第七章 实验流行病学研究

1、主讲人主讲人 ：康：康 姮姮第七章第七章 实验流行病学研究实验流行病学研究病例对照研究与队列研究比较病例对照研究与队列研究比较方法学特点方法学特点 前瞻性队列研究前瞻性队列研究病例对照研究病例对照研究样本组成样本组成分组标准分组标准时间顺序时间顺序率率暴露与疾病暴露与疾病联系指标联系指标优点优点缺点缺点 作业作业病例对照研究与队列研究比较病例对照研究与队列研究比较方法学特点方法学特点 前瞻性队列研究前瞻性队列研究病例对照研究病例对照研究样本组成样本组成无病个体无病个体病人与对照病人与对照分组标准分组标准暴露或未暴露暴露或未暴露患病或未患病患病或未患病时间顺序时间顺序前瞻性（从因到果）前瞻性（从

2、因到果）回顾性（从果到因）回顾性（从果到因）率率暴露者与未暴露者发病或死亡情况暴露者与未暴露者发病或死亡情况病例与对照过去的暴露情况病例与对照过去的暴露情况暴露与疾病暴露与疾病联系指标联系指标发病率或死亡率发病率或死亡率,RR,RR、ARAR、PARPAROROR、PARPAR优点优点暴露资料较正确，可计算发病率及危暴露资料较正确，可计算发病率及危险度；可同时研究一种暴露与多种疾险度；可同时研究一种暴露与多种疾病的关系；用于验证假设病的关系；用于验证假设样本小，获结果快；费用低，无失访；样本小，获结果快；费用低，无失访；可同时研究一种疾病与多种暴露的关可同时研究一种疾病与多种暴露的关系，可用于

3、筛选病因；适用于少见病系，可用于筛选病因；适用于少见病研究研究缺点缺点需大样本和长期随访；费用高；失访需大样本和长期随访；费用高；失访问题多；不适用于罕见病问题多；不适用于罕见病样本代表性差，对照选择不宜得当；样本代表性差，对照选择不宜得当；回忆暴露史多偏倚；仅能算回忆暴露史多偏倚；仅能算ORORp观察法的局限性？观察法的局限性？pARAR、OROR指标的意义？指标的意义？回顾总结回顾总结 印度尼西亚维生素印度尼西亚维生素A缺乏与儿童死亡率的关系缺乏与儿童死亡率的关系 选定一个研究人群，随机分为实验组（维生素选定一个研究人群，随机分为实验组（维生素A A补充组，补充组，n=229)n=229)

4、，对照组，对照组(n=221)(n=221)，由研究者向实验组提供维生素，由研究者向实验组提供维生素A A。随访一年后两组儿童的死亡率，维生素随访一年后两组儿童的死亡率，维生素A A补充组补充组4.9%4.9%，对照，对照组组7.3%7.3%（P0.05)P0.05)。 结论：维生素结论：维生素A A缺乏可增加儿童死亡率。缺乏可增加儿童死亡率。 问题：问题： 该研究的研究特点是什么？属于分析性研究吗？该研究的研究特点是什么？属于分析性研究吗？ 案例导入案例导入维生素维生素A A由研究者提供由研究者提供 是否补充维生素是否补充维生素A A随机决定随机决定这个例子所用的方法就是这个例子所用的方法就

5、是实验性研究实验性研究第一节第一节 概概 述述 将作为研究对象的病人将作为研究对象的病人随机随机分为实验组和分为实验组和对照对照组，实验组施加某种组，实验组施加某种欲干预措施欲干预措施，对照组给予对照，对照组给予对照措施或不给措施，随访一段时间，比较两组病人的措施或不给措施，随访一段时间，比较两组病人的结局，根据结局的差异来判断干预措施效果的一种结局，根据结局的差异来判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性前瞻性、实验性的研究方法。的研究方法。 一、概一、概 念念 是以是以病人病人为研究单位，用于为研究单位，用于药物或疗效是否药物或疗效是否安全和有效的研究安全和有效的研究方法方法研究原理示意图研究

6、原理示意图研究人群对照组实验组有结局 无结局无结局有结局先观察暴露，再随访观察结局随访期随访期不合格及已经发生结局不合格及已经发生结局干预措施对照措施随机分组由因及果由因及果，是前瞻性的研究，是前瞻性的研究随机分组随机分组，随机分为实验组和对照组，随机分为实验组和对照组具有具有均衡可比的对照组均衡可比的对照组有人为施加的有人为施加的干预措施干预措施 二、特二、特 点点11实验室：动物研究传染病流行规律实验室：动物研究传染病流行规律 走出实验室：人群实验走出实验室：人群实验 理论和方法的成熟理论和方法的成熟三、发展史三、发展史121. 181. 18世纪世纪（起始阶段）（起始阶段） James

7、Lind vitC与坏血病与坏血病开创了流行病学临床试验开创了流行病学临床试验的先河的先河 17471747年，为改善远洋舰船的卫生做出贡献的英国海年，为改善远洋舰船的卫生做出贡献的英国海军外科医生。他进行了一项相当于流行病学实验军外科医生。他进行了一项相当于流行病学实验（尽管人数很少）的研究，证实新鲜（尽管人数很少）的研究，证实新鲜水果柠檬水果柠檬和和柑柑橘橘等可等可预防坏血病预防坏血病。13v20世纪初世纪初Goldberg关于糙皮关于糙皮病的治疗试验。病的治疗试验。v随机对照实验之父一般认为是随机对照实验之父一般认为是B.Hill,它设计的链霉素治疗它设计的链霉素治疗肺肺结核结核效果评价

8、方案效果评价方案 14220世纪世纪发展迅速发展迅速 随机化概念随机化概念多中心临床试验（多中心临床试验（1944年）年） 疫苗效果的考核疫苗效果的考核320世纪世纪60年代后，年代后，蓬勃发展时期蓬勃发展时期 新药的临床试验（新药的临床试验（FDA） 社区试验，较著名的如美国国立肿瘤研究所资助的社区试验，较著名的如美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社区干预试验。戒烟社区干预试验。 1979年前后，中国医学科学院卫生研究所在东北某年前后，中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验。地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验。15应用范围的扩大应用范围的扩大v 传染

9、病传染病v 慢性非传染性疾病：心脑血管疾病、肿慢性非传染性疾病：心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、出生缺陷等瘤、糖尿病、出生缺陷等v 意外伤害意外伤害v 卫生管理卫生管理v 健康促进健康促进 按研究场所或研究对象分按研究场所或研究对象分 u 临床试验临床试验(clinical trial)(clinical trial) u药物和治疗方法的效果考核、评价药物和治疗方法的效果考核、评价u随机对照试验随机对照试验(randomized controlled trial, RCT(randomized controlled trial, RCT）u预防实验预防实验(preventive trial)(pr

10、eventive trial)u人群中预防措施和策略的效果考核人群中预防措施和策略的效果考核u现场试验现场试验(field trial)(field trial)u社区实验社区实验(community trial )(community trial )u以群体为单位的预防试验以群体为单位的预防试验四、分四、分 类类按设计类型分按设计类型分 u 真实验真实验(true experiment)(true experiment) u随机抽样、随机分配随机抽样、随机分配u干预干预u前瞻前瞻u平行试验平行试验u类实验类实验(quasi-experiment)(quasi-experiment)u非随机对

11、照（自身对比，历史对照，指定对照）非随机对照（自身对比，历史对照，指定对照）u存在缺陷，初步研究存在缺陷，初步研究真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机描述性研究描述性研究 -分析性研究分析性研究 队列研究队列研究 + 病例对照研究病例对照研究 ( / ) +随机抽样随机抽样检验假检验假设能力设能力+真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机类实验类实验(quasi-experiment)类实验类实验(quasi-experiment)真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机主要分

12、类主要分类 对照的原则对照的原则 随机的原则随机的原则 重复的原则重复的原则 盲法的原则盲法的原则随机对照试验(RCT)五、基本原则五、基本原则（1）为什么要设立对照）为什么要设立对照?设立对照设立对照不能预知的结局不能预知的结局霍桑效应霍桑效应(Hawthorne effect)安慰剂效应安慰剂效应(placebo effect)潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响1 1、设立对照、设立对照霍桑效应（英语：Hawthorne Effect），又称霍索恩效应，是心理学上的一种实验者效应，是指当被观察者知道自己成为被观察对象而改变行为倾向的反应。安慰剂效应（Placebo Effect）于1

13、955年由毕阙博士提出，指病人虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，而让病患症状得到舒缓的现象。安慰剂效应是一种非常强有力的现象，能使至少1/3甚至更多的患者病症显著改善。（2）对照的形式）对照的形式对照的方式对照的方式 标准对照（标准对照（standard control） 安慰剂对照（安慰剂对照（placebo control ） 交叉对照（交叉对照（crossover control ） 自身对照（自身对照（self control ）等）等 25确定对照的方式确定对照的方式标标准准对对照照交交叉叉对对照照自自身身对对照照以现行最有效以现行最有效或临床上最常或临床上最常用的

14、药物或治用的药物或治疗方法作为对疗方法作为对照临床上最常照临床上最常用的一种对照用的一种对照形式形式 placebo不加任何有效成分不加任何有效成分, ,但外形但外形 颜色等与颜色等与试验药物或制剂极试验药物或制剂极为相近为相近. . 限于那些限于那些目前尚无有效药物目前尚无有效药物治疗的疾病治疗的疾病。 按随机方法将研按随机方法将研究对象随机分为究对象随机分为甲、乙两甲、乙两组。组。甲乙两甲乙两组的干预措施对组的干预措施对换。最后分析和换。最后分析和比较疗效。比较疗效。 实验前后实验前后以同一群以同一群人作对比人作对比盲法盲法 安安慰慰剂剂对对照照 2 2、随机化分组、随机化分组（1）为什么

15、随机分配）为什么随机分配?随机（随机抽样和随机分配）随机（随机抽样和随机分配）排除人为因素排除人为因素具备可比性具备可比性消除混杂影响消除混杂影响估计抽样误差估计抽样误差（2）分类）分类1：简单随机分组：简单随机分组EpiCalc 2000（2）分类）分类2：分层随机分组分层随机分组总总体体层层层层层层可按年龄、性可按年龄、性别、病情、疾别、病情、疾病分型等分层病分型等分层在各层内再进行前在各层内再进行前述的简单随机分组述的简单随机分组3 3、盲法、盲法为什么要盲法研究为什么要盲法研究?盲法盲法减少信息偏倚减少信息偏倚研究对象主观研究对象主观研究这个主观研究这个主观单盲单盲(single bl

16、ind)双盲双盲(double blind)三盲三盲(triple blind)开放试验开放试验(open trial)不可能实现盲法不可能实现盲法外科手术外科手术锻炼锻炼饮食饮食教育教育我猜我猜我猜猜猜我猜我猜我猜猜猜即使是药物也很难完全做到盲法即使是药物也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉药物的气味、味觉、感觉副作用副作用检验结果检验结果对药物进行化验对药物进行化验伦理学要求！伦理学要求！第二节第二节 实验实验研究的设计与研究的设计与实施实施资料的收集资料的收集数据分析数据分析研究设计研究设计结果解释结果解释研究设计研究设计明确研究目的明确研究目的选择研究对象设立对照确定样本大小随机化

17、分组应用盲法 疾病、干预措施、结局疾病、干预措施、结局研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象选择研究对象设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法对干预措施有效的人群对干预措施有效的人群注意研究对象的代表性注意研究对象的代表性干预对其无害的人群干预对其无害的人群依从性好的人群依从性好的人群研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象设立对照设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法标准疗法对照标准疗法对照安慰剂对照安慰剂对照交叉对照交叉对照研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小确定样本大小随机化分组应用盲法干预前结局指标干预前结局指标 ，样本量，样本量 干预措施实施前后

18、的变化干预措施实施前后的变化 ，样本量，样本量 研究对象分组数量研究对象分组数量，样本量，样本量 (1 - ) ，样本量，样本量 单侧检验单侧检验 或双侧检验或双侧检验 22122211)()1()1()1(2ppppppZppZN研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组随机化分组应用盲法简单随机分组简单随机分组 分层随机分组分层随机分组明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法应用盲法研究设计研究设计单盲单盲 双盲双盲三盲三盲数据分析数据分析资料整理表资料整理表结局指标p频率指标p计量指标效应指标 选择指标的基本原则：

19、选择指标的基本原则： 尽可能选择客观的定量指标尽可能选择客观的定量指标 测定方法有较高的真实性和可靠性测定方法有较高的真实性和可靠性 易于观察和测量，且易为受试者所接受。易于观察和测量，且易为受试者所接受。 数据分析数据分析频率指标频率指标治疗措施治疗措施有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率生存率生存率不良事件发生率不良事件发生率资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标计量指标计量指标治疗措施治疗措施血压血压胆固醇胆固醇因子因子数据分析数据分析资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标组间差异的统计学检验组间差异的统计学检验第三节第三节 临床试验临床试验施加药物或治疗因素施加药物或治

20、疗因素病人病人随机分组随机分组Clinical trial疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应实验组实验组对照组对照组比较实验组比较实验组与对照组的与对照组的效应的差异效应的差异 临床试验：是以病人为研究单位，用于药物或疗效是否安全和有效的研究方法 疗效评价疗效评价 诊断试验评价诊断试验评价 筛检研究筛检研究 预后研究预后研究 病因研究病因研究一、临床试验的主要用途一、临床试验的主要用途 I I期临床试验期临床试验: 10-30: 10-30人，初步评价安全性；人，初步评价安全性； IIII期临床试验：期临床试验： 100-300100-300人，进一步评价安全人，进一步评

21、价安全 性，初步评价有效性性，初步评价有效性 IIIIII期临床试验：期临床试验：1000-30001000-3000人，进一步评价有人，进一步评价有 效性；效性； IVIV期临床试验：期临床试验： 批准上市，评价长期用药效批准上市，评价长期用药效 果、远期或罕见副作用。果、远期或罕见副作用。二、药物临床实验的分期二、药物临床实验的分期三、设计的基本原则三、设计的基本原则 随机随机 ( (randomization) 对照（对照（control） 重复重复 (replication) 盲法盲法 (blinding) 多中心多中心(multicentre) 医学伦理（医学伦理（ethics）四、

22、基本设计类型四、基本设计类型 平行设计平行设计 交叉设计交叉设计 析因设计析因设计 序贯设计序贯设计 平行设计平行设计随机对照试验（randomized controlled trial, RCT） 试验药物或措施试验药物或措施 试验组试验组 疗效疗效 研究对象研究对象 随机分组随机分组 对照组对照组 疗效疗效 对照药物或措施对照药物或措施 交叉设计交叉设计时间方向组组1组组2组组1组组2洗脱期洗脱期 析因设计析因设计 2个研究因素，分析交互作用 交互作用 当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。 解决的问题：解决的问题：两个或以上处理因素的各处理水平间的

23、均数有差异？两个或以上处理因素之间有交互作用？ 例如 拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。 研究分为四组 一般疗法（A药和B药均不用） 一般疗法+A药（用A不用B） 一般疗法+B药（用B不用A） 一般疗法+A药+B药（AB均用）五、设计和实施中应注意的问题五、设计和实施中应注意的问题临床依从性临床依从性临床不一致性临床不一致性安慰剂效应安慰剂效应向均数回归向均数回归沾染和干扰沾染和干扰不良事件观察、记录、分析不良事件观察、记录、分析第四节第四节 现场试验和社现场试验和社区干预试验区干预试验 一、定一、定 义义 现场试验和社区试验均是现场试验和社区试验均是以自然人群以自

24、然人群人人作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。人群的各个亚人群。 二、目二、目 的的 评价预防措施效果评价预防措施效果病因或危险因素评估病因或危险因素评估评价卫生服务措施质量评价卫生服务措施质量评价公共卫生策略评价公共卫生策略三、设计类型三、设计类型平行随机对照试验平行随机对照试验群组随机对照试验群组随机对照试验类实验类实验 定义定义因为受实际条件所限不能随机分组或不能因

25、为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组设立平行的对照组 1.1.不专设对照组：自身前后对比或与他人结果对比不专设对照组：自身前后对比或与他人结果对比 2.2.没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的四、设计和实施中应注意的问题四、设计和实施中应注意的问题结局变量的确定结局变量的确定资料的收集资料的收集减少失访减少失访避免组间避免组间“沾染沾染”（串组）（串组） 注意控制混杂因素注意控制混杂因素 第五节第五节 优缺点及注意优缺点及注意事项事项一、优缺点一、优缺点优优 点点 随机分组，能够较好地控制偏倚和随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂混杂

26、 为前瞻性研究，因果论证强度高为前瞻性研究，因果论证强度高 有助于了解疾病的自然史有助于了解疾病的自然史 获得一种干预与多种结局的关系获得一种干预与多种结局的关系 难以保证有好的依从性难以保证有好的依从性 难获得一个随机的无偏样本难获得一个随机的无偏样本 容易失访容易失访 费用常较观察性研究高费用常较观察性研究高 容易涉及伦理道德问题容易涉及伦理道德问题缺缺 点点二、应注意的问题二、应注意的问题医学伦理问题医学伦理问题可行性问题可行性问题随机化分组问题随机化分组问题报告研究结果要注意的问题报告研究结果要注意的问题 CONSORT指南：指南：试验报告统一标准试验报告统一标准 实验性研究须遵守伦理道德（实验性研究须遵守伦理道德（