外用制剂质量问题分析和医院制剂的现状

1、新华医院药剂科业务学习l 外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析l 医院制剂的现状医院制剂的现状娄月芬娄月芬2008.11.262008.11.26新华医院药剂科业务学习新华医院药剂科业务学习l 外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析一、一、通过查询上海市药品、医疗器械质量公通过查询上海市药品、医疗器械质量公告信息，对告信息，对2005年和年和2006年被抽检不合格年被抽检不合格的上海市医疗机构外用自制制剂的情况进的上海市医疗机构外用自制制剂的情况进行统计分析，寻找出外用制剂不合格的原行统计分析，寻找出外用制剂不合格的原因及其对策，以利于制剂质量的提

2、高。因及其对策，以利于制剂质量的提高。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析 1 1、不合格外用制剂占不合格制剂总数的六成：、不合格外用制剂占不合格制剂总数的六成： 20052005年（四个季度）上海市制剂抽检不合格数为年（四个季度）上海市制剂抽检不合格数为4343个品种，涉及灭菌制剂（注射剂、滴眼剂、灭菌溶个品种，涉及灭菌制剂（注射剂、滴眼剂、灭菌溶液剂）、口服溶液制剂、口服固体制剂（片剂、冲液剂）、口服溶液制剂、口服固体制剂（片剂、冲剂）、以及外用制剂（溶液剂、软膏剂、散剂等）。剂）、以及外用制剂（溶液剂、软膏剂、散剂等）。其中外用制剂不合格的有其中外用制剂不合格的有2626个（占不合格

3、数的个（占不合格数的60.5%60.5%）；）；20062006年（三个季度）上海市制剂抽检不合年（三个季度）上海市制剂抽检不合格数为格数为1515个，其中外用制剂不合格的有个，其中外用制剂不合格的有9 9个（占不合个（占不合格数的格数的60.0%60.0%），并有），并有2 2个外用制剂各有个外用制剂各有2 2项不合格。项不合格。详见后表。说明外用制剂的质量问题最为突出。不详见后表。说明外用制剂的质量问题最为突出。不合格外用制剂的配制单位涉及一、二、三级的各等合格外用制剂的配制单位涉及一、二、三级的各等级医疗机构制剂室。级医疗机构制剂室。 2006年上海市医疗机构自制外用制剂抽检不合格品种及

4、项目制剂名称规格不合格项目制剂名称规格不合格项目水杨酸滴耳液8ml：0.16g装量地塞米松麻黄碱滴鼻液-含量氯地松软膏30g装量炉甘石新呋洗剂100mL含量复方芙蓉叶糊30g性状（渗漏）、装量复方米诺地尔辣椒搽剂30ml性状联苯苄唑搽剂60mL装量、含量薄荷脑樟脑滴鼻液10ml鉴别水杨酸滴耳液10ml：0.2g含量20052005年上海市医疗机构自制外用制剂抽年上海市医疗机构自制外用制剂抽检不合格品种及项目检不合格品种及项目制剂名称规格不合格项目制剂名称规格不合格项目硼酸醇滴耳液8ml：0.24g装量氯地松甘油滴耳液10ml含量硫酸镁溶液200ml：100g装量薄荷脑樟脑滴鼻液8mL含量盐酸丁

5、卡因溶液500ml：10g装量治带消炎洗剂-pH值水杨酸滴耳液10ml：0.2g装量氧化锌滑石粉洗剂-微生物限度硼酸醇溶液-装量碳酸氢钠漱口液200ml：2g微生物限度冰醋酸溶液500ml：50g装量碳酸氢钠漱口液100ml：1g微生物限度硼酸醇滴耳液8ml：0.32g装量甲硝唑漱口液0.1g微生物限度及活螨冰醋酸涂剂100ml装量麝樟脑硼锌散30g粒度、干燥失重20052005年上海市医疗机构自制外用制剂抽年上海市医疗机构自制外用制剂抽检不合格品种及项目检不合格品种及项目硼酸醇滴耳液8ml：0.32g装量甲硝唑漱口液0.1g微生物限度及活螨冰醋酸涂剂100ml装量麝樟脑硼锌散30g粒度、干燥

6、失重间苯二酚柳薄洗剂100ml装量硼酸氧化锌粉20g干燥失重10%硫磺膏10%装量氯霉素硼锌散（氯扑粉）50g粒度苯海拉明薄荷脑乳膏20g装量浓复方苯甲酸涂剂60ml性状硫樟乳膏-装量氯地松乳膏-装量复方硅霜-装量盐酸小檗碱乳膏20g：0.1g装量外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析l2、外用制剂不合格的原因分析：、外用制剂不合格的原因分析：l外用制剂不合格在装量项上最为突出，其外用制剂不合格在装量项上最为突出，其次为含量、微生物限度、性状等，详见下次为含量、微生物限度、性状等，详见下表。表。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析2005年和2006年外用制剂不合格项目比较（单位：个）装

7、量含量微生物限度性状pH粒度干燥失重鉴别2005年152411222006年4421外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析（1）装量不合格的制剂05年有15个（占外用制剂不合格数的57.7%），06年为4个（占44.4%）；共有溶液剂11种，膏霜剂8种。该质量问题大多与分装工艺（设备）和包装容器有关。一是大多制剂室缺乏外用制剂的精确分装设备，甚至采用手工分装，故难以避免装量误差；二是缺乏好的外用制剂包装容器，一些外用制剂的容器本身的容量偏少，还有一些外用制剂的瓶子漏气（液），或软膏盒密封性能差，使得制剂在放置过程中体积逐渐减少。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析最主要的是在制剂质量管理

8、中对装量问题不够重视，以为制剂装量是个次要问题、非技术问题，这是“要命”的误解。事实上，装量问题是目前制剂质量管理中的最大难题之一。由于外用制剂品种较多，配制量又少，所用分装设备大多较简易，缺乏精确的自动控制系统，以至于装量差异较大，或者需花较多人力进行反复校验，而影响分装速度。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析 另外，外用制剂的包装容器问题也应引起另外，外用制剂的包装容器问题也应引起足够重视，若一味采用廉价的塑料瓶或油足够重视，若一味采用廉价的塑料瓶或油膏盒来做外用制剂的包装，势必会出现漏膏盒来做外用制剂的包装，势必会出现漏气（液）现象，进而造成装量和含量不合气（液）现象，进而造成装量

9、和含量不合格（如联苯苄唑搽剂）。格（如联苯苄唑搽剂）。 外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析（2）含量不合格的制剂05年有2个（占外用制剂不合格数的7.7%），06年有4个（占44.4%），都为溶液剂。其中2个含地塞米松的滴鼻剂和滴耳剂，其含量问题可能与处方工艺、包装、检测方法等有关。地塞米松有磷酸盐和醋酸盐两种，其溶解度有很大差异，受热后不太稳定，加上包装密封性差的话，地塞米松易被氧化降解；另外，地塞米松的含量测定方法也不好掌握，中国药典采用的HPLC流动相条件，对测定地塞米松磷酸盐和地塞米松醋酸盐有很大差别，会影响结果判定。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析（3）微生物限度不合格

10、的制剂均发生在05年，有4个（15.4%）之多，其中3个漱口液，1个洗剂。可能主要与外用制剂不重视应用防腐剂有关，另外与包装容器的卫生质量及配制环境的卫生状况有很大关系。06年没有检出微生物限度不合格的外用制剂，说明包装容器的卫生质量及配制环境的卫生状况已有明显好转。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析l（4）性状不合格的制剂05年有1个，06年有2个（占25%）。其中2个溶液剂的性状改变的原因为主药成分分解变色所致，与其配方稳定性及包装容器的密封性有很大关系；而一糊剂的性状不合格与包装容器的密封性有直接影响（渗漏）。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析（5）pH不合格的制剂05年有1

11、个，是个中药洗剂，而中药溶液在制备和保存过程中较易酸败，使得pH下降而超标。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析（6）粒度不合格的制剂在05年有2个，都是散剂。散剂粒度要通过七号筛（120目）是比较困难的，一是原辅料在配制前必须经粉碎处理，二是用七号筛手工过筛混合很困难，而医院普通制剂室很少有配备振荡筛等过筛机械的。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析（7）干燥失重不合格的制剂也在05年有2个，也都是散剂。这与配制环境（湿度应控制在50%左右），以及包装容器的密封性有关联，也与原辅料本身的含水量相关。加上上述粒度问题，所以，配制散剂会有较大风险。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析

12、（8）鉴别不合格的制剂在06年有1个，是个薄荷脑樟脑制剂。这可能与鉴别方法的灵敏度有关，也可能是称量投料出问题了。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析l对策：l从上述原因分析可看出，提高外用制剂质量的最重要措施之一就是要改善包装容器及容器工艺，只有包装容器密封不漏气（液）了，制剂的装量、含量、性状、干燥失重等问题就会减少；只有包装容器的卫生质量过关了，微生物限度不合格的制剂也会减少。因此，各制剂室应考虑采用软管或铝箔封口等包装工艺，包装材料应采用有证厂家的合格产品。由于各制剂室的技术力量有限,可通过药学会或包装学会等组织产品验证及提供咨询服务来解决包装问题。外用制剂质量问题分析外用制剂质量

13、问题分析l另外，一些较高风险的制剂品种、并且市场已有类似作用的产品（如散剂）应设法停配。外用制剂质量问题分析外用制剂质量问题分析l外用制剂质量除上述问题外，还有一些其他与其配制及质控相关的问题也应引起注意。如：制剂处方的合理性，尤其是稳定剂和透皮吸收剂的合理应用问题；外用制剂原辅料是否符合药用要求；一些中药软膏剂质控缺鉴别、粒度检测项目；多数外用制剂的使用期限制订缺乏实验数据，以致造成不合理使用，等等。20042004年年20072007年上海市医院制剂抽验不合格情况年上海市医院制剂抽验不合格情况年份年份20042004200520052006200620072007外用制剂外用制剂33332

14、82810103 3 内服制剂内服制剂4 48 84 41 1无菌制剂无菌制剂5 57 72 2合计（批）合计（批）4242434316164 4新华医院制剂人员培训讲座l 医院制剂的现状医院制剂的现状医院制剂的现状医院制剂的现状一、制剂室的硬件和软件建设长足进步，一、制剂室的硬件和软件建设长足进步， 制剂质量明显提高。制剂质量明显提高。二、制剂室的数量和规模大幅缩小，二、制剂室的数量和规模大幅缩小， 制剂效益明显下降。制剂效益明显下降。三、制剂室的管理水平差异较大，三、制剂室的管理水平差异较大， 制剂问题层出不穷。制剂问题层出不穷。一、制剂室的硬件和软件建设长足进步，一、制剂室的硬件和软件建

15、设长足进步， 制剂质量明显提高。制剂质量明显提高。国家对医院制剂的相关的法律、法规：国家对医院制剂的相关的法律、法规：l中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 (2001 (2001年新修订年新修订) )l医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）(2001(2001年年3 3月施行月施行 ) ) l医疗机构制剂配制监督管理办法（试行）医疗机构制剂配制监督管理办法（试行） （20052005年年6 6月月1 1日施行日施行 ）l医疗机构制剂注册管理办法（试行）医疗机构制剂注册管理办法（试行） （20052005年年8 8月月1 1日施行日施行 ）二、制剂

16、室的数量和规模大幅缩小，二、制剂室的数量和规模大幅缩小， 制剂效益明显下降。制剂效益明显下降。 至至20032003年，全国制剂室数量显著减少：年，全国制剂室数量显著减少： 由由89388938家减为家减为49444944家家，减少了，减少了44.7%44.7%； 配大输液的制剂室由配大输液的制剂室由24922492家减至家减至11821182家家， 取消比例占取消比例占67.8%67.8%。l北京市制剂室由北京市制剂室由400400多家减至多家减至150150余家；余家；l上海市制剂室由上海市制剂室由300300多家减至多家减至6060余家；余家；l广东省制剂室由广东省制剂室由523523家减至家减至322322家（家（8