B受体阻断剂的合成

1、化化学药物合成工业技术学药物合成工业技术专专题报告之题报告之受体阻断剂的合成受体阻断剂的合成组员组员 : 蒋天泽(S1210008)陆朦辰(S1210013)亓晨晓(S1210016)宋 壮(S1210020)2022/3/211目录目录2022/3/2121、艾司洛尔的合成、艾司洛尔的合成2、美托洛尔的合成、美托洛尔的合成3、索他洛尔的合成、索他洛尔的合成4、阿替洛尔的合成、阿替洛尔的合成 受体阻断剂是受体阻断剂是20世纪世纪60年代发展起来的一年代发展起来的一类治疗心血管疾病的药物。类治疗心血管疾病的药物。具有抗兴奋心脏的作用，降低血压，减慢具有抗兴奋心脏的作用，降低血压，减慢心率，减弱心

2、肌收缩力，降低心肌耗氧量。心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量。临床应用于治疗：心律失常、心绞痛、高临床应用于治疗：心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等疾病。血压、心肌梗死等疾病。2022/3/2132022/3/214受体分为两类： 能同时阻断能同时阻断1和和2受体的阻断剂，受体的阻断剂， 称为非选择性称为非选择性受体阻断剂，也叫一般受体阻断剂，也叫一般受体阻断剂，临床上有阻断受体阻断剂，临床上有阻断2的副作用。对糖尿病人和哮喘病人需禁用。的副作用。对糖尿病人和哮喘病人需禁用。 选择性选择性1受体阻断剂，受体阻断剂， 对对1受体有较高选择性，受体有较高选择性，主要影响心脏，对气管和糖代谢影响

3、较小，糖尿病人主要影响心脏，对气管和糖代谢影响较小，糖尿病人和哮喘病人需慎用。和哮喘病人需慎用。2022/3/215按生物活性分：按生物活性分： 内源性拟交感活性内源性拟交感活性 无内源性拟交感活性无内源性拟交感活性按脂溶性大小分：按脂溶性大小分： 亲脂性：亲脂性： 无心脏选择性，肝脏代谢，血脑屏障较小无心脏选择性，肝脏代谢，血脑屏障较小 如：普萘洛尔、阿希洛尔。如：普萘洛尔、阿希洛尔。 亲水性：亲水性： 心脏选择性，心脏选择性， 肾排泄，首过效应小，半衰期长。肾排泄，首过效应小，半衰期长。如：阿替洛尔、索他洛尔。如：阿替洛尔、索他洛尔。按半衰期长短分：按半衰期长短分： 长效类：长效类： 阿替

4、洛尔；阿替洛尔； 短效类：短效类： 美托洛尔；美托洛尔； 超短效类：超短效类： 艾司洛尔。艾司洛尔。2022/3/216药物名药物名英文名英文名别名别名受体类型受体类型作用强度作用强度(以普萘洛尔以普萘洛尔为参考）为参考）FDA最早批最早批准时间准时间普萘洛尔Propranolol心得安1和211982.1.1纳多洛尔Nadolol萘羟心安，康加多尔等12-4倍1993.10.31吲哚洛尔Pindolol吲哚心安，心得静等1和26-15倍1992.9.3卡拉洛尔Carazolol咔唑心安，卡唑心安1和21倍未查到索他洛尔Sotalol甲磺胺心得、心得怡、施太可等。11倍1992S-噻吗洛尔S-

5、Timolol噻吗心安1和28倍1989.4.11数据引自：数据引自：U.S.FDA Drugs Databases2022/3/217续表：续表：药物名药物名英文名英文名别名别名受体类型受体类型作用强度作用强度(以普萘洛以普萘洛尔为参考）尔为参考）FDA最早批最早批准时间准时间醋丁洛尔Acebutolol醋丁酰心安10.5倍1984.12.28艾司洛尔Esmolol酯洛尔11988.8.15倍他洛尔Betaxolol倍他心安、倍他索洛尔134倍1999.10.22美托洛尔Metoprolol甲氧乙心安、美多心安、美多洛尔11.5倍1982.1.1比索洛尔Bisoprolol康忻、博苏116倍

6、2000.9.25阿替洛尔Atenolol阿坦乐尔、氨酰心得、速降血压灵11988.7.152022/3/2182022/3/2192022/3/2110 从结构中我们可以此类发现药物基本上都有一个共同的结构：Ar是一个芳香性基团，可能带有是一个芳香性基团，可能带有其他取代基其他取代基红色部分红色部分是必不可少的结构是必不可少的结构X通常为氧原子通常为氧原子当当Ar与红色基团直接由碳碳相连，与红色基团直接由碳碳相连， 则为苯乙醇型化合物，则为苯乙醇型化合物，eg. 索他洛尔索他洛尔当当Ar由氧相连时，则为芳氧丙醇由氧相连时，则为芳氧丙醇胺类化合物胺类化合物2022/3/2111 中文名：艾司洛

7、尔中文名：艾司洛尔 英文名：英文名：Esmolol 别名：别名： 酯洛尔酯洛尔 CAS号：号： 81147-92-4 临床用途：预防和治疗围手术期所临床用途：预防和治疗围手术期所致的致的心动过速或心动过速或高血压，高血压，窦性心动过窦性心动过速，需急诊处理速，需急诊处理的异位性室上性心动过速。的异位性室上性心动过速。2022/3/2112路线一：以对甲基苯酚为原料路线一：以对甲基苯酚为原料总收率为总收率为10%蒋荣海，陈晓琳 中国药物化学杂志 1993(12), 3(3): 203-206.2022/3/2113路线二：以对甲氧基苯甲醛为原料路线二：以对甲氧基苯甲醛为原料蒋荣海，陈晓琳 中国药

8、物化学杂志 1993(12), 3(3): 203-206.2022/3/2114路线三：以对甲氧基苯甲醛为原料路线三：以对甲氧基苯甲醛为原料蒋荣海，陈晓琳 中国药物化学杂志 1993(12), 3(3): 203-206.2022/3/2115路线四：以对羟基苯甲醛为原料路线四：以对羟基苯甲醛为原料王勤娜， 韩克飞，袁卫荣 现代化工 1999,19(7): 31-33.2022/3/2116u对羟基苯丙烯酸合成工艺条件的优化对羟基苯丙烯酸合成工艺条件的优化对醛对醛/酐比、反应时间、乙酸钠加入量采用正交试验酐比、反应时间、乙酸钠加入量采用正交试验L9(3)4表表明：醛明：醛/酐比对反应收率的影

9、响最大，反应时间次之，催化酐比对反应收率的影响最大，反应时间次之，催化剂加入量影响不大。最佳反应条件确定为：剂加入量影响不大。最佳反应条件确定为：n(对羟基苯甲醛对羟基苯甲醛)：n(乙酸酐乙酸酐)： n(乙酸钠乙酸钠)=1:3:1.5， 反应时间为反应时间为4h。 在此条件在此条件下收率能达到下收率能达到62.5%。u对羟基丙酸合成工艺的优化对羟基丙酸合成工艺的优化采用自制的雷尼镍催化剂，当氢气压力大于采用自制的雷尼镍催化剂，当氢气压力大于2MPa，温度，温度80，反应时间大于，反应时间大于4小时时，加氢反应基本完全，能达到小时时，加氢反应基本完全，能达到近近100%。u对羟基丙酸甲酯的合成工

10、艺对羟基丙酸甲酯的合成工艺在研究合成工艺条件时，采用甲醇过量，强酸催化的反应工在研究合成工艺条件时，采用甲醇过量，强酸催化的反应工艺条件，时反应时间缩短到艺条件，时反应时间缩短到3.5小时，收率达到小时，收率达到68.5%。工艺讨论：工艺讨论：2022/3/2117路线五：路线五：曹胜利，刘振中等。 中国医药工业杂志 2000,31(12): 532-533. 该路线以对羟基苯甲醛为起始原料，醚化制得该路线以对羟基苯甲醛为起始原料，醚化制得4-(2,3-环氧丙氧基环氧丙氧基)苯甲醛，经异丙胺胺解后，在吡苯甲醛，经异丙胺胺解后，在吡啶存在下直接与乙二酸缩合，后在酸性条件下酯啶存在下直接与乙二酸缩

11、合，后在酸性条件下酯化后氢钯碳还原得到目标化合物。总收率达到化后氢钯碳还原得到目标化合物。总收率达到40.5%。2022/3/21182022/3/2119路线六：路线六：周霈，罗世能等 中国现代应用药学杂志 1999(12), 16(6): 32-33. 本路线中采用催化氢化发制备对羟基苯丙酸。依靠水合肼本路线中采用催化氢化发制备对羟基苯丙酸。依靠水合肼和碱反应，在反应液中均产生氢气，而不直接通氢气，使和碱反应，在反应液中均产生氢气，而不直接通氢气，使得反应能在常压下进行，操作简便，收率也较高，达到得反应能在常压下进行，操作简便，收率也较高，达到86.4%。 O-环氧丙基化所得化合物，不经减

12、压蒸馏，直接与过量异环氧丙基化所得化合物，不经减压蒸馏，直接与过量异丙胺反应，再成盐，总收率达到丙胺反应，再成盐，总收率达到61.7%。 整条路线收率达到整条路线收率达到21.2%，副反应少，操作简便，原料易，副反应少，操作简便，原料易得，适合于工业化生产。得，适合于工业化生产。2022/3/21202022/3/2121路线七：路线七：虞鑫红，刘丽等 中国药物化学杂志 1995(6), 5(2): 150-152. 该路线对该路线对Knoevenagel-Doebnor的反应条件进行了改进，的反应条件进行了改进，以吡啶以吡啶-哌啶哌啶-苯胺为催化剂，甲苯为溶剂苯胺为催化剂，甲苯为溶剂90 反

13、应反应1h, 收收率提高到率提高到88.4%。 对羟基苯丙烯酸在浓硫酸催化下甲酯化得到对羟基苯丙烯对羟基苯丙烯酸在浓硫酸催化下甲酯化得到对羟基苯丙烯酸甲酯，后者用液酸甲酯，后者用液-固相转移催化进行固相转移催化进行O-环氧丙基化，接环氧丙基化，接着异丙胺化、氢化、成盐得到目标化合物。着异丙胺化、氢化、成盐得到目标化合物。 整条路线副反应少，反应周期短，总收率高达整条路线副反应少，反应周期短，总收率高达50.3%。2022/3/2122 对于艾司洛尔我们一共选取了对于艾司洛尔我们一共选取了7条合成路线，合成路线的条合成路线，合成路线的基本思路和操作过程大同小异，均包含有基本思路和操作过程大同小异

14、，均包含有O-环氧丙基化，环氧丙基化，异丙胺胺解，成盐等步骤。其主要差异在于芳环上取代基异丙胺胺解，成盐等步骤。其主要差异在于芳环上取代基的引入的次序，反应条件和工艺选择上的不同。的引入的次序，反应条件和工艺选择上的不同。 在报告中我们主要对对羟基苯甲醛为原料的合成工艺进行在报告中我们主要对对羟基苯甲醛为原料的合成工艺进行了分析和比较，他们各具利弊，具体实验和生产过程中还了分析和比较，他们各具利弊，具体实验和生产过程中还得具体问题具体分析。得具体问题具体分析。2022/3/2123 中文名：美托洛尔中文名：美托洛尔 英文名：英文名： Metoprolol 别名：甲氧乙心安、美多心安、别名：甲氧

15、乙心安、美多心安、美多洛尔等美多洛尔等 研发公司：阿斯利康研发公司：阿斯利康 CAS号：号：37350-58-6 上市情况：上市情况：1992年被年被FDA批准上市。批准上市。 临床用途：治疗高血压、心绞痛、心肌临床用途：治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常等心律失常等2022/3/2124 美托洛尔的制备方法较多，而且大多数为化学合美托洛尔的制备方法较多，而且大多数为化学合成方法，在国外大部分是采用全合成法，即先合成方法，在国外大部分是采用全合成法，即先合成复杂的目标分子，在合成目标化合物。而在国成复杂的目标分子，在合成目标化合物。

16、而在国内则主要从基本原料出发，按照合成顺序合成目内则主要从基本原料出发，按照合成顺序合成目标产物。标产物。 按照反应原理以及采用的基本原料化学性质不同，按照反应原理以及采用的基本原料化学性质不同，其反应类型可分为：自交联型和基本起始原料型。其反应类型可分为：自交联型和基本起始原料型。2022/3/21252022/3/2126路线路线一： 以苯乙醇为起始原料，经过甲醚化，然后苯环对位硝化，再经重氮化、水解得到对羟基苯乙醇，然后再与环氧氯丙烷反应，最后异丙胺胺解得到目标化合物。侯大平，孟巍 中国初级卫生保健 2004,18(5): 45-46.2022/3/2127路线二：路线二： 以对羟基苯乙

17、酮为起始原料，在溴化铜、乙酸乙酯作用下，再在甲醇溶剂中与甲醇钠反应成醚，氢钯碳还原酮羰基，再与环氧氯丙烷、异丙胺胺解得到目标化合物。M. F. Roberto, D. Patricia, et al. BMCL 2004, 14: 191-194.2022/3/2128路线三：路线三： 以S-3-氯-1,2丙二醇为起始原料合成临床上常用的S-美托洛尔。Kedling. Britt. Ingela, et al. EP 0339006A. 1989-04-19. 2022/3/2129路线四：路线四： 以对羟基苯乙醇为原料，与环氧氯丙烷反应后在钴()-Jacobsen试剂作用下得到S-构型中间体

18、，碘甲烷将苯乙醇醚化，再在异丙胺作用下得到S-美托洛尔。M. Muthukrishnan, et al. Tetrahedron 2007,63: 1872-1876. 美托洛尔的合成方法很多，有以苯酚、对硝基苯酚、对氯美托洛尔的合成方法很多，有以苯酚、对硝基苯酚、对氯苯酚为原料的合成，在这里我们只选择了苯酚为原料的合成，在这里我们只选择了4条合成路线。条合成路线。其中两条是合成消旋体，另外两条合成的是单一构型的化其中两条是合成消旋体，另外两条合成的是单一构型的化合物。合物。 随着手性药物研究的深入，越来越多的手性药物进入临床随着手性药物研究的深入，越来越多的手性药物进入临床和走向市场，单一构

19、型的化合物合成研究也越来越受到关和走向市场，单一构型的化合物合成研究也越来越受到关注。注。2022/3/2130 中文名：中文名： 索他洛尔索他洛尔 英文名：英文名： Sotalol 别别 名：名： 甲磺胺心得、甲磺胺心得、 心得怡、施太可等心得怡、施太可等 CAS号：号： 3930-20-9 研发公司：研发公司： 百时美百时美-施贵宝公司施贵宝公司 上市情况：上市情况：1974年英国上市，年英国上市，1992年年FDA批准批准 临床用途：高血压、心绞痛、心律失临床用途：高血压、心绞痛、心律失常、尤其是室性快速型心律失常常、尤其是室性快速型心律失常2022/3/21312022/3/2132

20、1966年首次在年首次在Mead Johnson实验室合成，总收实验室合成，总收率为率为6.9%。 1995年，年，Patrick Smith，Paul R. Brodfuehrer 合成合成d-sotalol。 1997年，中国药科大学吉民、任勇、张国庆以年，中国药科大学吉民、任勇、张国庆以苯胺为原苯胺为原 料，用路线二合成盐酸索他洛尔。料，用路线二合成盐酸索他洛尔。 1998年，上海医药研究所以对硝基苯乙酮为原年，上海医药研究所以对硝基苯乙酮为原料，合成盐酸索他洛尔，总收率为料，合成盐酸索他洛尔，总收率为34.4%。2022/3/2133路线一路线一：以对硝基苯乙酮为原料，经硝基还原反应、

21、与甲烷磺酰氯进行酰基化反应，然后与溴进行溴代反应，再与异丙胺进行亲核取代反应，最后成盐和用硼氢化钠还原共五步反应制得成品。吉民，任勇等 中国药科大学学报 1997,28(3): 129-131.2022/3/2134第第1步用铁粉还原取代文献的氧化钯催化通氢还原步用铁粉还原取代文献的氧化钯催化通氢还原, 收率略有收率略有提高。第提高。第3步溴化反应步溴化反应,文献采用乙醚为溶剂文献采用乙醚为溶剂, 用过氧化苯甲酰用过氧化苯甲酰作催化剂作催化剂, 反应反应24 h, 经更换溶剂及提高反应温度经更换溶剂及提高反应温度,缩短了的反缩短了的反应时间应时间, 后处理较为方便后处理较为方便, 收率有显著提

22、高收率有显著提高( 95% )。第。第4步缩合步缩合反应改用乙醇代替文献的甲醇和丙酮反应改用乙醇代替文献的甲醇和丙酮, 反应后可直接得到固体反应后可直接得到固体, 收率提高一倍收率提高一倍( 60%) 。第。第5步酮基还原反应步酮基还原反应, 改用了国产改用了国产KBH4代替文献代替文献Pd-C 氢化或氢化或NaBH4还原还原, 收率也有提高收率也有提高( 70%) 。在整。在整个合成研究中个合成研究中, 几乎各步反应的工艺和试剂都进行了较大改进几乎各步反应的工艺和试剂都进行了较大改进, 效果较满意。总收率为效果较满意。总收率为34. 4%。2022/3/2135路线二路线二：以苯胺为原料，经

23、酰化反应、溴乙酰溴傅列德尔-克拉夫茨酰基化反应、异丙胺进行亲核取代反应、成盐和还原共四步反应制得成品。吉民，任勇等 中国药科大学学报 1997,28(3): 129-131. 索他洛尔是索他洛尔是受体阻断剂药物中少见的一种苯乙醇受体阻断剂药物中少见的一种苯乙醇胺型的化学药物，虽然在临床应用不是最广，但胺型的化学药物，虽然在临床应用不是最广，但作为一类新结构的化合物我们觉得有必要加以分作为一类新结构的化合物我们觉得有必要加以分析。析。 在上面列出的两条合成路线均是十分常见的反应，在上面列出的两条合成路线均是十分常见的反应，路线十分成熟，对合成研究具有一定的借鉴意义。路线十分成熟，对合成研究具有一

24、定的借鉴意义。2022/3/2136 中文名：阿替洛尔中文名：阿替洛尔 英文名：英文名： Atenolol 别别 名：阿坦乐尔、氨酰心得、名：阿坦乐尔、氨酰心得、 速降血压灵速降血压灵 CAS号：号： 29122-68-7 1988年年FDA批准上市。批准上市。 临床用途：高血压、心绞痛、心临床用途：高血压、心绞痛、心肌梗死、窦性心动过速、早肌梗死、窦性心动过速、早搏等。搏等。2022/3/21372022/3/2138路线一：路线一：以对羟基苯乙酰胺为起始原料合成阿替洛尔需经缩合、氨化两步反应，第以对羟基苯乙酰胺为起始原料合成阿替洛尔需经缩合、氨化两步反应，第二步胺化反应方法有两种：第一种是

25、西德专利方法，用无水甲醇做溶媒，二步胺化反应方法有两种：第一种是西德专利方法，用无水甲醇做溶媒，缩合物（缩合物（II）直接和异丙胺反应；另一种是西班牙专利方法，先把异丙胺制）直接和异丙胺反应；另一种是西班牙专利方法，先把异丙胺制成硼酸盐的无水甲醇溶液，然后再与缩合物（成硼酸盐的无水甲醇溶液，然后再与缩合物（II）反应。这两种方法均需在）反应。这两种方法均需在无水条件下进行，通过改进用水代替甲醇，粗品（无水条件下进行，通过改进用水代替甲醇，粗品（III）的收率可达）的收率可达97.3%,含含量达量达98.11%，均较文献有所提高。，均较文献有所提高。崔艳霞,姜卫国,李淑芬. 中国药物化学杂志,

26、1996, 6(1): 62-63.2022/3/2139(a) sulphur, morpholine; (b) NaOH-EtOH; (c) SOCl2, MeOH; (d) allyl bromide; (e) m-CPBA; (f) isopropyl amine, Sm(OTf)3; (g) liquid ammonia路线二：路线二：以对羟基苯乙酮为起始原料J. S. Yadav et al. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. 2007, 261, 207212. 以对羟基苯乙酮为起始原料，甲酯化，然后用烯丙基以对羟基苯乙酮为起

27、始原料，甲酯化，然后用烯丙基溴加成，间氯过氧苯甲酸环氧化，最后于异丙胺反应溴加成，间氯过氧苯甲酸环氧化，最后于异丙胺反应得到目标化合物。得到目标化合物。 在环氧环开环的过程中使用了新型催化剂在环氧环开环的过程中使用了新型催化剂Sm(OTf)3来来替代传统的替代传统的alkali metal halides, metal perchlorates, metal triflates, Bu3P, ionic liquids and hexafluoro-2-propanol催化剂，反应条件更为温和，区域选择性更催化剂，反应条件更为温和，区域选择性更好，反应时间缩短，后处理简化。好，反应时间缩短，后

28、处理简化。2022/3/21402022/3/2141在腈基转化为酰胺的过程中，使用了在腈基转化为酰胺的过程中，使用了bis(dimethylphosphinous acid-P)dimethylphos-phinyl-P-hydridoplatinum(II)做催化剂，可以与做催化剂，可以与Pt协调作协调作用，不会使酰胺进一步水解。用，不会使酰胺进一步水解。路线三：路线三：以苯酚为起始原料Joseph. Akisanya, et al. Organic Process Research & Development. 1998, 2, 274276.2022/3/2142(a) sul

29、fur, morpholine, 100; (b) ethanolic-NaOH solution, reflux; (c) methanolthionyl chloride; (d) allyl bromide, acetone, K2CO3; (e) mCPBADCM;(f) (R,R )-salen Co(III)- A; (g) isopropylamine, water, reflux; (h) TPPDEAD, C6H6; (i) NH4OHmethanol.路线四：路线四： 利用手性选择性反应制备单一构型的阿替洛尔。D. Subhas. Bose, et al. Med. Chem. 2005, 13, 627630.2022/3/2143路线五：路线五： 用手性试剂直接合成用手性试剂直接合成S-阿替洛尔阿替洛尔Kitaori K, et al. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(2), 412-414.2022/3/2144采用聚合物作为苯酚盐的支采用聚合物作为苯酚盐的支撑，一锅煮完成反应。撑，一锅煮完成反应。路线六：路线六：Damle. Subhash V, et al. Synth. Commun. 1999, 29(10), 163