奥司他韦调研报告

1、奥司他韦药物报告目录1、基本信息>2、研发状态>3、全球同靶点竞争格局>4、中国注册申报>5、临床试验信息>6、全球上市批准>7、医药专利信息>8、市场信息>药物名称oseltamivir 中文名称奥司他韦 研发代码GS-4104、Ro-64-0796、Ro-64-0802 其余名称Ro-64-0796、Ro640802、Ro 64 0802、oseltamivir、Ro-64-0802、GS-4104、Ro 64 0796、Tamiflu、Kewei、orsetamivir、oseltamivir phosp hate、GS 4104、GS41

2、04、Ro640796 创新类型创新药 全球最高研发状态已上市（首次上市：流感病毒感染-瑞士;美国-1999） 工艺技术Capsule formulation（胶囊剂） Formulation powder（粉末制剂） Intravenous formulation（静脉注射剂） Oral formulation（口服制剂） Oral liquid formulation（口服液体制剂） Oral suspension formulation（口服混悬剂） Chemical drugs（化学药） 剂型注射剂、口服液体剂、胶囊剂 给药途径内服、注射 特殊审批专利号CN-108299246、US-

3、05763483、WO-09626933 EphMRA分类号J5 (ANTIVIRALS FOR SYSTEMIC USE)（系统用的抗病毒药） 首家研发企业Gilead Sciences Inc（吉利德） 是否国内原研企业否 研发企业Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp（钟根堂制药株式会社） Nippon Roche KK（罗氏） Roche Holding AG（罗氏） 靶点Exo-alpha sialidase inhibitor 全称：Exo-alpha sialidase inhibitor简称：Exo-alpha sialidase中文：外唾液酸酶抑

4、制剂别名：详情：适应症Influenza virus infection（流感病毒感染） 治疗领域Infection（感染） ATC分类J05（系统用抗感染药>系统用药的抗病毒药） 分子式C16H28N2O4 分子量312.407 化学名称ethyl (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate CAS登记号196618-13-0 化学结构 研发状态上市时间轴日期国家/地区适应症1999-09-27瑞士流感病毒感染1999-10-27美国流感病毒感染2000-12-13日本流感病

5、毒感染日期国家/地区适应症2001-09-06中国流感病毒感染2002-06-20欧盟流感病毒感染最高研发状态适应症地区最高研发阶段流感病毒感染中国已上市积极研发详情适应症国家/地区研发公司研发现状研发进度流感病毒感染韩国Chong Kun Dang Phar maceutical Corp （钟根堂制药株式会社）已上市 （2012-0301）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2012-0301）德国Roche Holding AG （罗氏）已上市 （2002-1031）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2002-1031）葡萄牙Roche Hold

6、ing AG （罗氏）已上市 （2002-1011）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2002-1011）欧盟Gilead Sciences Inc （吉利德）已上市 （2002-0627）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市 （2001-0313）已上市 （2002-0627）Roche Holding AG （罗氏）已上市 （2002-0620）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市 （2001-0313）已上市 （2002-0620）中国Roche Holding AG （罗氏）已上市 （2001-0906）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申

7、请上市已上市 （2001-0906）中国台湾Roche Holding AG （罗氏）已上市 （2001-0806）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2001-0806）日本Nippon Roche KK （罗氏）已上市 （2000-1213）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期 （1999-0101）申请上市 （2000-0413）已上市 （2000-1213）澳大利亚Roche Holding AG （罗氏）已上市 （2000-0605）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2000-0605）意大利Roche Holding AG （罗氏）已上市

8、 （2000-0605）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2000-0605）新西兰Roche Holding AG （罗氏）已上市 （2000-0413）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2000-0413）智利Roche Holding AG （罗氏）已上市 （2000-0412）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2000-0412）阿根廷Roche Holding AG （罗氏）已上市 （2000-0412）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2000-0412）巴西Roche Holding AG （

9、罗氏）已上市 （2000-0412）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2000-0412）乌拉圭Roche Holding AG （罗氏）已上市 （2000-0412）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2000-0412）加拿大Nippon Roche KK （罗氏）已上市 （2000-0114）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2000-0114）Roche Holding AG （罗氏）已上市 （2000-0101）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期 （1997-1217）申请上市 （1999-0501）已上市 （200

10、0-0101）Gilead Sciences Inc （吉利德）临床三期 （1997-1217）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期 （1997-1217）Gilead Sciences Inc （吉利德）已上市 （1999-1027）药物发现 （1996-0926）临床前临床一期 （1997-0129）临床二期 （1997-0530）临床三期 （1997-1217）申请上市 （1999-0430）已上市 （1999-1027）美国美国适应症国家/地区研发公司研发现状研发进度Roche Holding AG （罗氏）已上市 （1999-1027）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期 （19

11、97-1217）申请上市 （1999-0430）已上市 （1999-1027）瑞士Gilead Sciences Inc （吉利德）已上市 （1999-0927）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市 （1999-0501）已上市 （1999-0927）Roche Holding AG （罗氏）已上市 （1999-0927）药物发现 （1996-1003）临床前临床一期 （1997-0312）临床二期 （1997-0530）临床三期申请上市 （1999-0501）已上市 （1999-0927）西欧Roche Holding AG （罗氏）临床三期 （1997-1217）药物发现临床前临

12、床一期临床二期临床三期 （1997-1217）Gilead Sciences Inc （吉利德）临床三期 （1997-1217）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期 （1997-1217）南非Roche Holding AG （罗氏）临床一期 （2014-0122）药物发现临床前临床一期 （2014-0122）墨西哥Roche Holding AG （罗氏）临床一期 （2014-0122）药物发现临床前临床一期 （2014-0122）南美洲Roche Holding AG （罗氏）临床一期 （2014-0122）药物发现临床前临床一期 （2014-0122）以色列Roche Holding

13、AG （罗氏）临床一期 （2010-1231）药物发现临床前临床一期 （2010-1231）哥伦比亚Roche Holding AG （罗氏）药物发现 （2013-0211）药物发现 （2013-0211）非积极研发详情适应症国家/地区研发公司研发现状研发进度流感病毒感染韩国Roche Holding AG （罗氏）已上市 （2000-0605）药物发现临床前临床一期临床二期临床三期申请上市已上市 （2000-0605）黎巴嫩Roche Holding AG （罗氏）临床一期 （2010-1231）药物发现临床前临床一期 （2010-1231）全球同靶点竞争格局 （数据来源：药融云全球药物研发

14、数据库）靶点药物发现临床前临床临床一期临床二期临床三期提交上市申请已上市Exo-alpha sialidase612011217药品名称药品名称靶点全球最高研发阶段zanamivirBiota Holdings LtdExo-alpha sialidase已上市oseltamivir free base韩美制药Exo-alpha sialidase已上市oseltamivir吉利德Exo-alpha sialidase已上市zanamivir葛兰素史克Exo-alpha sialidase已上市peramivir中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所Exo-alpha sialidase已

15、上市peramivir阿拉巴马大学Exo-alpha sialidase已上市laninamivir octanoate第一三共制药Exo-alpha sialidase已上市oseltamivi中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所Exo-alpha sialidase提交上市申请AB-5080Aviron Pharma LLCExo-alpha sialidase临床三期DAS-181Ansun BioPharma IncExo-alpha sialidase、mAChR临床三期中国注册申报 （数据来源：药融云中国药品审评数据库）企业分析受理号药品名称生产企业承办日期CYHS22004

16、18磷酸奥司他韦胶囊深圳九瑞健康科技开发有限公司、天津汉瑞药业有限公司2022-03-08CYHS2200416磷酸奥司他韦干糖浆江西施美药业股份有限公司2022-03-08CYHS2200373磷酸奥司他韦干混悬剂深圳九瑞健康科技开发有限公司、天津汉瑞药业有限公司2022-02-25CYHB2200256磷酸奥司他韦颗粒宜昌东阳光长江药业股份有限公司2022-01-30CYHB2200257磷酸奥司他韦颗粒宜昌东阳光长江药业股份有限公司2022-01-30CYHS2200237磷酸奥司他韦干混悬剂广东万方药业科技有限公司、哈尔滨三联药业股份有限公司2022-01-29CYHS2200236磷

17、酸奥司他韦干混悬剂广东万方药业科技有限公司、哈尔滨三联药业股份有限公司2022-01-29CYHS2200234磷酸奥司他韦干混悬剂哈尔滨华瑞生化药业有限责任公司2022-01-29CYHS2200181磷酸奥司他韦胶囊安徽省先锋制药有限公司2022-01-26CYHS2200180磷酸奥司他韦胶囊安徽省先锋制药有限公司2022-01-26点击查看更多数据同靶点药品分析受理号药品名称生产企业承办日期CYHS2200418磷酸奥司他韦胶囊深圳九瑞健康科技开发有限公司、天津汉瑞药业有限公司2022-03-08CYHS2200416磷酸奥司他韦干糖浆江西施美药业股份有限公司2022-03-08CYH

18、S2200373磷酸奥司他韦干混悬剂深圳九瑞健康科技开发有限公司、天津汉瑞药业有限公司2022-02-25CYHB2200256磷酸奥司他韦颗粒宜昌东阳光长江药业股份有限公司2022-01-30CYHB2200257磷酸奥司他韦颗粒宜昌东阳光长江药业股份有限公司2022-01-30CYHS2200237磷酸奥司他韦干混悬剂广东万方药业科技有限公司、哈尔滨三联药业股份有限公司2022-01-29CYHS2200236磷酸奥司他韦干混悬剂广东万方药业科技有限公司、哈尔滨三联药业股份有限公司2022-01-29CYHS2200234磷酸奥司他韦干混悬剂哈尔滨华瑞生化药业有限责任公司2022-01-2

19、9CYHS2200181磷酸奥司他韦胶囊安徽省先锋制药有限公司2022-01-26CYHS2200180磷酸奥司他韦胶囊安徽省先锋制药有限公司2022-01-26临床试验信息 （数据来源：药融云全球临床试验数据库、药融云中国临床试验数据库）全球临床试验-试验阶段分析试验登记号药品名称试验阶段登记日期NCT02532283oseltamiviroseltamivir plus pimodivir2期临床2015-08-25NCT01779570oseltamivirazithromycin plus oseltamivir4期临床2013-01-30NCT01052961oseltamivir4

20、期临床2010-01-21NCT00979667oseltamivir zanamivir3期临床2009-09-18NCT00884117oseltamivir临床阶段不明2009-04-20NCT05008679oseltamivir standard HF therapy临床阶段不明2021-08-17试验登记号药品名称试验阶段登记日期NCT04982913HEC-116094HCl·3H2O oseltamivirHEC-116094HCl·3H2O plus oseltamivir1期临床2021-07-29NCT04684498oseltamivirstanda

21、rdized STEMI treatment4期临床2020-12-24NCT04261270oseltamivir Variable regimens including TMC-310911 , oseltamivir , ritonavir3期临床2020-02-07NCT04255017arbidol hydrochloride lopinavir + ritonavir oseltamivir4期临床2020-02-05NCT03618407oseltamivir临床阶段不明2018-08-07NCT01306773oseltamivirH1N1 convalescent plasm

22、a plus oseltamivir临床阶段不明2011-03-02NCT00936013oseltamivir4期临床2009-07-09NCT01715909oseltamivir1期临床2012-10-29NCT00545532oseltamivir3期临床2007-10-17点击查看更多数据适应症4期临床3期临床2期临床1期临床0期临床临床阶段不明合计流感病毒感染1110036点击查看更多数据中国临床试验-试验分期分析登记号试验题目药品名称适应症试验状态试验分期申办单位主要临床机构首次公示日期CTR20220323健康志愿者空腹和餐后条件下，单剂量口服75mg受试制剂磷酸奥司他韦胶囊和

23、参比制剂磷酸奥司他韦胶囊（Tamiflu®，持证商：HOFFMANN LA ROCH E INC）的随机、开放、二周期交叉生物等效性试验磷酸奥司他韦胶囊1用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48小时以内使用。 2用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。进行中BE试验浙江普利药业有限公司杭州康柏医院2022-02-18CTR20220195磷酸奥司他韦胶囊在健康人体内的生物等效性试验磷酸奥司他韦胶囊1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司

24、他韦能够有效治疗甲型和乙流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）患者应在首次出现症状48小时以内使用。 2.用于成人和13 岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。进行中BE试验吉林敖东洮南药业股份有限公司河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）2022-01-27登记号试验题目药品名称适应症试验状态试验分期申办单位主要临床机构首次公示日期CTR20220100健康志愿者空腹和餐后条件下，单剂量口服75mg受试制剂磷酸奥司他韦干混悬剂和参比制剂磷酸奥司他韦干混悬剂（Tamiflu® ，持证商：Hoffmann La Roche Inc）的随机、开放、二周期交叉生物等效性试验磷酸

25、奥司他韦干混悬剂1用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48小时以内使用。 2用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。进行中BE试验杭州康柏医院2022-01-17CTR20213420磷酸奥司他韦胶囊在健康受试者中单中心、开放、均衡、随机、单剂量、双周期、双交叉空腹及餐后状态下的生物等效性试验磷酸奥司他韦胶囊1. 用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗。患者应在首次出现症状48小时以内使用。2. 用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。进行

26、中BE试验四川梓橦宫药业股份有限公司东莞康华医院2022-01-04CTR20213143健康受试者单次口服磷酸奥司他韦干混悬剂的随机、开放、二序列、二周期、双交叉，空腹和高脂餐后给药条件下的人体生物等效性试验磷酸奥司他韦干混悬剂1、用于2周及以上患者的急性、简单A型和B型流感治疗。患者应在首次出现症状48小时内使用。 2、用于成人和1岁及1岁以上儿童的A型和B型流感的预防。进行中BE试验安徽济人药业有限公司福建医科大学孟超肝胆医院2021-12-07CTR20213150磷酸奥司他韦干混悬剂在中国成年健康受试者中的一项随机、开放、空腹和餐后单次给药、两制剂、两周期、双交叉的生物等效性研究磷酸

27、奥司他韦干混悬剂1、流感的治疗 本品适用于治疗因甲型和乙型流感病毒感染引起的急性、非复杂性疾病症状不超过 48 h的成人和 2 周龄婴儿及 2 周龄以上儿童患者。 2、流感的预防 本品适用于成人和 1 岁以上儿童患者的甲型和乙型流感的预防。 3、使用限制 本品不能取代流感疫苗。进行中BE试验咸宁市中心医院2021-12-06CTR20212966磷酸奥司他韦干混悬剂在健康受试者中单中心、随机、开放、两制剂、单次给药、两周期、双交叉空腹/餐后生物等效性试验磷酸奥司他韦干混悬剂1.用于年龄在2周及以上、症状不超过48小时的患者急性、非复杂性甲型和乙型流感治疗。2用于成人和1岁及以上儿童的甲型和乙型

28、流感预防。进行中BE试验浙江兄弟药业有限公司安徽省胸科医院2021-11-26CTR20212942磷酸奥司他韦胶囊在健康受试者中单中心、开放、均衡、随机、单剂量、双周期、双交叉空腹及餐后状态下的生物等效性试验磷酸奥司他韦胶囊1. 用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48小时以内使用。 2. 用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。进行中BE试验四川梓橦宫药业股份有限公司齐齐哈尔医学院附属第三医院2021-11-18CTR20212767磷酸奥司他韦干混悬剂在健康人体

29、空腹/餐后状态下的单中心、随机、开放、两制剂、单剂量、两周期、双交叉设计生物等效性试验磷酸奥司他韦干混悬剂1、 流感的治疗：适用于治疗因甲型和乙型流感病毒感染引起的急性、非复杂性疾病症状不超过48小时的2周龄婴儿及以上的患者。2、 流感的预防：适用于成人和1岁以上儿童患者的甲型和乙型流感的预防。进行中BE试验江苏万高药业股份有限公司湖南医药学院第一附属医院2021-11-15CTR20212827磷酸奥司他韦干混悬剂在健康受试者中单中心、随机、开放、两制剂、单次给药、两周期、双交叉空腹/餐后生物等效性试验磷酸奥司他韦干混悬剂1.用于年龄在2周及以上、症状不超过48小时的患者急性、非复杂性甲型和

30、乙型流感治疗。2用于成人和1岁及以上儿童的甲型和乙型流感预防。进行中BE试验北京诚济制药股份有限公司武汉市肺科医院2021-11-10CTR20212799磷酸奥司他韦干糖浆在中国成年健康受试者中的一项随机、开放、空腹和餐后单次给药、两制剂、两周期、双交叉的生物等效性研究磷酸奥司他韦干糖浆甲型或乙型流感病毒感染的治疗及预防进行中BE试验迪康倍（苏州）生物医药科技有限公司武汉市传染病医院2021-11-04CTR20212706磷酸奥司他韦干混悬剂在健康人体空腹/餐后状态下的随机、开放、双周期、双交叉设计生物等效性试验磷酸奥司他韦干混悬剂（1）用于2周大及以上患者的甲型和乙型流感治疗。患者应在首

31、次出现症状48小时以内使用。（2）用于1岁及1岁以上患者的甲型和乙型流感预防。（3）使用限制。根据疾病控制和预防中心免疫实践咨询委员会的建议，磷酸奥司他韦不能替代每年的早期流感疫苗。流感病毒会随着时间而改变。抗药性替代物的出现可能会降低药物有效性。其他因素（例如，病毒毒性的变化）也可能削弱抗病毒药物的临床益处。开处方者在决定是否使用磷酸奥司他韦时应考虑有关流感药物敏感性模式和治疗效果的可用信息。不建议将磷酸奥司他韦用于终末期肾脏疾病且不接受透析的患者。已完成BE试验深圳九瑞健康科技开发有限公司济南市中心医院临床研究中心2021-10-25CTR20212576磷酸奥司他韦胶囊在健康受试者中空腹

32、与餐后条件下开放、随机、单次给药、两制剂、两序列、两周期、交叉生物等效性试验磷酸奥司他韦胶囊（1）用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48小时以内使用。 （2）用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。进行中BE试验芜湖杨燕制药有限公司安徽省胸科医院2021-10-21CTR20212246磷酸奥司他韦胶囊在健康受试者中的单剂量、空腹/ 餐后、随机、开放、交叉生物等效性研究磷酸奥司他韦胶囊（1）用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲

33、型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48小时以内使用。 （2）用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。已完成BE试验四川依科制药有限公司成都新华医院2021-09-30登记号试验题目药品名称适应症试验状态试验分期申办单位主要临床机构首次公示日期CTR20212385磷酸奥司他韦干混悬剂在中国成年健康受试者中的一项随机、开放、空腹和餐后单次给药、两制剂、两周期、双交叉的生物等效性研究磷酸奥司他韦干混悬剂1、流感的治疗 本品适用于治疗因甲型和乙型流感病毒感染引起的急性、非复杂性疾病症状不超 过 48 小时的成人和 2 周龄婴儿及 2周龄及以上儿童

34、患者。 2、流感的预防 本品适用于成人和 1 岁以上儿童患者的甲型和乙型流感的预防。已完成BE试验哈尔滨华瑞生化药业有限责任公司武汉市传染病医院2021-09-29点击查看更多数据全球上市批准 （数据来源：药融云全球上市药品筛选系统数据库）药品名称公司名称申请号国家/地区批准日期磷酸奥司他韦胶囊四川科伦药业股份有限公司国药准字H20213875中国-国产2021-11-17磷酸奥司他韦干混悬剂国药准字HJ20210075中国-进口2021-10-26磷酸奥司他韦胶囊石药集团欧意药业有限公司国药准字H20213670中国-国产2021-08-25磷酸奥司他韦胶囊博瑞制药（苏州）有限公司国药准字H

35、20213619中国-国产2021-07-28磷酸奥司他韦胶囊宜昌东阳光长江药业股份有限公司国药准字H20217019中国-国产2021-05-17磷酸奥司他韦胶囊宜昌东阳光长江药业股份有限公司国药准字H20217020中国-国产2021-05-17磷酸奥司他韦胶囊宜昌东阳光长江药业股份有限公司国药准字H20065415中国-国产2021-03-12磷酸奥司他韦胶囊国药准字J20140121中国-进口2019-01-09磷酸奥司他韦胶囊H20140343中国-进口2018-11-02磷酸奥司他韦胶囊H20140344中国-进口2018-11-02点击查看更多数据医药专利信息 （数据来源：药融云

36、全球医药专利数据库、药融云中国医药专利数据库）全球医药专利-专利类型分析全球医药专利-专利公开所属地分析专利公开号专利题目专利权人专利类型专利首次公开日期CN113755456AA replication-defective drug-resistant influenza virus and nucleic acid seg ment recombination rate detection method thereofPeking University生物疗法、诊断、分析和测定、联合用药2021-12-07CN113549033ACrystallization method of inte

37、rmediate 5 of oseltamivir phosphate with hi gh purityFujian Fukang Pharmaceutical Co Ltd配方2021-10-26CN113559068APreparation method of oseltamivir phosphate suspensionAnhui Pioneer Pharmaceutical Co Ltd配方2021-10-29CN113214219AOseltamivir amino derivative and preparation method and application th ereo

38、fShandong University产品2021-08-06CN113214105AOseltamivir derivative targeting 150-cavity and preparation method and application thereofShandong University产品2021-08-06WO2021212183A1Products of manufacture and methods for treating, ameliorating or preve nting microbial infectionsCentre for Digestive Di

39、seases给药装置2021-10-28WO2021184123A1Compositions and methods for the treatment of coronavirus infection an d respiratory compromiseEncyt Technologies Inc配方、新用途2021-09-23WO2021175173A1Pharmaceutical composition for treating influenza and formulation contai ning the pharmaceutical compositionGuangdong Zhongsheng Ruichuan g Pharmaceutical Co Ltd联合用药、配方2021-07-16WO2021160163A1Methods for prevention