包材类型】需写明结构材料、规格等需写明结构材料、规格等【配件配件】所有使用的直接接触药品的包材配件所有使用的直接接触药品的包材配件项目项目包装容器包装容器配件配件包材类型包材类型写明结构材料写明结构材料/ /规格规格 包材生产商包材生产商包材注册证号包材注册证号包材注册证有效期包材注册

45、证有效期包材质量标准编号包材质量标准编号423.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包装材料包装材料/ /容器容器 阐述包材的选择依据阐述包材的选择依据 所选用包材进行的支持性研究所选用包材进行的支持性研究必要的相容性研究，必要的相容性研究，特别是含有机溶剂的液体制剂或半固体制剂特别是含有机溶剂的液体制剂或半固体制剂 迁移迁移 考察包材中成分（尤其是包材的添加剂成分）考察包材中成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中是否会渗出至药品中 吸附吸附 考察是否会由于包材的吸附考察是否会由于包材的吸附/ /渗出而导致药品渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等浓度的改变、产生沉淀等技术要求技术要求

46、 直接接触塑料包装材料的指导原则直接接触塑料包装材料的指导原则. EMEA/CVMP/205/04(2005) . EMEA/CVMP/205/04(2005) 行业指南：人用药物和生物制剂的包装容器系统行业指南：人用药物和生物制剂的包装容器系统. FDA (1999). FDA (1999) 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则 SFDA SFDA 2012-09 2012-0943 选择中性硼硅玻璃管制注射剂瓶选择中性硼硅玻璃管制注射剂瓶 + +注射用冷冻干燥用注射用冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞溴化丁基橡胶塞 + + 抗生素瓶用铝

47、塑组合盖抗生素瓶用铝塑组合盖加速试验（加速试验（40/75%40/75%）6 6个月和长期留样（个月和长期留样（30/65%30/65%）1212个月，本品质量稳定个月，本品质量稳定不足不足药品与包材相容性试验药品与包材相容性试验案例点评案例点评（P25P25）44443.2.P.3.1 3.2.P.3.1 生产商生产商3.2.P.3.2 3.2.P.3.2 批处方批处方 生产规模生产规模/ /允许范围允许范围3.2.P.3.3 3.2.P.3.3 生产工艺和生产工艺和工艺控制工艺控制 3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 关键步骤关键步骤关键步骤工艺参数范围关键步骤工艺参数范围中间体控制中

48、间体控制3.2.P.3.5 3.2.P.3.5 工艺验证和评工艺验证和评价价药品生产质量体系药品生产质量体系商业化生产中可以持续、稳定生产出质量符合要求的药品商业化生产中可以持续、稳定生产出质量符合要求的药品案例分析与技术要求案例分析与技术要求3.2.P.3453.2.P.3.1 3.2.P.3.1 生产商生产商 生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。所的地址、电话、传真等。 符合要求符合要求 注意注意 生产地址（具体到生产线）生产地址（具体到生产线） 注册地址注册地址 注意注意 因因GMPGMP认证等变更认证等

49、变更生产地址生产地址 按照相关技术要求开展研究按照相关技术要求开展研究46463.2.P.3.2 3.2.P.3.2 批处方批处方 以表格方式列出生产规模产品批处方组成以表格方式列出生产规模产品批处方组成 成份成份 用量用量过量加入过量加入作用作用执行标准执行标准工艺中使用到并最工艺中使用到并最终去除的溶剂终去除的溶剂 生产现场检查批生产现场检查批 vsvs 商业批商业批( (规模规模1 1，2 2） 对应对应3.2.P.3.3 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制生产工艺和工艺控制模块模块 （4 4）拟定的大生产规模）拟定的大生产规模 列出辅料比例，比较变化列出辅料比例，比较变化案例点评案

50、例点评（P26P26） 灌装时增加灌装时增加4%4%装量装量473.2.P.3.3 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制生产工艺和工艺控制 （1 1）工艺流程图）工艺流程图 以单元操作为依据，应涵盖工艺步骤，以单元操作为依据，应涵盖工艺步骤，各物料加入顺序，指出关键工艺步骤以及进行中间体检测（各物料加入顺序，指出关键工艺步骤以及进行中间体检测（过程控制及其可接受限度过程控制及其可接受限度，如，如LOD, LOD, 重量差异重量差异等）等） （2 2）工艺描述）工艺描述 以批处方按单元操作过程描述工艺（包括以批处方按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单

51、包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。 生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。的产品。 （3 3）主要的生产设备）主要的生产设备 （4 4）拟定的大生产规模）拟定的大生产规模 口服制剂大生产规模不得超过注册批规模十倍口服制剂大生产规模不得超过注册批规模十倍483.2.P.3.4 3.2.P.3.4 关键步骤和中

52、间体的控制关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性参数控制范围的合理性 列出中间体质量控制标准，包括项目、方法和限度，列出中间体质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料并提供必要的方法学验证资料 3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的开发49以以80008000瓶批规模提供了生产工艺瓶批规模提供了生产工艺 工艺流程图（含过程控制项目及要求）工艺流程图（含过程控制项目及要求） 工艺描述

53、工艺描述 按单元操作描述操作流程、工艺参数按单元操作描述操作流程、工艺参数 主要生产设备主要生产设备 批规模批规模 验证批验证批80008000瓶，生产批瓶，生产批800080008 8万瓶万瓶关键步骤关键步骤 药液配制药液配制 过滤除菌过滤除菌 无菌灌装无菌灌装 冻干冻干 提供关键工艺参数范围提供关键工艺参数范围 中间体控制中间体控制 性状、性状、pHpH、含量、含量案例点评案例点评 （P27-33P27-33）5050不足不足生产工艺中生产设备生产工艺中生产设备 vs vs 生产规模的适用性？生产规模的适用性？ 验证批验证批80008000瓶，商业生产批最大瓶，商业生产批最大8 8万瓶万瓶

54、 配制罐配制罐 生产能力生产能力50L50L 真空冷冻干燥机真空冷冻干燥机 Lyopiot(si)7Lyopiot(si)7 1134011340瓶瓶/ /每箱每箱 滤器除菌能力？滤器除菌能力？ 已验证的生产持续时间？已验证的生产持续时间？ 参考参考变更技术指导原则变更技术指导原则 变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平 变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。 使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作不同容量的冻干设备，新的冻干设

55、备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。参数和总的生产时间有改变。 重新进行相关工艺研究，进行无菌工艺验证！重新进行相关工艺研究，进行无菌工艺验证！ 案例点评案例点评 （P27-33P27-33）51 生产工艺描述生产工艺描述 生产过程应尽生产过程应尽可能可能准确准确阐述，以使阐述，以使对终产品质量是否对终产品质量是否能够能够达到质量放行要求的评估成为可能达到质量放行要求的评估成为可能 常规工艺参数最为常规工艺参数最为GMPGMP生产的一部分应被描述生产的一部分应被描述 影响关键质量特性（如含量均匀度、溶出度、无菌性能）影响关键质量特性（如含量均匀度、溶出度、无菌性能）的工艺参数，应比其

56、他参数进行更详细描述。如：混合、过筛的工艺参数，应比其他参数进行更详细描述。如：混合、过筛、乳化、制粒、干燥、灭菌工序、乳化、制粒、干燥、灭菌工序 NoteforGuidanceonManufactureoftheFinishedDosageForm(CPMP/QWP/486/95) 研究不够深入研究不够深入 生产可控性？生产可控性？ 研究深入研究深入 ( (关键关键) )工艺参工艺参数及控制缺失数及控制缺失技术要求技术要求5252 拟定的大生产规模拟定的大生产规模 基于工艺开发、生产设备能力、工艺放大研究、工艺验基于工艺开发、生产设备能力、工艺放大研究、工艺验证等研究，综合评估工艺商业化生产

57、能力，确定生产规模证等研究，综合评估工艺商业化生产能力，确定生产规模 小于注册批规模小于注册批规模1010倍倍 可以放大可以放大1010倍倍 特殊工艺、特殊剂型特殊工艺、特殊剂型技术要求技术要求53 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 通过通过工艺参数与工艺参数与CQACQA之间的相互关系之间的相互关系研究，明确影响研究，明确影响药品特性的关键工艺，确定工艺参数范围药品特性的关键工艺，确定工艺参数范围 对工艺的深入研究和深入理解对工艺的深入研究和深入理解 影响药品特性的关键步骤影响药品特性的关键步骤/ /关键参数关键参数 每步操作都是关键步骤？每步操作都是关键步骤？ 对工艺研究和认识

58、不充分对工艺研究和认识不充分! ! 技术要求技术要求543.2.P.3.5 3.2.P.3.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 生产工艺验证生产工艺验证 无菌制剂及特殊工艺的制剂需提供工艺验证方案和验证报无菌制剂及特殊工艺的制剂需提供工艺验证方案和验证报告，工艺应在预定参数范围内进行。告，工艺应在预定参数范围内进行。 其他制剂其他制剂 可提交工艺验证方案和验证报告可提交工艺验证方案和验证报告 也可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，也可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿， 承诺上市后对前三批商业生产批进行验证承诺上市后对前三批商业生产批进行验证 工艺验证报告内容工艺验证报告内容 批号；批量；设备

59、的选择和评估；批号；批量；设备的选择和评估； 工艺条件工艺条件/ /工艺参数及工艺参数的可接受范围；工艺参数及工艺参数的可接受范围； 分析方法；抽样方法及计划；分析方法；抽样方法及计划； 工艺步骤的评估；工艺步骤的评估； 可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等 验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如且应由合适人员（例如QAQA、QCQC、质量及生产负责人等）签署。、质量及生产负责人等）签署。 555555生产工艺验证方案编号：生产工艺验证方案编号：YZ 071

60、0061-01YZ 0710061-01，版本号：，版本号：0101 YZ 0710071-01 YZ 0710071-01，版本号：，版本号：0101批量批量80008000瓶，各三批瓶，各三批各工序的各项数据均符合工艺要求，生产过程中无偏差各工序的各项数据均符合工艺要求，生产过程中无偏差工序工序验证结果验证结果洗瓶工序洗瓶工序开始和结束时，各取10瓶检查可见异物胶塞清洗胶塞清洗处理后胶塞20只检测可见异物，连续三次配制配制过滤过滤过滤前检查微生物负荷；生产前、后检测0.2m滤芯起泡点；过滤后存放3h后检测无菌等灌装灌装开始、结束时分别取样检查装量冻干冻干每个板层四个角落和中间位置取样，检查无菌、水分、细菌内毒素、有关物