药理学：第二章 药物代谢动力学

1、第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 血液循环血液循环结合型结合型 游离型游离型用药用药部位部位吸收吸收肝脏等肝脏等肾脏等肾脏等 组织组织分布分布代谢代谢排泄排泄转运和转化转运和转化药物体内过程 第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运滤过简单扩散载体转运主动转运易化扩散一、方式：一、方式：水性通道生物膜载体二、影响因素：二、影响因素：通透量（单位时间分子数）通透量（单位时间分子数） = （C1-C2）*面积面积*通透系数通透系数厚度厚度(C1-C2):膜两侧的浓度差。血流量。膜两侧的浓度差。血流量。膜的性质：面积、厚度。膜的性质：面积、厚度。通透系数：药物分子的通透系数：药物

2、分子的脂溶性脂溶性。分子量的大小、药分子量的大小、药物极性高低、是否带电等。物极性高低、是否带电等。药物的解离度（Ka）和体液的pH对简单扩散的影响：解离型非解离型解离型/非解离型越小or大,越容易扩散?（1）弱酸性药物：在酸性环境中不易解离，容易扩散；在碱性环境中易解离，不易扩散。（2）弱碱性药物：在碱性环境中不易解离，容易扩散；在酸性环境中易解离，不易扩散。吸收? 分布? 排泄?第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程一、吸收一、吸收 吸收是指药物从用药部位进人血液循环的过程。吸收是指药物从用药部位进人血液循环的过程。 1.1.消化道吸收消化道吸收 口服吸收的主要部位是小肠。药物从胃肠道

3、吸口服吸收的主要部位是小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进人肝，再进人血液循环收后，都要经过门静脉进人肝，再进人血液循环. .胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等. . 舌下给药或直肠给药，而分别通过口腔、直肠舌下给药或直肠给药，而分别通过口腔、直肠和结肠的粘膜吸收和结肠的粘膜吸收 2.注射部位的吸收 肌注比皮下注射吸收快。 水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植人片可在局部滞留，吸收慢3.呼吸道吸收 小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收 4.皮肤和粘膜吸收 完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要

4、发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强如硝酸甘油硝酸甘油的首过效应可灭活约90，因此口服疗效差，需舌下给药。氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定。利多卡因等都有明显的首过效应也有极少数药物经首过效应可能被活化。首关消除（首关消除（first pass eliminationfirst pass elimination）：）： 口口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，进人体循环量减少，这种现象称首时极易代谢，

5、进人体循环量减少，这种现象称首关消除。关消除。药物经血液转运到组织器官的过程称分布。药物经血液转运到组织器官的过程称分布。影响的主要因素如下：影响的主要因素如下： 1. 1. 血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：二、分布二、分布血浆中药物总量血浆中药物总量= =结合型药物结合型药物+ +游离型药物游离型药物药物在血浆中与血浆蛋白结合的比率：药物在血浆中与血浆蛋白结合的比率：结合型药物结合型药物血浆中药物总量血浆中药物总量结合型结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂药物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂时失去药理活性，也不被代谢和排泄。蛋白结合率时失去药理活性，也不被代谢和排泄。蛋白结合率高的药物

6、，在体内消除较慢，作用维持时间较长高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长结合是结合是可逆可逆的，结合型药物可重新游离出来。的，结合型药物可重新游离出来。结合的特异性低，有结合的特异性低，有竞争性置换竞争性置换现象。现象。 华法林华法林 胆红素胆红素2. 2. 局部器官血流量局部器官血流量 ：血流丰富的器官，药物吸收：血流丰富的器官，药物吸收后，可迅速达到较高浓度。药物在体内的重分布。后，可迅速达到较高浓度。药物在体内的重分布。 3. 3. 组织的亲和力组织的亲和力4.4.体液体液pHpH和药物的解离度和药物的解离度 在生理情况下细胞内液在生理情况下细胞内液 pHpH约约7 70 0，细胞外

7、液，细胞外液 pHpH约约 7.487.48。 弱酸性药物易自细胞内向细胞外转运，细胞外弱酸性药物易自细胞内向细胞外转运，细胞外浓度高。浓度高。 弱碱性药物则相反，在细胞内浓度较高。弱碱性药物则相反，在细胞内浓度较高。HAHAH+A-H+A-偏酸偏碱5. 体内屏障 血脑屏障（血脑屏障（blood-brain barrier): blood-brain barrier): 是由血是由血- -脑、血脑、血- -脑脊液及脑脊液脑脊液及脑脊液- -脑三种屏障脑三种屏障组成。组成。 胎盘屏障 胎盘将母亲与胎儿血液隔开有些药物能进人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性。 血眼屏障 药物在房水、晶状体和玻璃体等

8、组织的浓度低于血液。经转化后脂溶性降低而水溶性增加，易于从肾脏排出。（苯巴比妥）三、代谢（生物转化）三、代谢（生物转化） 代谢的部位：肝、。代谢的部位：肝、。 内质网、。内质网、。代谢步骤：代谢步骤：I I相反应：氧化反应相反应：氧化反应 、还原反应、还原反应 、水解反应、水解反应 IIII相反应：结合反应相反应：结合反应体内药物转化的酶系体内药物转化的酶系-CYP 细胞色素细胞色素P450系统，亚铁血红素硫醇系统，亚铁血红素硫醇盐蛋白。盐蛋白。 CYP2D6cyp2d6哺乳动物的微粒体和线粒体中（肝脏滑面哺乳动物的微粒体和线粒体中（肝脏滑面内质网）内质网）单加氧酶单加氧酶:DH+NADPH+

9、H+O2DOH+H2O+NADP+ 特异性很低：特异性很低：P12表表21药药酶酶诱导剂和药酶抑制剂诱导剂和药酶抑制剂1.药酶诱导剂：使药酶合成增加或药酶活性药酶诱导剂：使药酶合成增加或药酶活性增强，如增强，如苯巴比妥，卡马西平苯巴比妥，卡马西平，乙醇，苯妥乙醇，苯妥英钠，利福平英钠，利福平等。等。v自身诱导作用：自身诱导作用：苯巴比妥苯巴比妥，苯妥英钠苯妥英钠，格，格鲁米特，甲丙氨酯鲁米特，甲丙氨酯2.药酶抑制剂：使药酶合成减少或药酶活性降低。药酶抑制剂：使药酶合成减少或药酶活性降低。如如氯霉素、异烟肼、西咪替丁氯霉素、异烟肼、西咪替丁、别嘌醇，香豆素，、别嘌醇，香豆素，保泰松等。氯霉素与苯

10、妥英钠合用，可使苯妥英钠保泰松等。氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠代谢减慢，引起毒性。代谢减慢，引起毒性。四、排泄四、排泄 1. 肾排泄肾排泄肾小球滤过肾小球滤过肾小管分泌肾小管分泌肾小管重吸收肾小管重吸收 影响药物排泄的因素有：肾小球滤过率，影响药物排泄的因素有：肾小球滤过率， 尿尿液液pHpH，药物的解离度，肾小管主动分泌机制。药物的解离度，肾小管主动分泌机制。弱酸性药物在碱性尿液再吸收少，排泄快；弱酸性药物在碱性尿液再吸收少，排泄快；在酸性尿液中再吸收多，排泄慢。弱碱性药物在酸性尿液中再吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。则相反。竞争性抑制排泄作用，如青霉素和丙磺舒两竞争性抑制排泄作用，

11、如青霉素和丙磺舒两者可竞争分泌机制。者可竞争分泌机制。2. 2. 胆汁排泄胆汁排泄 肝肠循环（肝肠循环（hepatoenteralhepatoenteral circulation) circulation)指指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝。（洋地黄毒甙在肠腔经门静脉回到肝。（洋地黄毒甙消胆胺）消胆胺） 3. 3. 其他其他 乳腺排泄、唾液、泪水或汗液乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。排泄等。第三节 房室模型一室模型：吸收代谢排泄二室模型：中央室吸收周边室代谢排泄分布第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学ln10dc/dt

12、=(Ct)=(C0e-ke.t)= C0* ( e-ke.t)= C0* e-ke.t (-ke.t )= C0* e-ke.t *(-ke)*(t)= -ke *C0* e-ke.t= -ke * Ct?特点：特点：1.消除速率与血药浓度成正比，消除速率与血药浓度成正比， ke为消除速率常数。为消除速率常数。2.浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线关系。关系。3.恒比消除：恒比消除：lnClnC1 1=lnC=lnC0 0-ket-ket1 1; lnC; lnC2 2=lnC=lnC0 0-ket-ket2 2lnClnC1 1-lnC-

13、lnC2 2= ke(t= ke(t2 2-t-t1 1) )lnClnC1 1/C/C2 2= ke(t= ke(t2 2-t-t1 1) )4.半衰期恒定，不随初浓度而改变。半衰期恒定，不随初浓度而改变。 特点特点1.单位时间内消除的药量是常数（与浓度的零次方成正比，即消除速率与药量或浓度无关）C2=C0-Kt2,C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)同样的时间间隔里消除同样量的药物。2.血药浓度与时间呈直线关系。3. 恒量消除4.半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化 一级动力学消除时，反映机体的消除能力是可以一级动力学消除时，反映机体的消除能力是可以调节的，血药浓度高时，消除

14、速度快，单位时间里消除调节的，血药浓度高时，消除速度快，单位时间里消除的药量多，浓度低时速度慢，单位时间里消除的药量多，浓度低时速度慢，单位时间里消除的药量少（比例恒定）。零级动力学消除是在机体的消的药量少（比例恒定）。零级动力学消除是在机体的消除能力达到极限时，血药浓度再升高，消除速度无法除能力达到极限时，血药浓度再升高，消除速度无法再加快，就只能以恒定的速度消除，单位时间里消除再加快，就只能以恒定的速度消除，单位时间里消除的药量恒定。大多数药物以一级动力学消除，少数药物的药量恒定。大多数药物以一级动力学消除，少数药物浓度较高时以零级动力学消除。有些药物低浓度以一级浓度较高时以零级动力学消除

15、。有些药物低浓度以一级动力学消除，高浓度以零级动力学消除，动力学消除，高浓度以零级动力学消除，称为非线性消除。称为非线性消除。三、非线性消除动力学三、非线性消除动力学(混合消除动力学）混合消除动力学）dC/dt=-Vmax*C/(Km+C)在血药浓度过高，超过机体代谢能力时，以零级动力学消除;CKm, dC/dt= -Vmax*C/C= -Vmax= -ke血药浓度较低，机体代谢能力远大于药量时，以一级动力学消除;Km C, dC/dt= -Vmax*C/ Km = -ke*C低浓度按一级动力学消除，高浓度按零级动力学消除：如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔等。第五节第五节 体内药物的药量

16、体内药物的药量-时间关系时间关系 一、一次给药的药-时曲线 AUC药峰浓度（Cmax）是指用药后所能达到的最高浓度，且通常与药物剂量成正比。药峰时间（Tmax）是指用药后达到最高浓度的时间。曲线下面积曲线下面积AUCAUC：药时曲线下的面积，即血药浓度对时间的积分。反映进入体内药量的多少。 二、多次用药的药时曲线 （锯齿形曲线）稳态血药浓度稳态血药浓度（steady-state concentration,Css) 连续恒速给药时，血药浓度先是呈连续恒速给药时，血药浓度先是呈锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡（消除量与给药量相等（消除量与给药量相等)，血药浓度

17、在一，血药浓度在一个恒定的范围内波动，即达到血药稳态浓个恒定的范围内波动，即达到血药稳态浓度（坪浓度）。度（坪浓度）。坪浓度高低与单位时间给药量成正比坪浓度高低与单位时间给药量成正比坪浓度高限与低限之间的波动幅度取坪浓度高限与低限之间的波动幅度取决于决于A和和。每日用药量相同时，与每每日用药量相同时，与每次用药量成正比；与给药次数成反比。次用药量成正比；与给药次数成反比。趋坪时间需要趋坪时间需要45个半衰期，达稳个半衰期，达稳态后给药量等于消除量态后给药量等于消除量A、 2A、2 0.5A、0.5 A/ 第六节第六节 重要的药动学参数重要的药动学参数消除半衰期（消除半衰期（ half life

18、,t 1/2 ）：指血药浓度降低一半所需要的时间。一级 t 1/2=0.693/k；零级 t 1/2=0.5 * C 0/k0 意义：反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。 根据t 1/2确定给药间隔。 一次给药后，估计不同时间体内的药量。 n=T/t , A=A 0 *(1/2) n 一次给药后，经过45个t 1/2，血药浓度约下降95，可认为基本消除完毕。A=A 0 *(1/2) n n=5时， (1/2) n =0.03 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的45个t 1/2才能达到。相反，停药后经过45个t 1/2后，血药浓度约下降95。清除率（清除率（clearan

19、ce,CL）：）： 指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，（单位（单位mlminkg-1）。）。 定义式：定义式：CL=RE/Cp=A/AUC 意义：反映机体对药物的总清除能力（肝代谢，意义：反映机体对药物的总清除能力（肝代谢，肾排泄）肾排泄）表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)： 指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值（Vd或 V） 定义式： Vd=A/C0 意义 :表示药物在组织中的分布范围，组织中分布越少，血药浓度越高，Vd越小；反之，Vd越大。 从期望的血药浓度计算给药剂量 估计药物的分布范围以以70 kg 体重正常男性计算：血浆容量约有体重正常男性计算：血浆容量约有3 L, 血容血容量量5.5 L, 细胞外液细胞外液12 L,总体液容量总体液容量42 L。 Vd数值数值的大小和药物的理化性质有关的大小和药物的理化性