从指南更新看初始药物选择

1、从指南更新看推荐意见的变化从指南更新看推荐意见的变化 CHB不同治疗方案的多角度评价不同治疗方案的多角度评价:博路定单药治疗方案优于其他治疗方案博路定单药治疗方案优于其他治疗方案ETV在慢乙肝治疗在慢乙肝治疗中中的的新新优势优势2慢乙肝临床实践指南的发展慢乙肝临床实践指南的发展20012005200720042006200820032000200920102012APASL1AASLD2中国指南中国指南15美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范10APASL11AASLD9美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范8APASL7美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范5AASLD6EASL4APASL3EASL 20

2、12 指南更新指南更新17NEWEASL13AASLD121. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841;2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:12251241; 3. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489;4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25; 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106;6.

3、Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861; 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962; 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539; 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341; 11. Liaw YF, et al.

4、 Hepatol Int. 2008;2:263283; 12. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Available at :/ /practiceguidelines/Documents/Bookmarked Practice Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009 8_24_2009.pdf (Feb 2012); 13. EASL Jury. J Hepatol 2009;50:227242; 14 . 中国慢性乙肝防治指南 CHINESE JOU

5、RNAL OF HEPATOLOGY. 2006 ;9(1): 8; 15. 中国慢性乙肝防治指南 CHINESE JOURNAL OF HEPATOLOGY 2011；19（1）13-24; 16 APASL 2012 Guidelines. 17 Journal of Hepatology 2012 (Articicle in press） APASL16中国指南中国指南14当当HBV复制得到有效持久抑制时，复制得到有效持久抑制时，可以实现这一目标可以实现这一目标国际指南：国际指南：HBVHBV治疗的长期目标治疗的长期目标HBV, hepatitis B virus; HCC, hepat

6、ocellular carcinoma.1. EASL Clinical Practice Guidelines: J Hepatol 2009;50:22742; 2. Lok ASF & McMahon BJ. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. At: :/ /practiceguidelines/Documents/Bookmarked Practice Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009 8_24_2009.pdf (Feb 2012)

7、; 3. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283; 4. APASL 2012 Guidelines；5. EASL 2012 Guideline国际指南一致认为国际指南一致认为乙肝治疗的目标是：乙肝治疗的目标是：通过阻止肝硬化、通过阻止肝硬化、终末期肝病、肝癌及死亡的进展，终末期肝病、肝癌及死亡的进展，从而改善患者的生活及生存情况从而改善患者的生活及生存情况CHBCHB患者长期治疗成功的支柱患者长期治疗成功的支柱长期治疗成功长期治疗成功可延缓或阻止疾病进展可延缓或阻止疾病进展European Association for the Study of

8、 the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis BStart strong. Maintain strong始于强效始于强效 持续疗效持续疗效指南对初治药物的建议指南对初治药物的建议1.AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-362. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-243. EASL Clinical Practice Guidel

9、ines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-42指南对初治药物的建议指南对初治药物的建议EASL guideline 2012 .EASL 2012:拉米夫定是一种经济的药物，但长拉米夫定是一种经济的药物，但长期单药治疗会发生很高的耐药率。期单药治疗会发生很高的耐药率。尚未有证据证明尚未有证据证明NA初治患者初初治患者初始联合治疗优于恩替卡韦始联合治疗优于恩替卡韦/替诺福替诺福韦单药治疗韦单药治疗(C1).1. Lampertico P, et al. AASLD 2011. Poster 1436; 2. G

10、ish R, et al. Lancet Infect Dis 2012;12(4):34153. Epub 2012 Feb 9; 3. Manns MP, et al. Expert Opin Drug Saf 2012 Jan 11. Epub ahead of print; 4. Chang T-T, et al. Hepatology 2010;52:88693; 5. European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic h

11、epatitis B virus infection. J Hepatol (2012), ://10.1016/j.jhep.2012.02.010; 6. Lok ASF & McMahon BJ. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Available at :/ /practiceguidelines/Pages/NewUpdatedGuidelines.aspx. Accessed April. 2012.“恩替卡韦及替诺福恩替卡韦及替诺福韦为强效韦为强

12、效HBV抑制剂抑制剂，且具有高耐药基因屏障。因而可放心的用于一线单药治疗。 (A1).”5“恩替卡韦及替诺福恩替卡韦及替诺福韦为强效韦为强效HBV抑制剂抑制剂，且具有高耐药基因且具有高耐药基因屏障。屏障。因而可放心的用于一线单药治疗。(A1).”5“当选择何种药物作当选择何种药物作为一线治疗时，需考为一线治疗时，需考虑治疗的安全性和有虑治疗的安全性和有效性、以及药物耐药效性、以及药物耐药的危险性。的危险性。”6最大化患者的长期获益：最大化患者的长期获益：EASL 2012 EASL 2012 -NUCs-NUCsETV在慢乙肝在慢乙肝长期长期治疗治疗中中的的新新优势优势CHB不同治疗方案的多角

13、度评价不同治疗方案的多角度评价:博路定单药治疗方案优于其他治疗方案博路定单药治疗方案优于其他治疗方案 从指南更新看推荐意见的变化从指南更新看推荐意见的变化 博路定单药治疗博路定单药治疗 博路定单药治疗博路定单药治疗 vs. 初始联合治疗初始联合治疗 博路定单药治疗博路定单药治疗 vs. 路线图治疗路线图治疗主要数据主要数据短期疗效短期疗效: :核苷（酸）类似物抑制核苷（酸）类似物抑制HBV DNA48HBV DNA48周数据周数据HBeAg阳性患者阳性患者40%-44%60%-73%HBeAg阴性患者阴性患者AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hep

14、atology 2009;50:1-36来自不同的临床研究，非头对头对比数据来自不同的临床研究，非头对头对比数据单药治疗单药治疗10单药治疗单药治疗博路定强效博路定强效- -不同基线病毒载量的患者疗效均显著不同基线病毒载量的患者疗效均显著 Colonno RJ, et al. J Hepatol. 2006; 44 (suppl 2) S182: Abstract 490.300 copies/mL(undetectable)长期疗效：长期疗效：ETVETV治疗治疗5 5年年HBV DNAHBV DNA不可测率不可测率ETV022研究中HBeAg（+）患者接受ETV0.5mg治疗，疗程1年，部

15、分患者纳入ETV901研究，接受ETV1.0mg治疗*纳入022研究患者数量及在治疗1年后获得HBV DNA不可测患者比例*5例仍旧进行治疗的患者没有进行HBV DNA检测ETV长期队列研究（长期队列研究（ETV-022/-901）第2年第3年第4年第5年第1年Chang TT, et al. Hepatology 2010;51:1-9单药治疗单药治疗12ETV+TDF初始联合治疗96周的患者HBV DNA不可测率与ETV单药治疗的患者相比，没有显著性差异*研究主要终点 差异差异6.9% (95% CI -1.0, 14.9) P=NS患者数:HBV DNA 50 IU/mL(患者比例 %)

16、 02040608010015819780.212818270.348周周16419783.213918276.496周周*ETV ETV+TDF 差异差异9.9% (95% CI 1.5, 18.4)单药单药 vs 初始联合初始联合强强联合不优于强强联合不优于ETV 单药单药Lok A, et al. 62nd AASLD 2011; Oral presentation 223.患者数：HBV DNA 50 IU/mL (% 患者患者)所有所有HBeAg(+)基线基线HBV DNA 104copies/ml)Sung JJ, et al. Journal of Hepatology 2008

17、;48:728735.单药单药 vs 初始联合初始联合LAM+安慰剂安慰剂N=57LAM+ADVN=54LAM+安慰剂安慰剂N=57LAM+ADVN=54病毒学突破病毒学突破*的比例的比例发生发生YMDD突变的患者比例突变的患者比例患者百分比患者百分比%联合治疗的血清肌酐和血磷的改变联合治疗的血清肌酐和血磷的改变EASL poster 2011 . 治疗过程中肾小球滤过率变化情况治疗过程中肾小球滤过率变化情况肾小球滤过率估计值(eGFR, mL/s) 治疗过程中血磷水平变化情况治疗过程中血磷水平变化情况血磷水平变化情况(mmol/L)Carey I, et al. AASLD 2011, Sa

18、n Francisco, CA. Poster 1396.单药单药 vs 初始联合初始联合避免拉米夫定或替比夫定避免拉米夫定或替比夫定联合阿德福韦酯的初始联合治疗联合阿德福韦酯的初始联合治疗Lancet Infectious Disease 2012“Selection of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance”Gish R, et al. Lancet. 2012 online publication. DOI:10.1016/S1473-3099(11)70314-0 ,用于联合治疗的理想药物应具有互补的交

19、叉耐药谱。在临床实践中.然而，现已发现存在多重药物耐药突变，例如rtA181T/V，可导致约40% 的阿德福韦酯和 5% 的拉米夫定治疗失败。也已经发现了更多导致多重耐药的复合突变。因此，应避免使用具有相同耐药通路的NAs（例如拉米夫定或替比夫定拉米夫定或替比夫定联合阿德福韦酯联合阿德福韦酯）初始联合治疗单药单药 vs 初始联合初始联合临床治疗中如何管理应答不佳？临床治疗中如何管理应答不佳？Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-647。 Jian Sun, 2012 APASL Poster PP09-066LAM/LdT治疗24周

20、时应答不佳患者比例*治疗24周时HBV DNA300 copies/ml全部是中国病全部是中国病人人单药单药 vs 路线路线图图治疗治疗2424周时血清周时血清HBV DNA 水平水平HBeAg(+)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=2 2年发生耐药的患者比例年发生耐药的患者比例（% %）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstr

21、act 91核苷（ 酸） 类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略中华实验和临床感染病杂志（电子版）2011;5(2):234-238.优化治疗，能否规避耐药发生？优化治疗，能否规避耐药发生？ 单药单药 vs 路线路线图图Adapted from Zoutendijk R, et al. Hepatology 2011;54(2):44351.按照基线时不同HBeAg状态，使用Kaplan-Meier 曲线评估243例NA初治患者获得病毒学应答率的情况。Log-Rank检验计算P值。*病毒学应答: HBV DNA 80 IU/ml 无应答患者数无应答患者数HBeAg-阳性 HBeAg-阴性随访患

22、者总数治疗周数治疗周数%累积应答率累积应答率*204060801000p0.00186157243706322628817517314211110680784049HBeAg-阳性HBeAg-阴性02448729612014490%99%ETV治疗过程中不需要调整治疗方案治疗过程中不需要调整治疗方案在在48周时获得部分应答的患者中有周时获得部分应答的患者中有81%在后续治疗中达到病毒学应答在后续治疗中达到病毒学应答单药单药 vs 优化优化联合联合初治抗病毒药物在随访的前初治抗病毒药物在随访的前12个月内个月内更换治疗方案的可能性（更换治疗方案的可能性（Kaplan-Meier 事后分析）事后分

23、析）Ezarski, V Amara，SL 2012 poster 494ETV 和/或 TDF LAM，ADV和/或 LDT干扰素其他联合方案更换治疗方案的可能性患者数患者数,%(95%CI)ETV 和/或 TDF (N=248) LAM, LdT 和/或 TDF (N=216)干扰素 (N=53)其他联合方案 (N=46) NUCs不同治疗模式的耐药率不同治疗模式的耐药率LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加恩曲他滨；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。* 耐药的累积概率; 初治HBe

24、Ag (+) ; 初治 HBeAg(-)第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年72 周周1.2%1. Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151. 2. Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:257625783. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495. 4. Snow-Lam

25、part A, et al. AASLD 2009 Poster 480. Hepatology 2009;50(4):532A5. Sung JY. Journal of Hepatology. 2008;48:728-735. 6. Brett-Smith H, et al. 44th EASL,2009,Abstr 20LAM+ADV515%9%CHB不同治疗方案的多角度评价不同治疗方案的多角度评价:博路定单药治疗方案优于其他治疗方案博路定单药治疗方案优于其他治疗方案 ETV在慢乙肝在慢乙肝长期长期治疗治疗中中的的新新优势优势 从指南更新看推荐意见的变化从指南更新看推荐意见的变化 CHB

26、患者临床实践研究中恩替卡韦的疗效数据患者临床实践研究中恩替卡韦的疗效数据1. Buti M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012 Feb 29. Epub ahead of print; 2. Zoutendijk et al. Hepatology 2011;54(2):443451; 3. Lampertico P, et al. AASLD 2011. Poster 1436; 4. Seto WK, et al. EASL 2011. Poster 748; 5. Hou JL et al. 21st APASL 2011; Poster P

27、P05-146. Available at: :/ /2011/APSL/APSL_20.htm. Accessed April. 2012.VIRGIL 研究研究(n=243)2随访时间:19 (range: 351)个月中国实际临床患者中国实际临床患者(n=1,663)5随访时间:48 周意大利患者意大利患者(n=418)3随访时间:42 (range 253)个月香港研究香港研究(n=222)4随访时间: 4 年意大利队列研究：意大利队列研究：ETV治疗治疗48个月个月大多数患者的大多数患者的HBV DNA达到不可测水平达到不可测水平*Virologic blip: 8

28、.8)HBeAg()患者患者: 59.5% 53% (16/30)的患者在的患者在ETV治疗治疗4年时达到年时达到HBeAg血清学转换血清学转换1例患者在治疗第例患者在治疗第2年达到年达到HBsAg清除，第清除，第3年产生年产生HBsAb抗体抗体020406080 100Proportion of patients (%) with HBV DNA 12 IU/mL71%2183%83%390%4Proportion of patients (%) with HBV DNA 12 IU/mL88%2196%98%3100%4HBeAg(+)veHBeAg()ve020406080 100Seto WK, et al. EASL 2011. Poster 748. ETV 0.5mg治疗治疗5年的累积年的累积*结果结果*Cumulative rates estimated by Kaplan-Meier methodALT upper limit of normal: 58 U/L for men, 36 U/L for womenSeto WK, et al. MSGEH Expert Meeting, Macau; Jan 2012.随访患者数(n):22222218