细胞因子在免疫治疗中的应用概述

1、精品文档细胞因子在免疫治疗中的应用概述细胞因子一般是由受到刺激的细胞产生，主要为免疫细胞。 细胞因子具有高效性， 在微摩尔甚至皮摩尔都可以起作用。单个细胞因子对免疫的作用取决于如下的条件：局部细胞因子浓度、 其受体表达的模式及多个信号通路在免疫应答细胞中的整合。细胞因子作为分子信使，允许免疫系统细胞彼此通信，以产生对靶抗原的协调， 在许多疾病中具有调节和效应功能，因此细胞因子及其受体可用于免疫治疗。在免疫治疗过程中， 细胞因子直接刺激肿瘤部位的免疫效应细胞和基质细胞，增强细胞毒性。 通过对动物肿瘤模型研究，发现细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性，已经有很多细胞因子用于癌症的治疗。获得FDA批准上市的

2、细胞因子药物已有多个，如高剂量的IL-2 用于治疗黑素瘤和肾细胞癌， IFN- 用于 III期黑素瘤的辅助治疗。还有更多的细胞因子已经进入临床试验阶段，如 GM-CSF、 IL-7、 IL-12 、 IL-15 、 IL-18 和 IL-2 。细胞因子作为一种免疫调节剂，可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等， 包括各种重组、合成和天然的制剂。如白细胞介素类 （IL-2 、IL-7 、IL-12），趋化因子 （ CCL3、CCL26、CXCL7）及其它细胞因子（干扰素、粒细胞集落刺激因子）等。在激活免疫疗法中如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以刺激外周血干细胞（从病人血液中提取）产生淋巴细胞，

3、 经过体外与肿瘤抗原共培养后，再输回到病人体内，并结合刺激性的细胞因子以增强免疫效应，这样的细胞就可以摧毁携带相同抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗的效果。白细胞介素 -2 可以与抗CD3和同种异体反应性细胞融合，生成过继T 细胞。这种细胞可以转移到患者体内，可以进一步提高IL-2的抗癌活性。白细胞介素-7 和白细胞介素 -2可以用来恢复免疫功能缺陷患者的免疫系统，这一研究已经进如临床试验阶段。在抑制免疫疗法中主要抑制自体免疫疾病中的异常免疫反应， 或者降低正常免疫反应以阻止细胞或者器官移植中的排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。接下来，我们将分别介绍一些在免疫治疗中经常用到的细胞因子的

4、特性。白细胞介素1（IL-1 ）：白细胞介素1（ IL-1 ）是一种多效细胞因子，涉及皮质的炎症反应、细胞生长和组织修复。 IL1 超家族有11 个成员，如IL1A 、IL1B 、IL1Ra 、IL-18等。 IL-1 是一些癌症的药物靶点，也用于细胞治疗。1 欢迎下载精品文档+的产生，共刺激在细胞免疫治疗方面， IL-1 可体外刺激 CD4T 细胞的增殖，诱导 IL-2+B 细胞增殖和免疫球蛋白的分泌。CD8/IL1RT 细胞活化，并刺激成熟的当 IL-1 与 IFN- 和激活性 CD3单抗合用时，可以明显提高CIK 的细胞毒作用。白细胞介素2（IL-2 ） :白细胞介素2 也称为 T 细胞

5、生长因子， 由 T 细胞响应于抗原或有丝分裂刺激产生，广泛应用于促进 T 细胞和 NK细胞的活化和增殖。 IL-2 能够刺激 NK细胞增殖、增加细胞毒作用并刺激 NK细胞分泌多种细胞因子。但是进一步的研究发现， IL-2 可以引起 T 细胞过度分化和诱导活化的T 细胞凋亡，还4+因此认为 IL-2可以激活 CD FoxP3 Treg 调节细胞，进而抑制 T 细胞的活化和肿瘤杀伤活性，属于 T 细胞调节因子而不单单是激活因子，所以现在有的研究已经用IL-7，IL-15 ， IL-21来代替 IL-2 了。2 欢迎下载精品文档白细胞介素7（IL-7 ）：白细胞介素7 属于造血生长因子，由骨髓和胸腺

6、中的基质细胞分泌，与白细胞介素2共用 c 受体亚单位，刺激淋巴祖细胞的增殖。IL-7 可以为 Na?ve T 细胞和记忆 T 细胞提供持续的刺激信号。如上所述，+IL-7 在激活 CD8 T 细胞过程中，不会激活 CD4 FoxP3+ Treg细胞。在临床上， IL-7 还可以应用于化疗或造血干细胞移植后T 细胞数量的恢复。 并且 IL-7在 B 细胞成熟的某些阶段具有重要作用，可以影响其增殖。IL-7 还可以作为肠粘膜淋巴细胞的调节因子。白细胞介素15（ IL-15 ）：白细胞介素15 与白细胞介素2 具有相似的结构，共用c 受体亚单位，属于具有4 个-helix螺旋束家族（其它的如IL-2

7、 ， IL-4 ， IL-7 ，IL-9 ， G-CSF和 GM-CSF）。 IL-15调节T 和 NK细胞的激活和增殖。 IL-15在先天免疫系统中主要是杀死病毒感染的细胞。同时 IL-15可活化 NKT细胞和 T 细胞。在免疫细胞治疗中，IL-15 不会引起活化的 T 细胞凋亡，激+维持记忆性 T 细胞存活，从而对长期抗肿瘤活性中起重要作用。活 CD8效应 T 细胞。 IL-15。3 欢迎下载精品文档白细胞介素21（ IL-21 ）：白细胞介素21 同样属于白细胞介素2 家族，共用 c 受体亚单位，对免疫系统的细胞有很强的调节作用，可以在其靶细胞中诱导细胞分裂、增殖。在细胞免疫治疗中， I

8、L-21 可以促进+CD4和 CD8 T 细胞的增殖，增强 CD8 T 细胞和 NK细胞的细胞毒性，不会因活化造成细胞凋亡。IL-21会优先扩增“年轻态”的+CD27CD28的+IL-21 也不会引起 Treg的扩增，因此，CD8 T 细胞，这类细胞具有更强的细胞毒性。当然，IL-21在细胞免疫治疗中的应用越来越广泛。白细胞介素4（IL-4 ）：白细胞介素4 激活活化的B 细胞和 T 细胞增殖，调节淋巴细胞和单核细胞上Fc 受体的表达。IL-4诱导 Th1 细胞向 Th2 细胞转化。 IL-4 刺激 Th2 细胞分泌IL-4 、IL-5 、IL-6 、IL-10和 IL-13 。IL-4通过抑

9、制巨噬细胞的生长，从而引导单核细胞向DC方向分化。培养体系中不加 IL-4 时单核细胞将分化为巨噬细胞。IL-4 在调节体液免疫和适应性免疫中起关键作用,诱导 B 细胞抗体类别转换向IgE ，上调 MHCII类分子的产生。IL-4和 GM-CSF共同作用可使单核细胞定向分化为未成熟DC，此时的 DC具有较强的抗原摄取和加工能力，但抗原递呈能。4 欢迎下载精品文档力较弱， IL-4 和 TNF-顺序使用可以促进DC成熟。白细胞介素12（ IL-12 ）：白细胞介素12 作用于活化的 T 和 NK细胞，具有广泛的生物活性，通过转录蛋白STAT4的活化剂介导来对淋巴细胞产生作用。IL-12是 IFN

10、- 的 T 细胞非依赖性诱导所必需的， 对于 Th1 和 Th2 细胞的分化有重要作用。IL12B 与 IL23A 结合形成 IL-23白介素，具有先天和适应性免疫功能。IL-12 属于药物靶点。在细胞免疫治疗中，IL-12 促进+CD4 T细胞分化为 CD4 Th1 T 细胞，增强 CD8 CTLs细胞活性。 IL-12的治疗效果与其剂量、作用时间以及其它相互作用的细胞因子等有关，通过多种机制促进免疫细胞的肿瘤杀伤活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高剂量的 IL-12通过NK细胞起作用，而低剂量的IL-12 则通过 NKT起到肿瘤杀伤作用。白细胞介素18（ IL-18 ）：。5 欢迎下载精品文档

11、白细胞介素18 也称为干扰素- 诱导因子， 属于促炎细胞因子，由巨噬细胞和其他细胞产生。 IL-18 能够刺激 NK细胞和+CD8 T 细胞分泌 IFN- ，增强 NK细胞与 CD8 T 细胞的细胞毒作用。 IL-18 还可以活化巨噬细胞，促进Th1 CD4+ T 细胞的发育，促进淋巴细胞表达FasL 等功能。 IL-18 可为过敏性疾病提供潜在的治疗靶点。此外，IL-18 、 IL-12 和 IL-15协同作用可以维持自身免疫疾病中的Th1 应答和单核因子生成。伽马干扰素（IFN- ） :伽马干扰素属于II型干扰素， 主要由 NK和 NKT细胞产生， 具有抗病毒、 抗肿瘤和免疫调节作用。 I

12、FN 对转化细胞具有抗增殖作用，可加强I 型干扰素的抗病毒和抗肿瘤作用。IFN通过激活巨噬细胞， 诱导抗原呈递细胞(APCs) 上的 MHCI 、MHCII 和共激活分子表达。此外， IFN可以诱导蛋白酶体的表达变化从而增强抗原呈递能力。IFN 还可以促进+CD4 T细胞向 Th1 细胞分化，阻遏依赖于 IL-4 的 B 细胞亚型切换。 IFN 通过磷酸化JAK1 和 JAK2蛋白进而激活 JAK-STAT细胞途径。在细胞免疫治疗中， IFN作用于宿主免疫细胞，对巨噬细胞、T 细胞、 B 细胞和 NK细胞等均有一定作用。 IFN通过促进巨噬细胞MHC类分子的表达，或使某些正常情况不表达 MHC

13、类分子的细胞（如血管内皮细胞、某些上皮细胞和结缔组织细胞）表达MHC类分子，进而增强抗原递呈能力。 IFN可以促进+B 细胞和 CD8T 细胞的分化，但不能促进其增殖。 IFN能增强 TH1细胞的活性及免疫功能。IFN 增强中性粒细胞吞噬能力及活化NK细胞，增强其细胞毒作用。 IFN表达异常与许多自身炎症和自身免疫性疾病有关。6 欢迎下载精品文档粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） :粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ CSF-2，GM-CSF）在胚胎移植及其发育中具有关键作用。GM-CSF是最早发现的对于DC有作用的细胞因子之一。在DC培养中， GM-CSF促进单核细胞向大巨噬样细胞分化，促

14、进细胞表面MHCII类分子的表达， 从而增强细胞的抗原递呈功能。此外， GM-CSF还可促进DC的存活。在细胞免疫治疗方面，GM-CSF可以激活免疫反应，通过激活巨噬细胞和DC而产生抗肿瘤活性。在抗原呈递方面，GM-CSF可以促进DC细胞成熟，促进共刺激分子上调和CD1d受体表达。近期研究发现，GM-CSF刺激造血祖细胞分化为单核细胞和嗜中性粒细胞，从而降低癌症患者发热性中性粒细胞减少的风险。还有研究证明GM-CSF可以诱导骨髓DC的分化，促进 Th1 细胞偏向免疫应答， 促进血管生成， 影响过敏性炎症和自身免疫疾病的发展。因此，GM-CSF在临床上被用来治疗恶性肿瘤。肿瘤坏死因子（TNF-） :肿瘤坏死因子（TNF， TNFA）属于 TNF超家族细胞因子，是生物过程调控的多功能分。7 欢迎下载精品文档子，包括细胞增殖、分化、凋亡、脂质代谢和凝血等。TNF-参与抗肿瘤。在细胞免疫治疗方面，TNF-使未成熟DC分化为成熟DC。这一过程通过TNF-下调未成熟 DC的巨胞饮作用和表面Fc 受体的表达，上调细胞表面MHCI 类、 II类分子和B7 家族分子 (CD80，CD86等 ) 的表达来实现。成熟DC的抗原摄取和加工能力明显减弱，但抗原递呈能力显著增强， 可极强的激活T 细胞。 TNF-还可以影响其它细胞因子的生成，如刺激单核细胞和巨噬细胞分泌IL-1 ，增强