39内酰胺类抗生素

1、1第三十九章第三十九章 -内酰胺类抗生内酰胺类抗生素素 - -内酰胺类抗生素系指化学结内酰胺类抗生素系指化学结构中具有构中具有-内酰胺环基团的一类抗内酰胺环基团的一类抗生素。包括生素。包括青霉素类、头孢菌素类青霉素类、头孢菌素类、其基本结构前者为其基本结构前者为6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸（6-APA6-APA，后者为，后者为7-7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA）。）。作用机制：主要是作用机制：主要是抑制细菌抑制细菌细胞壁的生物合成。细胞壁的生物合成。2作 用 于作 用 于青 霉 素 结 合 蛋 白青 霉 素 结 合 蛋 白（PBPsPBPs）。）。抑制转肽酶活性抑制转肽

2、酶活性，阻止，阻止黏肽的交叉连接，使黏肽的交叉连接，使细菌细胞壁缺细菌细胞壁缺损损，水分内渗，菌体膨胀、破裂、，水分内渗，菌体膨胀、破裂、死亡。死亡。内酰胺类的内酰胺类的抗菌机制抗菌机制：3:抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成粘肽交粘肽交叉联结叉联结 粘肽粘肽(二糖十肽二糖十肽)细胞壁细胞壁转肽酶转肽酶-内酰胺环内酰胺环+ PBPS缺损缺损敏感菌体内渗透压敏感菌体内渗透压水分内渗水分内渗菌体膨胀、变形菌体膨胀、变形自溶酶活化自溶酶活化细菌裂解、死亡细菌裂解、死亡抗菌机制抗菌机制 抑制抑制4 产生水解酶。产生水解酶。 缺乏自溶酶。使菌体自溶减少。缺乏自溶酶。使菌体自溶减少。 内酰胺酶与药物

3、结合。使之停留内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（在胞浆膜外而不能到达作用靶位（PBPsPBPs）发挥抗菌作用。发挥抗菌作用。 改变菌膜通透性。使该类抗生素不改变菌膜通透性。使该类抗生素不能进入菌体内。能进入菌体内。加速药物外排。加速药物外排。 改变改变PBPsPBPs。使。使内酰胺类对内酰胺类对PBPsPBPs亲亲和力降低。和力降低。【耐药机制耐药机制】5一、天然青霉素一、天然青霉素 由青霉菌培养液提取获得，由青霉菌培养液提取获得，含有含有5 5种（种（X X、F F、G G、K K、双氢、双氢F F），），其中以其中以青霉素青霉素G G性质较稳定，作性质较稳定，作用最

4、强，低毒价廉，是目前治疗用最强，低毒价廉，是目前治疗敏感菌所致的各种感染的首选药。敏感菌所致的各种感染的首选药。 第一节第一节 天然青霉素天然青霉素 6 钠盐或钾盐晶钠盐或钾盐晶粉粉，室温中稳，室温中稳定，易溶于水，但定，易溶于水，但水溶液室温中水溶液室温中不稳定不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂、易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且可生成具金属离子分解破坏，且可生成具抗原的降解产物，故抗原的降解产物，故需现用现配需现用现配。 青霉素青霉素G G（苄青霉素）（苄青霉素）7【体内过程体内过程】 不耐酸，口服吸收少且不规则，不耐酸，口服吸收少且不规则，肌注易吸收，有效血药浓度可维持肌注易吸收，有

5、效血药浓度可维持4-6h4-6h，透过脑脊液和房水但浓度低透过脑脊液和房水但浓度低，但在炎症时可达到有效浓度。但在炎症时可达到有效浓度。几乎几乎以原型从肾排泄以原型从肾排泄。脂溶性低，。脂溶性低，细胞细胞外浓度大于抱内浓度。外浓度大于抱内浓度。 8 抗菌谱抗菌谱 繁殖期低浓度抑菌、高浓繁殖期低浓度抑菌、高浓度度杀菌杀菌。G+G+球菌球菌：对溶血性链球菌、肺炎球：对溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、菌、草绿色链球菌、不产生酶的不产生酶的敏感敏感金葡菌及多数表皮葡菌等作用强。金葡菌及多数表皮葡菌等作用强。G+G+杆菌杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌，乳酸杆菌、产气荚

6、膜梭菌伤风杆菌，乳酸杆菌、产气荚膜梭菌对其敏感。对其敏感。 【药理作用】 9 G G- -球菌球菌：对脑膜炎球菌和淋球：对脑膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐药。菌敏感，但易耐药。 其他：如螺旋体（梅毒、钩端、其他：如螺旋体（梅毒、钩端、回归热），放线杆菌等高度敏感。回归热），放线杆菌等高度敏感。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效无效。金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。淋球菌对该药易产生耐药。10青霉素青霉素G G作用特点：作用特点：杀菌剂杀菌剂1.1.对对繁殖期细菌作用强繁殖期细菌作用强，对静止，对静止期细菌作用弱；期

7、细菌作用弱；2.2.对对G G+ +菌作用强，对菌作用强，对G G- -杆菌作用杆菌作用弱弱; ;3.3.对对人和动物毒性小人和动物毒性小，对真菌无，对真菌无效；效；4.4.不宜与四环素、氯霉素及大环不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。内酯类等速效抑菌剂合用。 11 临床应用临床应用 对青霉素敏感的病原体对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选。引起的感染均为首选。1.1.链球菌感染链球菌感染: :咽炎、扁桃体炎、猩咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；对红热、蜂窝组织炎、败血症等；对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎，宜与炎，宜与SM SM 或

8、或GMGM合用。合用。2.2.脑膜炎双球菌脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的和其他敏感菌引起的脑膜炎脑膜炎: :大剂量治疗大剂量治疗有效，对脑膜炎有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与双球菌引起的流脑常与SDSD合用。合用。123.3.螺旋体螺旋体引起的感染引起的感染: :钩端螺旋体、钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗。症者外应采用大剂量治疗。4.G4.G+ +杆菌引起的感染杆菌引起的感染: :破伤风、白喉、破伤风、白喉、炭疽病炭疽病，5. 5. 肺炎球菌感染肺炎球菌感染：如大叶肺炎、中耳：如大叶肺炎、中耳炎等炎等青霉素青霉素G只对细菌有效，

9、只对细菌有效，对细菌对细菌外毒素无作用外毒素无作用131. 1. 过敏反应过敏反应（变态反应（变态反应 ）（最为常见）（最为常见） 一般过敏反应：药热、药疹、血清一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等病型反应等 过敏性休克（最严重）：表现冷汗、过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时可危及生命。昏迷。抢救不及时可危及生命。 过敏性休克发生过敏性休克发生与剂量、给药途径无与剂量、给药途径无关。关。 【不良反应不良反应】14过敏性休克的临床表现：15其降解产物作为半抗原，进其降解产物作为半抗原，进入体内后与蛋白质或多

10、肽分入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，刺激机子结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合体产生抗体，抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应。引起各种类型的过敏反应。 致敏物质：青霉素降解产物致敏物质：青霉素降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉、青霉素或素或6-APA6-APA高分子聚合物。高分子聚合物。 16详细询问过敏史：详细询问过敏史：皮肤过敏试验皮肤过敏试验：凡：凡初次初次注射或注射或停用停用1 1天后天后再用者，或用药过程中再用者，或用药过程中批号更换批号更换时时作皮试，反应阳性者禁用。作皮试，反应阳性者禁用。严格掌握适应症，严格掌握适应症，避免滥用和局部

11、用避免滥用和局部用药药避免饥饿时给药避免饥饿时给药，注射后观察，注射后观察3030分钟分钟防治措施：防治措施：17青霉素青霉素现配现用现配现用做好急救准备。一旦出现过敏做好急救准备。一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或性休克立即停药并皮下或i.m i.m 0.1% AD0.1% AD 0.5-1.0mg 0.5-1.0mg，严重者静，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。皮质激素和抗组织胺药。 吸氧、人工呼吸、同时输液，吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。给予升压药等。 18抢救：肾上腺素抢救：肾上腺素激动激动1-R1-R，兴奋心脏；舒张冠状动

12、脉。，兴奋心脏；舒张冠状动脉。激动激动1-R1-R，收缩血管；升高血压。，收缩血管；升高血压。激动支气管粘膜激动支气管粘膜1-R1-R，粘膜血管收缩，粘膜血管收缩，降低毛细血管通透性，消除支气管粘摸降低毛细血管通透性，消除支气管粘摸水肿。水肿。激动激动2-R2-R，舒张支气管平滑肌，缓解支，舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛。气管痉挛。激动激动2-R2-R，抑制肥大细胞脱颗粒，减少，抑制肥大细胞脱颗粒，减少过敏介质释放。过敏介质释放。192. 2. 赫氏反应赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、局炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、局部症状加剧等现象

13、。一般于部症状加剧等现象。一般于121224h24h内内消失，但严重者可危及生命。消失，但严重者可危及生命。 机理：大量病原体被杀死后释放非机理：大量病原体被杀死后释放非内毒素致热原所致。内毒素致热原所致。3. 3. 局部刺激局部刺激：i.mi.m引起局部疼痛、红肿、引起局部疼痛、红肿、硬结。硬结。4 4水电解质紊乱水电解质紊乱 钾、钠盐大量静钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。脉注射易引起高血钾、高血钠症。 20杀菌作用强（高效）杀菌作用强（高效） 毒性低（低毒）毒性低（低毒） 价格便宜（价廉）价格便宜（价廉）不耐酸（口服无效）不耐酸（口服无效） 不耐酶（耐药现象普遍，耐药金不耐酶（

14、耐药现象普遍，耐药金葡菌达葡菌达90%90%） 抗菌谱窄（窄谱抗菌谱窄（窄谱, ,对多数对多数G G- -菌菌无效无效） 过敏反应（过敏性休克）过敏反应（过敏性休克）21青霉素青霉素 窄谱杀菌青霉素，竞争菌体转肽酶窄谱杀菌青霉素，竞争菌体转肽酶 粘肽合成受干扰，阳性细菌杀灭掉粘肽合成受干扰，阳性细菌杀灭掉 过敏反应危险大，一问二试三观察过敏反应危险大，一问二试三观察 一问：询问过敏史；二试：用药前一问：询问过敏史；二试：用药前做皮肤过敏试验；三观察：用药后做皮肤过敏试验；三观察：用药后观察观察3030分钟。分钟。 22第二节第二节 半合成青霉素半合成青霉素 青霉素青霉素G G杀菌力强，毒性低，

15、杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造及有过敏反应，故进行结构改造得到多种半合成青霉素。得到多种半合成青霉素。 1. 1. 耐酸耐酸: :青霉素青霉素V V（苯氧甲青霉素），（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于严重感染。抗菌弱，不宜用于严重感染。 232. 2. 耐酸耐酶青霉素耐酸耐酶青霉素: :甲氧西林甲氧西林、苯唑苯唑西林、氯唑西林西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西、双氯西林、氟氯西林（异恶唑类）林（异恶唑类）对对G+G+菌不及青霉素菌不及青霉素G G，对，对G-G-肠道菌肠道菌无明显作用。无明显作用。耐酶耐酶主要用于耐青霉素主要

16、用于耐青霉素G G的金葡的金葡菌感染菌感染, ,双氯西林最强。双氯西林最强。耐酸耐酸口服吸收好，食物影响其口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。吸收，宜空腹服。 243. 3. 广谱青霉素广谱青霉素 : :对对G+G+、G-G-均有杀菌作用，均有杀菌作用，耐酸不耐酶耐酸不耐酶，可口服。，可口服。氨苄西林：氨苄西林：对对G+G+不及青霉素不及青霉素G G，但对，但对G-G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素与青霉素G G有交叉过敏有交叉过敏阿莫西林阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强

17、，（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，主要用于尿路、呼吸道、胆道感染及伤寒。主要用于尿路、呼吸道、胆道感染及伤寒。 254. 4. 抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素霉素 羧苄西林羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。、磺苄西林、哌拉西林等。特点：除对特点：除对G+G+、G-G-菌均有作用外，对菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5. 5. 主要用于主要用于G G- -菌的青霉素类菌的青霉素类美西林美西林

18、、替莫西林、替莫西林. .主要用于主要用于G-G-性菌感染的治疗（如尿路感染），性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。对某些肠球菌有较好作用。26第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 与青霉素与青霉素G G比特点：比特点： 化学结构相似，均有一个化学结构相似，均有一个内酰内酰胺环胺环。 理化特性相似，抗菌机制相同。理化特性相似，抗菌机制相同。 抗菌谱较广。抗菌谱较广。 耐酶。耐酶。 过敏反应较少。可口服过敏反应较少。可口服27头孢菌素类药物：头孢菌素类药物：第一代：头孢氨苄（第一代：头孢氨苄（）、头孢唑啉）、头孢唑啉（）、）、 头孢拉定（头孢拉定（）、头孢噻吩头孢噻吩

19、（I I）、头孢噻啶（）、头孢噻啶（）。）。第二代：头孢呋辛、第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。头孢孟多、头孢克洛。第三代：头孢噻肟、第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松头孢曲松第四代：头孢匹罗第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定、头孢吡肟、头孢利定28特点：特点：对对G G+ +菌菌：第一代：第一代第二代第二代第三代第三代对对G G一一菌菌：第三代：第三代第二代第二代第一代第一代肾毒性肾毒性：第一代：第一代第二代第二代第三代（无）第三代（无）对酶稳定性对酶稳定性：第三代：第三代第二代第二代第一代第一代第四代头孢菌素对第四代头孢菌素对G G+ +菌、菌、 G

20、G一一菌均菌均有高效，对有高效，对-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定29 临床应用临床应用 第一代：第一代：主要用于主要用于G G+ +菌、耐青霉素菌、耐青霉素金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。及软组织感染）。常用头孢氨苄、常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉（头孢拉定、头孢唑啉（i.mi.m）。）。第二代：常用于第二代：常用于G G- -菌感染，菌感染，肺炎、肺炎、胆道、尿路感染及菌血症胆道、尿路感染及菌血症，头孢呋头孢呋辛及头孢孟多辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。口服用头孢克洛。30 第三代第三代主要治疗危及生命的败血症、脑膜主要治疗危及生命的败血症、脑

21、膜炎、肺炎等。对厌氧菌也有效。炎、肺炎等。对厌氧菌也有效。 头孢他头孢他定定抗铜绿假单胞菌最强。常用头孢他定、抗铜绿假单胞菌最强。常用头孢他定、头孢哌酮、头孢哌酮、头孢曲松头孢曲松等等特点：特点：用于用于危及生命的败血症、脑膜炎、危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感肺炎、骨髓炎及尿路严重感，能有效控，能有效控制严重的制严重的铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染。31第四代第四代 与第三代比与第三代比, ,抗菌谱更广抗菌谱更广, ,对对G+球菌作用增强。酶稳定性更强。球菌作用增强。酶稳定性更强。 主要用于第三代头胞菌素耐药的主要用于第三代头胞菌素耐药的细菌细菌 感染。穿透力强。感染。穿透力强。如头孢匹如头孢匹罗罗(cefpirome)和头孢吡肟和头孢吡肟(cefepime)32【不良反应不良反应】毒性低，不良反应少。毒性低，不良反应少。常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发热多见，少数过敏性休克。与青霉发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有部分素类有部分交叉过敏交叉过敏。i.vi.v致静脉炎，致静脉炎，口服胃肠道反应。口服胃肠道反应。 第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死，毒性可致肾小管坏死，大剂量大剂量i.v