难治性肾病综合征的研究进展

1、Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 1/52整理pptProgress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 2/52整理ppt中医药对中医药对RNS的研究概况的研究概况西医学对西医学对RNS的研究概况的研究概况Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 3/52整理ppt RNS 是指糖皮质激素是指糖皮质激素抵抗抵抗、依赖依赖和经常和经常复发复发的肾病综合征。的肾病综合征。1Refractory nephr

2、otic syndrome (RNS)1 郝静,袁伟杰.难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展J.中国中西医结合肾病杂志,2013,14(6):553-555.Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 4/52整理ppt 激素抵抗型激素抵抗型 （SRNS） 激素依赖型激素依赖型 （SDNS） 常复发型常复发型 （FRNS）SRNS 规范使用泼尼松规范使用泼尼松 1mg/(kgd) 治疗治疗8周后不缓解者。周后不缓解者。SDNS GC治疗后缓解，减量过程中复发，或停药治疗后缓解，减量过程中复发，或停药2周后复发。周后复发。FRNS

3、缓解后，缓解后，6个月内复发个月内复发2次，次，1年内复发年内复发3次者。次者。2 李学旺.慢性肾脏疾病的临床常见问题.北京:中华医学电子音像出版社,2007,43-47.具体分型具体分型Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 5/52整理ppt流行病学特征流行病学特征国内：国内： RNS 约占约占 PNS 的的 3050%。国外：国外： FRNS 41.6%; SDNS 39.5%; SRNS 18.7%。 10% RNS ESRD within 10 years。1 郝静,袁伟杰.难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展J.中

4、国中西医结合肾病杂志,2013,14(6):553-555.3 Al Salloum AA,Muthanna A,Bassrawi R.et al.Long-term outcome of the difficult nephrotic syndrome in children. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2012; 23(5): 965-72. 4 Mekahli D, Liutkus A, Ranchin B, Yu A, Bessenay L, Girardin E, et al. Long-term outcome of idiopathic steroi

5、d-resistant nephritic syndrome: a multicenter study. Pediatr Nephrol 2009; 24: 1525-32. Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 6/52整理ppt常见病因常见病因RNS 病因病因足细胞相关基因及编码蛋白足细胞相关基因及编码蛋白GC 受体及相关基因受体及相关基因激素治疗不规范激素治疗不规范RNS 病理类型病理类型并发症并发症Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 7/52整理

6、ppt足细胞相关基因及编码蛋白足细胞相关基因及编码蛋白肾小球滤过膜图示研究动态：研究动态： GBM Podocyte 肾小球滤过膜最后一道屏障肾小球滤过膜最后一道屏障“足细胞及足突裂孔膜足细胞及足突裂孔膜”与蛋白尿产生关系极为密切。与蛋白尿产生关系极为密切。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 8/52整理ppt足细胞相关基因及编码蛋白足细胞相关基因及编码蛋白研究证实：足细胞相关蛋白编码基因的异常与研究证实：足细胞相关蛋白编码基因的异常与 RNS 发病相关。发病相关。 相关基因相关基因 编码蛋白编码蛋白NPHS1、 NPHS

7、2ACTN4、CD2APWT1、 TRPC6nephrin、 podocinCD2AP、 WT1-actinin-4、5 Kestila M, Lenkkeri U, Mannikko M, et al. Positionally cloned gene for a novel glomemlar protein-nephrin-is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell, 1998, 1(4): 575-582. Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 9/52

8、整理ppt常见病因常见病因RNS 病因病因足细胞相关基因及编码蛋白足细胞相关基因及编码蛋白GC 受体及相关基因受体及相关基因激素治疗不规范激素治疗不规范RNS 病理类型病理类型并发症并发症Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 10/52整理pptGC 受体及相关基因受体及相关基因GC 作用过程图Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 11/52整理pptGC 受体及相关基因受体及相关基因已有研究证实已有研究证实 GR 水平与水平与 NS 治疗效果呈治疗效果呈

9、正相关正相关。6 Bray PJ, Du B, Mejia VM, et al. Glucocorticoid resistance caused by reduced expression of the glucocorticoid receptor in cells from human vascular lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999, 19(5): 1180-1189. NR3C1突变突变GR分子结构和功能异常GC抵抗或耐药。P-糖蛋白糖蛋白（P-gp170）表达尚未发挥作用的 GC 转运至细胞外细胞内 GC 浓度 GC抵抗。7

10、 van Rossum EF, Roks PH, de Jong FH, et al. Characterization of a promoter polymorphism in the glucocorticoid receptor gene and its relationship to three other polymorphisms. Clin Endocrinol, 2004, 61(5): 573-581. 8 Stachowskl J, Zanker CB, Runowski D, et al. Resistance to therapy in primary nephmti

11、c syndrome: Effect of MDR1 gene activity. POL Merkuriusz Lek, 2000, 8(46): 218-221. Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 12/52整理ppt常见病因常见病因RNS 病因病因足细胞相关基因及编码蛋白足细胞相关基因及编码蛋白GC 受体及相关基因受体及相关基因激素治疗不规范激素治疗不规范RNS 病理类型病理类型并发症并发症Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 13/52整理pp

12、tRNS 病理类型病理类型 肾脏病理表现为重度系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、膜性肾病（MN）、膜增生性肾炎（MPGN）的 NS 往往对激素反应差，易形成 RNS。9 王超, 罗月中. 成人原发性肾病综合征激素敏感性与病理类型和中医证型关联性研究J. 新中医, 2012,44(1):51-53.Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 14/52整理ppt常见病因常见病因RNS 病因病因足细胞相关基因及编码蛋白足细胞相关基因及编码蛋白GC 受体及相关基因受体及相关基因激素治疗不规范激素治疗不

13、规范RNS 病理类型病理类型并发症并发症Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 15/52整理ppt激素治疗不规范激素治疗不规范 激素剂量不足；激素剂量不足； 激素减量过快；激素减量过快； 激素维持时间不够；激素维持时间不够； 激素使用方法不当；激素使用方法不当； 患者依从性差。患者依从性差。重度浮肿者重度浮肿者静脉给药；静脉给药；肝功能不全肝功能不全甲基泼尼松龙；甲基泼尼松龙；注意药物间相互作用。注意药物间相互作用。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 1

14、6/52整理ppt常见病因常见病因RNS 病因病因足细胞相关基因及编码蛋白足细胞相关基因及编码蛋白GC 受体及相关基因受体及相关基因激素治疗不规范激素治疗不规范RNS 病理类型病理类型并发症并发症Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 17/52整理ppt并发症并发症感感 染染深静脉血栓形成深静脉血栓形成急性肾损伤急性肾损伤蛋白质及脂质代谢紊乱蛋白质及脂质代谢紊乱继发性甲状腺功能减退继发性甲状腺功能减退各种感染均可导致各种感染均可导致 NS 患者患者对激素不敏感，形成对激素不敏感，形成 RNS。多见于多见于MN, ALB20g

15、/L, 影响肾脏影响肾脏血液循环，药物到达肾脏组织有限。血液循环，药物到达肾脏组织有限。肾脏血液循环急剧下降，药物到达肾脏血液循环急剧下降，药物到达肾脏组织有限。肾脏组织有限。肾组织局部高度水肿，影响肾组织局部高度水肿，影响肾脏血液循环；加重肾组织肾脏血液循环；加重肾组织损伤，影响肾脏微循环。损伤，影响肾脏微循环。导致导致 GR下降，形成下降，形成 RNS。1 郝静, 袁伟杰. 难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展J. 中国中西医结合肾病杂志, 2013,14(6):553-555.Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 18

16、/52整理pptRNS 的治疗的治疗一般治疗一般治疗对症治疗对症治疗主要药物治疗主要药物治疗休息、高热量、低盐休息、高热量、低盐(23g/d)、适当限水，、适当限水，适量优质蛋白饮食适量优质蛋白饮食(0.81.0gkg-1d-1) 。利尿消肿、控制血压、降脂、抗凝等。利尿消肿、控制血压、降脂、抗凝等。GC、CTX、CsA、MMF、FK506等等 。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 19/52整理pptRNS 治疗指南治疗指南 2012年年6月发表的改善全球肾脏病预后组织（月发表的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南对

17、初发、复发、激素依赖和激素抵抗型肾病综合征患者指南对初发、复发、激素依赖和激素抵抗型肾病综合征患者的激素使用剂量、疗程及一线免疫抑制剂的选择给予了建议。的激素使用剂量、疗程及一线免疫抑制剂的选择给予了建议。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 20/52整理pptRNS 个体化治疗方案个体化治疗方案 MCNS FSGS MNIgAN MPGNProgress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 21/52整理ppt微小病变（微小病变（MCNS） 治疗效果最好的治疗效果最好

18、的NSNS，是儿童是儿童NS最常最常见类型，在成人见类型，在成人NS中占中占1015%。10儿童儿童：75%完全缓解；完全缓解；(50%于于2周内周内) 10%SRNS；(50%ESRD)成人成人：25%于于1216周完全缓解周完全缓解; 10%SRNS；10 Waldman M, Crew RJ, Valeri A et al. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol, 2007, 2(3): 445-453. 部分部分FSGS者

19、因肾活检时未检测到病变部位可被误诊为者因肾活检时未检测到病变部位可被误诊为MCD。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 22/52整理pptMCNS 治疗指南治疗指南成人频复发、激素依赖成人频复发、激素依赖MCNS: 建议口服建议口服CTX, 22.5mg/kg-1d-1, 共共8周周(2C) 。使用使用CTX后仍后仍复发和希望保持生育能力的患者建议使用钙调节磷酸酶抑制剂复发和希望保持生育能力的患者建议使用钙调节磷酸酶抑制剂(CNI) (CsA 35 mgkg-1d-1或他克莫司或他克莫司0.050.15mgkg-1d-1)

20、 (2C) 。不能耐受不能耐受GC, CTX, CNI 的的 MCNS: 建议使用建议使用MMF 5001000mg/次，每日次，每日2次次 (2D) 。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 23/52整理pptRNS 个体化治疗方案个体化治疗方案 MCNS FSGS MNIgAN MPGNProgress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 24/52整理ppt局灶节段性肾小球硬化（局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 对对GC反应较差，单纯规范反应较差，单纯规范GC治治疗

21、成人疗成人FSGS，45%完全缓解，完全缓解，10%部部分缓解，分缓解，45%无反应。无反应。 适当延长适当延长GC使用时间到达使用时间到达16周，周，则可提高完全缓解率。则可提高完全缓解率。 GC与与CTX合用合用，能使对，能使对GC有反应者有反应者50%达到完全缓解；达到完全缓解；对对GC抵抗者，抵抗者，15%能完全缓解，能完全缓解，10%部分缓解。部分缓解。2 李学旺.慢性肾脏疾病的临床常见问题.北京:中华医学电子音像出版社,2007,43-47.Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 25/52整理pptFSGS 治疗

22、指南治疗指南频复发频复发 FSGS: 参照频复发参照频复发MCNS 的处理方案的处理方案 (2D) 。激素抵抗型激素抵抗型 FSGS: 推荐给予推荐给予CsA 35 mgkg-1d-1或，至少或，至少46个月，如果部分缓解或完全缓解建议继续个月，如果部分缓解或完全缓解建议继续CsA治疗至少治疗至少12个月，个月，随后缓慢减量随后缓慢减量(2D) 。对于不能耐受。对于不能耐受CsA的患者，以高剂量的地的患者，以高剂量的地塞米松联合塞米松联合MMF治疗治疗(2C) 。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 26/52整理pptCs

23、A 在在 FSGS成人激素抵抗型成人激素抵抗型 FSGS: 最有效的药物是最有效的药物是CNI。CsA能显著提高能显著提高临床缓解率，其降低蛋白尿的作用除通过免疫抑制机制外，还临床缓解率，其降低蛋白尿的作用除通过免疫抑制机制外，还依赖于依赖于稳定肾小球足细胞骨架结构稳定肾小球足细胞骨架结构的特殊机制。但主要缺陷是的特殊机制。但主要缺陷是停药后复发率高，且慢性肾毒性显著。停药后复发率高，且慢性肾毒性显著。1111 Oh J, Beckman J, Bloch J, et al. Stimulation of the calcium sensing receptor stabilizes the

24、podocyte cytoskeleton, improves cell survival, and reduces toxin induced glomerulosclesosis. Kidney Int, 2011, 80(5): 483-492. Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 27/52整理pptFSGS 治疗指南治疗指南 FSGS分分原发和继发性原发和继发性，继发性，继发性FSGS的病因包括家族性、的病因包括家族性、病毒性、药物相关性、肾小球肥大或高滤过介导的适应性结构病毒性、药物相关性、肾小球肥大或高滤过介

25、导的适应性结构功能变化、淋巴瘤、血栓性微血管病等。功能变化、淋巴瘤、血栓性微血管病等。 继发性继发性FSGS与原发性相比在对治疗的反应、疗效方面与原与原发性相比在对治疗的反应、疗效方面与原发发FSGS不同，因此指南建议对不同，因此指南建议对FSGS患者，需进行患者，需进行全面评估以全面评估以排除继发性排除继发性FSGS。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 28/52整理pptRNS 个体化治疗方案个体化治疗方案 MCNS FSGS MNIgAN MPGNProgress of Research on Refractory

26、Nephrotic Syndrome 29/52整理ppt膜性肾病（膜性肾病（MN）早期疗效尚可，早期疗效尚可， 期后完全缓解率较低期后完全缓解率较低。2MN，是否需要治疗？，是否需要治疗？ 未治疗的未治疗的MN：5%20%可自动缓解；可自动缓解；2540%可部分缓解可部分缓解（24-uPro2g）；）；4年年10%ESRD；5年年20% ESRD。 2成人成人NS中最常见类型，约占中最常见类型，约占2040%。1212 Kimura M, Toyoda M, Kobayashi K, et al. A retrospective study on the efficacy of cortic

27、osteroid therapy in membranous nephropathy patients. Intern Med, 2007, 46: 1641-1645. 2 李学旺.慢性肾脏疾病的临床常见问题.北京:中华医学电子音像出版社,2007,43-47.Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 30/52整理pptMN 治疗指南治疗指南 对于以烷化剂及激素为基础的对于以烷化剂及激素为基础的初始治疗无效者初始治疗无效者，建议给，建议给予一种予一种CNI (2C)；对于以；对于以CNI为基础的初始治疗无效者，建议给为基础的

28、初始治疗无效者，建议给予烷化剂及激素予烷化剂及激素(2C)。 复发的治疗建议：复发的治疗建议：采用原先达到缓解的治疗方案治疗采用原先达到缓解的治疗方案治疗(2D)；如果采用；如果采用6个月的个月的GC、烷化剂方案作为初始治疗者，建、烷化剂方案作为初始治疗者，建议重复此方案一次治疗复发。议重复此方案一次治疗复发。 部分难治性部分难治性MN：可尝试多靶点治疗方案，以提高临床缓可尝试多靶点治疗方案，以提高临床缓解率。解率。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 31/52整理pptRNS 个体化治疗方案个体化治疗方案 MCNS FS

29、GS MNIgAN MPGNProgress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 32/52整理pptIgA肾病（肾病（IgAN） 转归个体差异大，既往报道转归个体差异大，既往报道10年年肾存活率为肾存活率为81%87%。表现为。表现为NS者，者，10年肾存活率较之更低。年肾存活率较之更低。1313 Donadio JV, Grande JP. IgA nephropathy. N Engl J Med, 2002; 347(10): 738-748. 病变轻微者，对激素敏感，但病变轻微者，对激素敏感，但多数表现为激素抵抗，多数表现为激素抵

30、抗，易易发展为发展为RNS。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 33/52整理ppt723 例例IgA肾病中，肾病中，51例（例（7.1%）表现为）表现为NS。14IgA肾综肾综 VS IgA 非肾综，临床、病理特征及疗效对比，非肾综，临床、病理特征及疗效对比，5年随访。年随访。中山大学附属第一医院中山大学附属第一医院14 杨念生, 武庆庆, 杜勇, 等. 表现为肾病综合征的IgA肾病病理特征及其与预后的关系J.中国实用内科杂杂志,2005,25(8):722-724.Progress of Research on Ref

31、ractory Nephrotic Syndrome 34/52整理ppt51例例IgA肾综肾综Lee氏分级氏分级Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 35/52整理ppt IgA肾综组血压、血肌酐、甘油三酯、血胆固醇值均显肾综组血压、血肌酐、甘油三酯、血胆固醇值均显著高于非肾综组，差异有统计学意义。著高于非肾综组，差异有统计学意义。 激素有效者，大多为激素有效者，大多为Lee氏分级较低的患者。氏分级较低的患者。级级的的IgA肾病综合征，激素有效率约为肾病综合征，激素有效率约为50%。 呈肾综的呈肾综的IgA肾病肾小球病理改

32、变中肾小球指数和肾病肾小球病理改变中肾小球指数和新月体比较严重。新月体比较严重。14 杨念生, 武庆庆, 杜勇, 等. 表现为肾病综合征的IgA肾病病理特征及其与预后的关系J.中国实用内科杂杂志,2005,25(8):722-724.Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 36/52整理ppt两组两组5年肾存活率对比年肾存活率对比Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 37/52整理pptIgAN 治疗指南治疗指南 不推荐激素联合不推荐激素联合 CTX 或硫唑

33、嘌呤治疗或硫唑嘌呤治疗 IgAN，除非为，除非为新月体新月体 IgA 伴肾功能快速下降者伴肾功能快速下降者 (2D)。 对于对于GFR30ml/min者，除非为新月体者，除非为新月体IgA肾病伴肾功能肾病伴肾功能快速下降者，不建议使用免疫抑制剂快速下降者，不建议使用免疫抑制剂 (2C)。 不建议使用不建议使用MMF治疗治疗IgAN (2C)。未阐述难治性未阐述难治性IgAN的治疗方案。的治疗方案。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 38/52整理ppt北大一院近期报道小剂量北大一院近期报道小剂量GC联合联合TAC治疗难治性

34、治疗难治性 IgAN 有效。有效。15IgAN 治疗治疗 相关报道相关报道15 Zhang Q, Shi S. Tacrolimus improves the proteinuria remission in patients with refractory IgA. Am J Nephrol, 2012, 35(2): 312-320. Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 39/52整理pptRNS 个体化治疗方案个体化治疗方案 MCNS FSGS MNIgAN MPGNProgress of Research on R

35、efractory Nephrotic Syndrome 40/52整理ppt膜增生性肾小球肾炎（膜增生性肾小球肾炎（MPGN）大部分患者表现为激素抵抗，大部分患者表现为激素抵抗，10年内约年内约50%发展为发展为ESRD。1616 Cansick JC, Lennon R, Cummins CL, et al. Prognosis, treatment and outcome of childhood mesangiocapillary glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19(11): 2769-2777. Progress

36、 of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 41/52整理pptMPGN 治疗指南治疗指南指南中未阐述激素抵抗型指南中未阐述激素抵抗型MPGN的治疗方案。的治疗方案。现尚无明确有效的免疫抑制治疗方案，也无应用现尚无明确有效的免疫抑制治疗方案，也无应用CTX、CsA等的相关循证医学证据。等的相关循证医学证据。Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 42/52整理ppt 相关报道相关报道TAC联合联合GC成功治疗成功治疗激素抵抗型激素抵抗型MPGN的个案报道。的个案报道。17MMF联

37、合联合GC治疗激素抵抗型治疗激素抵抗型MPGN显著减少蛋白尿，改善肾功能。显著减少蛋白尿，改善肾功能。1817Gulati S, Prasad N, Sharma RK, et al. Taerolimus: a new therapy for steroid-resistant nephrotic symdrome in children. Nephrol Dial Transplant, 2008, 23(7): 910-913. 18 袁敏, 邹建州, 徐少伟, 等.吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗激素抵抗特发性膜增殖性肾小球肾炎J. 中华肾脏病杂志,2008,24(11):787-791

38、.MPGN 治疗治疗Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 43/52整理ppt中医药对中医药对RNS的研究概况的研究概况西医学对西医学对RNS的研究概况的研究概况Progress of Research on Refractory Nephrotic Syndrome 44/52整理ppt中医对中医对RNS的认识的认识 根据根据RNS的临床特征，中医认为先天享赋不足，久病体虚，的临床特征，中医认为先天享赋不足，久病体虚，脾肾亏虚是脾肾亏虚是RNS的内在基础；的内在基础；湿热、热毒、痰浊、瘀血、湿热、热毒、痰浊、瘀血、是疾病是疾病反复发作、难治的重要病理因素。反复发作、难治的重要病理因素。9