计算机药物设计方法简述

1、2003-7-41计算机药物设计方法简述计算机药物设计方法简述2002级级 生药学生药学刘斌刘斌2003-7-42 新药的寻找迄今为止仍是一件耗资巨大而效率很低的工作，迫切需要应用新的理论方法和技术加以改进。药物分子设计就是在这种社会需求的强大推动下逐步发展起来的。 药物分子设计作为一个独立和明确的研究领域，始于20世纪60年代，迄今已有40多年。很久以前，药物分子设计就已成为人们的美好梦想，但是，直到物理学、化学、计算机科学和现代生物学有了充分的发展之后、药物分子设计才具有现实的可能性。前前 言言2003-7-43新药研究与开发的过程新药研究与开发的过程先导化合物(亦称模型化合物)的发掘先导

2、化合物分子的结构修饰和改造药用剂型的设计剂量范围的确定最重要最重要难度最大难度最大2003-7-44(1)随机筛选和意外发现；这一途径一直是获得先导化合物的最大而且可靠的来源。至目前为止，很多新药的发现，如青霉素、伟哥、阿昔洛韦、溴乙烯脱氧尿甙等，都是研究开发新药过程中意外发现的。(2)由天然产物中获得先导化合物；(3)生命基础过程研究中发现先导化合物；(4)在药物代谢中发现先导化合物；(5)由配体(药物)受体相互作用模型推测、设计先导化合物先导性化合物的发掘途径先导性化合物的发掘途径2003-7-45近年来，随着计算机技术的发展以及量子化学数据库的不断建立，应用配件受体相互作用原理，开发了计

3、算机药物设计方法。即以计算机为工具，采用各种理论计算方法和分子构象模拟技术，再根据累积的大量药物构效关系研究成果设计出具有某一药效的先导化合物。目前国外很多制药公司纷纷投人大量的人力物力，建立各种搜索专家系统和分子结构数据库，大大提高新药开发的效率。相信在不久的将来，计算机药物设计方法越发会成为先导性化合物发掘的主要方向。2003-7-462003-7-47基于结构的计算机辅助药物分子设计方基于结构的计算机辅助药物分子设计方法法(stucture-based drug design，SB-DD)全新药物设计(denovodesign)活性位点分析法(activesiteanalysis)数据库

4、搜寻(databasesearching)2003-7-48(1) 活性位点分析法活性位点分析法这种方法可以用来探测哪些原子或基团能与生物大分子的活性位点较好地相互作用。用于分析的探针可以是一些简单的分子或碎片，例如水或苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。这也说明活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关受体结合的信息对后面的全新药物设计、分子对接等都有很好的指导意义。属于活性位点分析方法的软件有GRID、GREEN、HSITE及相关程序，还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如Mcss、HINT和BUCKETS，

5、也属于活性位点分析法。2003-7-49神经氨酸酶氨GRID程序神经氨酸酶结合位点胍基取代抑制剂Neu5Ac2en的4-羟基活性流感病毒流感病毒4-胍基-Neu5Ac2enExample靶标 探针分子强抗感冒病毒能力2003-7-410这种方法是通过已知的三维结构的数据库和经过确认可以与靶分子活性部位相结合的化学实体数据库的搜寻来完成。首先要建立大量化合物(例如几十至100万个化合物)的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”，通过不断优化小分子化合物的位置(取向)以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均

6、完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子。(2) 数据库搜寻数据库搜寻2003-7-411方方 法法数据库搜寻数据库搜寻基于配体的：根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻软件：Catalyst和Unity基于受体的（也称为分子对接法）：将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。软件：DOCK、F1exX和GOLD。2003-7-412 用三维结构搜索法设计先导化合物的步骤用三维结构搜索法设计先导化合物的步骤选择搜索工具确定提问结构按照要求搜索，找出命中结构优选出活性最高的物质作为先导性化合物对其中可得到的，且含有必需疏水

7、区范围的样品进行生物活性测定2003-7-413(1)在受体结构已知的情况下，分析受体的作用点和形状，根据形状互补和作用位点互补原则反推出配体的特征结构和形状作为药效团。(2)受体结构或作用机制不清楚的情况下，对一系列活性化合物进行结构关系研究，并结合构象分析、经验猜测等手段，总结出一些对活性关系至关重要的原子基团或空间结构作为药效团。使用三维结构搜索方法设计先导化合物的前提条件是先确定药效团，并以此为提问结构去搜索与之相同的基团或分子。药效团：具有某种生物活性所必需的结构特征及其空间排列方式的物质分子。药效团可以通过以下两种方法得到：!2003-7-414Example1HIV-蛋白酶抑制剂

8、的设计蛋白酶抑制剂的设计HIV损害人体免疫系统须通过多个环节。阻断这些环节，有可能找到治疗艾滋病的药物。HIV蛋白酶、逆转录酶、整合酶是其中的三个重要靶点。设计HIV-1蛋白酶的底物模拟物确定该酶抑制剂所需的最短长度分子模拟确定了该抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型成功设计抗艾滋病药物Saquinavir具有强HIV-蛋白酶抑制作用2003-7-415抗疟原虫药物的设计抗疟原虫药物的设计Example2同源模建法建立了疟原虫半耽氨酸蛋白酶的三维结构Dock程序对MDL/ACD数据库进行“分子对接”选择与酶结合较好的化合物药理测试发现化合物阻断疟原虫传染2003-7-416Example3乙酰

9、胆碱酯酶抑制剂的分子设计乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子设计乙酰胆碱酯酶药物复合物的晶体结构酶活性区域的氨基酸残基为作用位点作用位点LUDI软件搜寻Insight碎片库3D-QSAR（三维构效关系）一系列结构改造和修饰的衍生物合成和药理测试发现化合物抗早老性痴呆作用2003-7-417近年来，全新药物设计(又称从头设计)越来越受到人们的重视，它根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物；它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。全新药物设计方法出现的时间虽然不长，但发展极为迅速，现已开发出一批实用性较强的软件，其主要软件有LUDI、Leapfrog，、GROW、SPROUT。(3) 全新药物设计全新药物设计2003-7-418展展 望望人类基因组和生物信息学的发展，将为药物设计研究开辟更广阔的空间超级计算机的发展将为复杂生物体系的理论计算和药物设计创造有利条件计算机辅助药物设计与组合化学技术相结合将显示巨大威力基于结构的药物设计将向基于作用机理的药物设计方向发展人有了知识，就会具备各种分