波立维应用于不稳定性心绞痛患者

1、波立维应用于不稳定性心绞痛患者波立维应用于不稳定性心绞痛患者以预防缺血性事件再发的临床研究以预防缺血性事件再发的临床研究 CURE 研究设计研究设计 (1) (1)前瞻性、随机化、双盲、平行对照的临床研究，比较在前瞻性、随机化、双盲、平行对照的临床研究，比较在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维（氯吡（氯吡格雷格雷75mg）与单纯标准治疗对不稳定性心绞痛或无与单纯标准治疗对不稳定性心绞痛或无Q波波心肌梗死患者的作用心肌梗死患者的作用所有患者接受阿司匹林治疗所有患者接受阿司匹林治疗 (75 325 mg)病例数病例数 n =12,562 例例治疗观

2、察时间治疗观察时间 312 个月个月CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:20332041The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001CURE 研究设计研究设计 (2) (2)研究中心数研究中心数28个国家共有个国家共有428个中心参加个中心参加 (包括了西欧、北美和澳大利亚包括了西欧、北美和澳大利亚 等等21 个国家个国家)CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:20332041The CURE Investigators. N En

3、g J Med August 2001CURE 研究设计研究设计 (3)(3)标准治疗均包括阿司匹林，亦可能包括按医嘱使用的肝素，低分子肝素，随机化后糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，阻滞剂，ACE抑制剂，降脂药物，及/或其它治疗或干预 (如：PTCA, CABG) R波立维波立维300 mg负荷剂量负荷剂量波立维波立维 75 mg 每天一次每天一次 + 标准治疗标准治疗 ( n=6259)安慰剂安慰剂 1片片，每天一次，每天一次+ 标准治疗标准治疗 (n=6303)安慰剂安慰剂负荷剂量负荷剂量ACS患者患者(不稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛或 无无ST段抬高的段抬高的NQMI )R=随机化分组随机

4、化分组, 症状发作后症状发作后24小时内小时内LMWH, low-molecular-weight heparin; GP, glycoprotein; PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; CABG, coronary artery bypass graftCURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:20332041The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001CURE目的目的 在减少缺血性事件方面，比较在标准治疗（包括阿司匹

5、在减少缺血性事件方面，比较在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维与单纯标准治疗对不稳定性心林）的基础上加用波立维与单纯标准治疗对不稳定性心绞痛或无绞痛或无Q波波心肌梗死患者的作用，评价波立维的有效心肌梗死患者的作用，评价波立维的有效性和安全性性和安全性评价在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维评价在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维的安全性的安全性长达 12 个月CURE终点终点下列一组事件中的任一事件首次发生下列一组事件中的任一事件首次发生:心血管死亡心血管死亡心肌梗死心肌梗死中风中风 (缺血性缺血性, 出血性出血性, 或类型不能确定或类型不能确定)顽固性缺血顽固性缺血C

6、URE基线特征基线特征波立维波立维 +单纯单纯标准治疗标准治疗标准治疗标准治疗 (n=6259)(n=6303)年龄年龄 (平均平均, 岁岁)64.264.2男性男性 (%) 61.3 61.7 女性女性 (%) 38.738.3不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 (%) 74.9 74.9 无无ST段抬高的心肌梗死段抬高的心肌梗死 (%) 25.1 25.1 心电图异常心电图异常 (%) 93.793.9including ASAThe CURE Investigators. N Eng J Med August 2001CURE随机化分组后的合并用药随机化分组后的合并用药波立维波立维 +单纯单纯

7、标准治疗标准治疗标准治疗标准治疗 (n=6259)(n=6303)阿司匹林阿司匹林 (%)99.999.9肝素肝素/低分子肝素低分子肝素 (%)92.4 92.4 阻滞剂阻滞剂(%) 84.1 83.5 钙拮抗剂钙拮抗剂 (%) 49.8 48.7 ACE抑制剂抑制剂(%) 61.9 61.5降脂药物降脂药物 (%) 64.5 64.4包括阿司匹林Data on fileCURE主要疗效结果主要疗效结果The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file20% RRRp=0.00009n=12,562标准治疗标准治疗波立维波立维

8、 + 标准治疗标准治疗复发缺血事件的病例复发缺血事件的病例%包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风CURE主要疗效结果主要疗效结果20% RRRp=0.00009n=12,5620123456789101112随访月数随访月数复发缺血事件的病例复发缺血事件的病例% *01014124862标准治疗标准治疗波立维波立维 + 标准治疗标准治疗The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风累累积积事事件件发发生生率率随机分组后时间随机分组后时间 （小时）（小时）0.00.0050.0

9、100.0150.0200.025024681012141618202224RR= 0.66p=0.003安慰剂安慰剂+ ASA氯吡格雷氯吡格雷+ ASACURE波立维显著降低波立维显著降低24小时内的小时内的CV死亡死亡/MI/卒中卒中/严重缺血事件发生率严重缺血事件发生率Yusuf S. Circulation 2003;107:9660%2%4%6%8%10%PlaceboClopidogrelNNT = 1000RR = 0.80 (0.48-1.32)0.5%0.4%死亡死亡/MI/卒中卒中24小时内小时内0%2%4%6%8%10%PlaceboClopidogrelNNT = 10

10、00RR = 0.80 (0.48-1.32)0.5%0.4%0%2%4%6%8%10%安慰剂安慰剂氯吡格雷氯吡格雷75mgNNT = 1000RR = 0.80 (0.48-1.32)0.5%0.4%CURE氯吡格雷氯吡格雷75mg改善改善NSTE-ACS近期和远期预后近期和远期预后氯吡格雷阿司匹林氯吡格雷阿司匹林安慰剂阿司匹林安慰剂阿司匹林每治疗每治疗1000例患者增例患者增加加 1 例出血例出血(p=0.66)每治疗每治疗1000例患者可减例患者可减少少10例事件发生例事件发生(p=0.01) 长期长期 (30 天天-1年年) 012345678死亡死亡/MI/卒中卒中危及生命的出血危及

11、生命的出血每治疗每治疗1000例患者可例患者可减少减少12 例事件发生例事件发生(p=0.002)每治疗每治疗1000例患者增例患者增加加3例出血例出血 (p=0.10)发生率 % 急性期急性期 (30 天天) 012345678死亡死亡/MI/卒中卒中危及生命的出血危及生命的出血Courtesy G MontalescotCURE主要疗效结果主要疗效结果波立维波立维 +单纯单纯 RRCI 标准治疗标准治疗 标准治疗标准治疗 (n=6259)(n=6303)(%)(%)主要终点主要终点 9.3 11.40.800.720.90*心血管死亡心血管死亡 5.1 5.5心肌梗死心肌梗死 5.2 6.

12、7中风中风 1.2 1.4*p=0.00009包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on fileCURE主要疗效终点主要疗效终点 第二主要终点波立维波立维 +单纯单纯 RRCI 标准治疗标准治疗 标准治疗标准治疗 (n=6259)(n=6303)(%)(%)第二主要终点第二主要终点16.518.8 0.860.790.94*顽固性缺血顽固性缺血 8.7 9.3住院期间住院期间 1.4 2.0出院后出院后 7.6 7.6严重缺血严重缺血 2.8 3.8*p=0.0005 CV death

13、, MI, stroke, refractory ischemiaincluding ASAThe CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file 总体总体 12 56211.49.3 ST 段变化段变化+627514.311.5 ST 段变化段变化-62878.67.0 入选时心肌酶升高入选时心肌酶升高+317613.010.9 入选时心肌酶升高入选时心肌酶升高-938610.98.8 糖尿病糖尿病+284016.714.2 糖尿病糖尿病-97229.97.9 危险性危险性 低低41876.75.1 中中41859.46.5 高

14、高418418.016.3 随机化后血运重建随机化后血运重建+457713.911.5 随机化后血运重建随机化后血运重建-798510.08.1 血运重建的病史血运重建的病史+ 224614.48.4 血运重建的病史血运重建的病史-1031610.79.5 患者特征患者特征 2N % 事件事件单纯单纯 波立维波立维+ 标准治疗标准治疗 标准治疗标准治疗+存在的状况 -不存在状况The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001主要亚组的初始结果主要亚组的初始结果包括阿司匹林CURE安全性安全性 出血的定义出血的定义 出血定义为出血定义为“ 重要的重要

15、的”和和“ 轻微的轻微的”重要出血的定义如下重要出血的定义如下:危及生命：危及生命：致命的、症状性颅内出血，导致血红蛋白降低至少致命的、症状性颅内出血，导致血红蛋白降低至少 5 g/dl，导致静脉使用正性肌力药物，需要外科手术干预，或需要，导致静脉使用正性肌力药物，需要外科手术干预，或需要输血输血4个单位以上个单位以上非危及生命：非危及生命：明显的活动障碍，眼内出血导致视力丧失，或需要明显的活动障碍，眼内出血导致视力丧失，或需要输血至少输血至少2个单位个单位轻微轻微任何其它导致研究用药中断的出血任何其它导致研究用药中断的出血The CURE Investigators. N Eng J Med

16、 August 2001CURE安全性安全性 CABG术后术后总体上，波立维治疗组的患者在总体上，波立维治疗组的患者在CABG术后重要的术后重要的出血并无显著的增加出血并无显著的增加手术前手术前5天停用研究药物天停用研究药物 (n=910)，重要出血的发生率在重要出血的发生率在波立维标准治疗组与单纯标准治疗组之间无差别波立维标准治疗组与单纯标准治疗组之间无差别 波立维波立维 + 标准治疗组标准治疗组为为4.4%，而单纯标准治疗组，而单纯标准治疗组为为 5.3%, p=NS手术前手术前5天停用研究药物天停用研究药物 (n=912)， 重要出血有增加的趋重要出血有增加的趋势势 (NS)，但仍在但仍

17、在CURE研究总体的范围内研究总体的范围内 波立维波立维 + 标准治疗组标准治疗组为为9.6% ，而单纯标准治疗组而单纯标准治疗组为为 6.3% , p=0.06The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001CABG, 冠状动脉旁路移植术包括阿司匹林CURE结论结论 在超过在超过12,500例不稳定性心绞痛和非例不稳定性心绞痛和非ST段抬高性心肌梗段抬高性心肌梗死患者的死患者的 CURE 研究中研究中:证实波立维长期应用能使缺血性事件相对危险降低达证实波立维长期应用能使缺血性事件相对危险降低达20 (p=0.00009)Kaplan-Meier曲

18、线在用药后数小时即开始分离，并在曲线在用药后数小时即开始分离，并在12个月的个月的研究过程中继续维持研究过程中继续维持 在标准治疗的基础上（包括阿司匹林）加用波立维在标准治疗的基础上（包括阿司匹林）加用波立维,确实确实存在早期作用（数小时内），并且，在存在早期作用（数小时内），并且，在12个月的整个研个月的整个研究期间保持长期获益究期间保持长期获益长达 12 个月*心血管死亡，心肌梗死和中风The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on fileCURE临床意义临床意义 CURE 研究证实了下列有益作用研究证实了下列有益作用:在标准治疗在标准治疗(包括阿司匹林包括阿司匹林)的基础上，及早开始应用波立