医疗器械GMP-厂房与设施、设备

1、医疗器械生产质量管理规范第三章厂房与设施第三章厂房与设施第四章 设备什么是 GMPGOOD MANUFACTURING PRACTICE 良好作业规范国内称为“生产质量管理规范”条款解读需要形成的文件需要开展的工作厂房与设施的相关要求GMP 七条 附录二十五项七项否决项目第十二条厂房与设施应当符合生产要求，生产、行政和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍。厂房选址，周围空气质量，有无重大污染源等。生产区（外包间、标签室、洁净区、空调机房、纯水机房等）QC实验室（理化实验室、微生物限度检查室、阳性对照检查室、无菌检查室，培养室（含准备室）、灭菌室、天平室、高温室、试剂室、留样室、仪器室等）研发

2、实验室PRC实验室仓库（原辅料包材区、成品区、不合格区、退货区、取样、分料间等）、辅助区（行政办公区、休息区）问题：我公司有微生物限度检查室和阳性对照检查室吗？我们需要无菌检查室吗？阳性对照检查室的作用？厂房与设施回答：有微生物限度检查室，有阳性对照检查室，但阳性对照检查室与微生物限度检查室共用，且没有生物安全柜；不需要无菌检查室根据我公司情况阳性对照检查室目前用于培养基适用性验证。PS:培养基适用性检查是控制培养基质量的一个监控手段。第十三条*厂房与设施应当根据所生产产品的特性、工艺流程及相应的洁净级别要求合理设计、布局和使用*。生产环境应当整洁、符合产品质量需要及相关技术标准的要求。产品有

3、特殊要求的，应当确保厂房的外部环境不能对产品质量产生影响，必要时应当进行验证。洁净级别相关要求在附录2.2.4至2.2.7中明确提出要求： 其中与我们相关的是：聚合酶链反应（PCR）试剂生产区域应当不低于100,000级洁净度级别；质粒的生产区域应当不低于10，000级洁净度级别，并应当与相邻区域保持相对负压。生产环境符合相关技术标准的要求在附录2.2.2、2.2.3、2.2.8-2.2.23中提出了具体要求 其中与我们相关的是：洁净区的相关技术指标（尘埃粒子，沉降菌、浮游菌，温度、湿度、风量、压差、质粒生产区的负压直排，人流、物流走向合理，同级别压差梯度合理。第十四条厂房应当确保生产和贮存产

4、品质量以及相关设备性能不会直接或者间接受到影响，厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风控制条件。存储条件，温度监测,压差计、温湿度计、环境监控等第十五条厂房与设施的设计和安装应当根据产品特性采取必要的措施，有效防止昆虫或者其他动物进入。对厂房与设施的维护和维修不得影响产品质量。挡鼠板，闭门器以及三防措施，维修后的确认，有必要时的验证。第十六条生产区应当有足够的空间，并与其产品生产规模、品种相适应。与产品种类、生产方式、生产规模相适应；按照工艺流程，划分生产区域；生产区域的调整、变动，应该按照程序文件批准，必要时要进行验证；多品种生产时，划分的区域不交叉、干扰、影响。通常说人均面积控制在4-6平

5、方。人均面积和房间体积、换气次数、新风量有关 附录2.2.22洁净室（区）内的人数应当与洁净室（区）面积相适应。第十七条仓储区应当能够满足原材料、包装材料、中间品、产品等的贮存条件和要求，按照待验、合格、不合格、退货或者召回等情形进行分区存放，便于检查和监控。与生产规模和技术要求匹配，区域划分清楚，保证所有产品、原材料等按区域秩序存放。所有物料应明确标识和分类；建立货位卡和台帐，内容应与实物相符，并能反映出物料的基本信息。第十八条*企业应当配备与产品生产规模、品种、检验要求相适应的检验场所和设施。产品技术要求和质量控制需要的，如理化实验室、微生物限度检查室、阳性对照检查室、留样室，PCR实验室

6、，以及培养室（含准备室）、灭菌室、天平室、高温室、试剂室等辅助区域。附录2.2.21中，*生产PCR试剂，生产与检验场所分别在独立空间或建筑进行。生产与质检的工器具不能混用。第十七条仓储区应当能够满足原材料、包装材料、中间品、产品等的贮存条件和要求，按照待验、合格、不合格、退货或者召回等情形进行分区存放，便于检查和监控。与生产规模和技术要求匹配，区域划分清楚，保证所有产品、原材料等按区域秩序存放。所有物料应明确标识和分类；建立货位卡和台帐，内容应与实物相符，并能反映出物料的基本信息。在附录中，关于厂房与设施部分，明确了设计原则以及洁净级别控制，洁净区的清洁、消毒等要求。同时对于有毒有害，高致病

7、性病原体，激素类的产品提出防污染，防泄露，单独存放，独立空调系统，负压控制，防护等要求。人间传染病微生物名录微生物和生物医学实验室生物安全通用准则实验室生物安全通用要求洁净室（区）指标洁净度级 别 尘粒最大允许数m3 微生物最大允许数 换气次数0.5m 5m 浮游菌m3 沉降菌皿 100级 3,50005l 高效风速大于0.45m/s,覆盖率90%，10,000级 350,0O0 2,0001003201OO,000级 3,500,00020,0005001015静压差温度相对湿度对外界大气不同洁净级别10Pa5Pa182845%65%相同级别洁净室间的压差梯度应当合理。压差梯度应合理洁净室增

8、压的设计通常采用洁净度从高到低的梯级区域布置， 即气流由高洁净级别流向低洁净级别,或者为核心区流向非核心区。当门处于正常关闭的位置时，在不同级别洁净区（包括气闸室）之间测量得到的设计压差应保持在 10 帕。对于复杂的设施设计而言，如果存在许多不同的增压水平，则应考虑防止绝对压力超过 40 帕，否则有可能导致大量空气泄漏、建筑结构失效及开/关门困难。如果操作区属于同一洁净级别， 那么通常较关键洁净区的压力略高于次关键洁净区的压力。我国和各国法规和标准、工程指南都没有对压差值提出具体要求。虽然低至 1、2 帕的压差是可以达到控制气流的流向，但洁净室之间易于测量和控制的压差大约为 5 帕。车间内部的

9、气锁、前室等缓冲间，只需要保持与间毗邻房间总压差大于等于 10 帕即可。压差梯度示意图合理压差气锁室从一种空气等级到下一个空气等级（穿过气锁室）、以及从已分级空间到未分级空间的正常压差，应为 10Pa。气锁室内部的压力应位于两个相邻空间之间的某个数值，具体该数取决于所打开的是哪扇门，洁净室与其气锁室之间的压差无需达到 10Pa。应穿过气锁室而不是每扇门测量气锁室的压差。因此，当某个气锁室只有一扇门被打开时，各空气等级之间即持续存在一个可测量的压降 （即10Pa） 正压气锁室 负压气锁室气锁室一般设在洁净室的出入口， 是用以阻隔外界或邻室气流和进行压差控制所设置的缓冲间。为了尽量减小微粒传递速度

10、（通常大于 0.5m/s）所需的空气总量，污染受控空间的所有门均应始终保持在关闭状态。若面积为2平方米的区域的某扇门处于打开状态，则通过该门、 并包含微粒的空气流量可达约3500 m 3 /h； 若面积为2平方米的区域的某扇门处于关闭状态，则仅会有 160 m 3 /h 空气通过该门的裂缝漏出，用以阻止微粒进入。气锁室还可以：保持两个区域之间的压降提供一个进出某一已分级空间穿/脱工作服的场地，将更衣室称为气锁室，两个或两个以上串接式气锁室可用于“工作服分段着装” 。采用小容量设计。 其风量能具备较高的换气率， 从而能从较高的微粒水平迅速恢复正常； 因此可将某扇门打开时带入清洁空间的污染减到最低

11、水平。该也就是说，在通往较清洁的洁净室的门被打开时， 从气锁室输入的空气污染不得对该洁净室的空气污染水平造成影响。 提供进出物料和设备消毒/清洁场所（物料或设备进出通道，又称物料气锁室 。特定的小型物料气锁室又称为“传递窗”，由于规格尺寸过小，无法供人员使用。厂房与设施需要形成的相关文件程序文件基础设施控制程序主要内容：厂房与设施的设计、施工、验收、改造、扩建、使用等作出相应的规定。相关的程序文件，如：验证控制程序，采购控制程序、状态标示控制程序相关的SOP，如：设备、设施编号管理标准操作程序，固定资产管理标准操作程序，环境监测标准操作程序等。问题：是先建设厂房还是先形成体系文件？厂房与设施的

12、设计与建筑与产品的特性以及技术要求有很大的关系，在没有对产品的工艺要求有一个整体的评估确认前，设计、建造厂房是不适宜的。同时会出设计不合理、资料丢失、不全、验证文件后补等一系列问题。因此，从新版医疗器械监督管理条例以及向配套的部门规章来看，解决了这一问题，产品研发到一定阶段，启动设计、建造厂房。由原先的先生产许可再产品注册，到现在的先产品注册再生产许可。厂房与设施需要开展的工作 厂房与设施的日常维护，使其符合相关技术标准的要求HVAC的日常监测、日常维护，初中高效的清洗、中、高效的更换等。建立HVAC的维护SOP，环境监测SOP等相关文件厂房与设施的验证纳入验证总计划之中（验证总计划不是一张计

13、划表，而是一份阐述全公司验证工作的一份计划书）周期性验证每年器械检验所的环境检测厂房与设施需要开展的工作 验证总计划条款解读需要形成的相关文件需要开展的工作设备相关要求GMP 五条 附录六项二项否决项目第十九条*企业应当配备与所生产产品和规模相匹配的生产设备、工艺装备等，并确保有效运行。设备台账与现场一致，设备进行定置管理，编号、使用地点，责任人。生产工艺流程图，生产工艺规程中的设备清单与现场第二十条生产设备的设计、选型、安装、维修和维护必须符合预定用途，便于操作、清洁和维护。生产设备应当有明显的状态标识，防止非预期使用。企业应当建立生产设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记

14、录。设备管理，包括了设备整个生命周期，从申请到报废每个环节需要由SOP支持。同时要求设备进行设备验证，4Q或者3Q验证。（标准设备不需要进行设计确认） 如何确保有效运行？涉及到了设备生命周期的管理 设备生命周期管理设备购买新设备购买由相应职能部门（或小组）根据公司生产、研发、生产效率、设备更新、新产品、新技术等的发起需求或者立项（关键设备或价值较高的设备）。需求或者项目纳入变更控制程序，由公司管理层批准。由熟悉产品的工艺和设备使用人员起草综合各方意见的URS。设备负责人与熟悉该设备的人员依据URS进行设备的调研、选型、如有需要转为如：用于设备设计、制造、安装、调试、验收的合同技术文件。上述技术

15、文件经质量部、生产部等部门确认后，再由采购部门与供应商进行商务谈判，明确双方义务，价格，售后、包装运输等条款。一般关键设备和价值较高的设备需要进行合同评审（根据情况，价格部分隐藏） 举例：URSG:生产区纯化水系统URS.doc 设备生命周期管理设备设计-DQ-制造对于标准设备依据用户需求进行选型（如：离心机、移液器）对于非标准设备（如：暖通空调系统，纯化水系统等）必须进行设计确认设计确认的内容包括：设计阶段的图纸、技术说明书、材料清单、GMP符合性等设计确认是证实工程方的设计文件中的各项要求已经满足了用户需求的过程，是一个文件确认的过程。设备制造过程中，需要技术人员对设备进行生产产地测试（

16、FAT),预检查关键指标是否符合设计要求，一般在发货前进行。 举例：纯化水系统DQ文件 设备生命周期管理设备的安装、调试与启用设备到货后，设备负责人会同使用、维修等相关人员对设备的外观包装、规格型号、制造商、零部件、仪表、随机配件、工具、说明书及其他相关资料进行核对检查、检查记录作为设备档案存档。一般我们对以上内容称为开箱检查（有些设备，需要对方公司技术人员在场一同进行开箱检查）随后进行安装、调试并进行3Q验证。建立设备档案，包括，如：立项申请、URS、合同、说明书、技术档案等该设备相关的资料；以及固定资产登记。设备的操作人员和维修人员需要得到培训并有记录。 举例：设备开箱记录、设备档案 设备

17、生命周期管理设备的使用、清洁、维护、维修、变更、报废。使用：按照批准的设备标准操作程序进行使用、清洁。维护：设备的日常维护一般由设备操作人员进行，主要包括：检查、清洁、调整、润滑等工作。维修：设备的维修由专业人员或者厂家工程师进行，关键设备设施需加入预防性维修的功能，建立维护维修的计划，对维修做适当的记录。变更：当设备使用过程中用途、使用地点等方面更改时，需要执行相应的审批程序，批准后执行。包括：设备转移、改造、停用、设备启用。根据设备本身的特性来评估是否在转移、改造、停用后再次启用后，是否需要进行性能确认。对于停用的设备终止维修保养计划、仪器校准计划。和备件购买计划，同时更新设备台账的设备状

18、态。报废：执行相应的审批程序，批准后终止设备的维护保养计划，仪器校准计划和备件购买计划。 维修申请、记录举例 维修申请、记录举例 设备生命周期示意图 第二十一条*企业应当配备与产品检验要求相适应的检验仪器和设备，主要检验仪器和设备应当具有明确的操作规程。第二十二条企业应当建立检验仪器和设备的使用记录，记录内容包括使用、校准、维护和维修等情况。涉及中间产品、成品检验的全检项目需配备仪器和设备，原辅料检验项目中，没有能力检验的项目可以委托检验，如：引物序列是否正确。 第二十三条企业应当配备适当的计量器具。计量器具的量程和精度应当满足使用要求，标明其校准有效期，并保存相应记录。 计量器具台账、周期性

19、检定和校准记录、报告。计量器具量程合理，精度高于标准一个数量级。如：万分之一天平称量千分之一精度的物料。计量器具管理在中华人民共和国计量法，中华人民共和国强制检定的工作计量器具明细目录中也有一定的强制规定。问题：18.00g、18.000g的区别,选用天平的时候的注意事项，以及有效数字修约。 检定和校准的区别 序号项目校准检定1目的对照计量标准， 评定测量装置的示值误差，确保量值准确，属于自下而上量值溯源的一组操作。是对测量装置进行强制性全面评定。 这种全面评定属于量值统一的范畴， 是自上而下的量值传递过程。2对象除强制检定之外的计量器具和测量装置。国家强制检定： 计量基准器； 计量标准器；用

20、于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测的工作计量七类共 59 种。3依据校准规范或校准方法， 可采用国家统一规定，也可由企业自己制定由国家授权的计量部门统一制定的检定规程。4性质不具有强制性， 属组织自愿的溯源行为。具有强制性， 属法制计量管理范畴的执法行为。5周期由组织根据使用需要，自行确定，可以定期、不定期或使用前进行。按我国法律规定的强制检定周期实施。6方式可以自校、外校或自校与外校结合。 只能在规定的检定部门或经法定授权具备资格的组织进行。7内容只是评定测量装置的示值误差， 以确保量值准确是对测量装置的全面评定，要求更全面、除了包括校准的全部内容之外， 还需要检定有关项目8结论不判定

21、是否合格,只评定示值误差，发给校准证书或校准报告。依据检定规程规定的量值误差范围， 给出合格与不合格的判定，发给检定合格证书。9法律效力校准结论属没有法律效力的技术文件。检定结论属具有法律效力的文件,作为计量器具或测量装置检定的法律依据。 计量器具管理-计量器具检定和校准管理体系明确或设置管理计量器具的部门和人员建立校准和检定管理规程建立检定、校准台账相关标准操作程序校准记录表（如，电子天平、酸度计使用前的校准）偏差处理流程变更控制流程 计量器具分类中国计量法将所有仪表分为ABC三类A 类仪表：用于量值传递的测量标准；用于安全防护、医疗卫生、贸易结算、关键数据测量的测量设备。B 类仪表：用于安

22、装工艺过程控制、质量检测、设备系统调试，且有计量数据记录要求、或测量的结果需要记录并移交给顾客的测量设备；用于物资管理、库房环境控制的测量设备。C 类仪表：进口设备配备的且不能拆卸的测量设备；不能单独使用，仅作为A、B类测量设备的辅助配件；在生产工艺过程中不易拆卸的，而无严格准确度要求的，只作为一般指示性测量设备。或者按照ISPE分为关键性仪表和非关键仪表 （需要进行风险评估）公司可以参考上述并根据自身情况建立适合自己的计量器具分类原则 计量法中规定的A类计量器具，是强制送至国家指定部门进行首次检定和周期性检定的，没有能力进行自检和校准的BC类可以送至有资质的单位或生产厂家进行检定和校准。小容

23、量玻璃仪器的检定，如果有该检定资格证书的可以自行进行检定。问题： 我公司每次使用前需要校准的仪器有哪些？校准记录是否填写？出现校准不合格后如何处理？ 计量器具编号以及计量器具校准，检定台账。计量器具编号遵循唯一原则，通过该编号可以检索到该计量仪器所属部门、位置或房间、所属设备等信息。如：可以将计量器具纳入仪器、设备编号之中，计量器具为设备、仪器一个类别比如：计量仪器、仪表为E类设备类别某一个计量仪器的编号为：E-部门代码-房间号-流水号这个编号规则也体现了仪器、设备定置管理的要求。 附录2.3.1 洁净室（区）空气净化系统应当经过确认并保持连续运行，维持相应的洁净度级别，并在一定周期后进行再确

24、认。若停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试或验证，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。 暖通空调系统的验证，再验证、日常监测、维护、过滤器更换。 空调系统验证DQ 设计确认IQ 安装确认OQ 运行确认PQ 性能确认 DQ 设计确认DQ是文件化的确认过程，保证设计满足URS及规范要求DQ需要的文件：URS,规范条款，FDS,设计图纸（暖通，电气、工艺，建筑、给排水）DQ需要对URS的每项条款进行确认当DQ中出现不符合项时，需要有书面的记录。并且按照程序决定是否进行重新设计更改URS一般情况下，DQ完成时的设计图纸将成为施工图纸和IQ检查 URS:用户需求说明书；FDS功能设计说明书 I

25、Q 安装确认安装确认的目的是确认HVAC系统按照施工图纸的要求完成检查项目：文件检查、安装记录、仪表清单、过滤器检漏及证书、风管清洁检查、漏光检查等。IQ的原始资料多而复杂，一般情况IQ在施工末期就开始，直到试运行结束 OQ 运行确认仪表校准风速、风量、换气次数压差、过滤器前后压差温湿度洁净度沉降菌、浮游菌换气次数房间压差HEPA检漏自净时间 PQ 性能确认 通常情况下，运行确认和性能确认可以同时进行，若分开进行，在OQ和PQ中的测试项目必须齐全。 PQ的时间至少为连续三天，每班进行洁净度测试。与其相关联的验证空气消毒验证（臭氧、紫外、丙二醇、甲醛）洁净区清洁验证（表面微生物）消毒剂效果验证

26、PQ 性能确认 通常情况下，运行确认和性能确认可以同时进行，若分开进行，在OQ和PQ中的测试项目必须齐全。 PQ的时间至少为连续三天，每班进行洁净度测试。与其相关联的验证空气消毒验证（臭氧、紫外、丙二醇、甲醛）洁净区清洁验证（表面微生物）消毒剂效果验证臭氧作为日常消毒，甲醛和丙二醇作为新建厂房、改造后、长期停产后的消毒手段 初、中、高效初效清洗一般不超过三次，大于初始压差1.5倍2倍需要进行更换。终阻力为100-200Pa或150-250Pa，初始阻力一般为15Pa。中效过滤器直接更换，一般终阻力超过250-300Pa,需要跟换。高效过滤器直接更换，一般为2年周期，风速小于0.35m/s ，风

27、量下降至定额风量75%时。每月进行环境监测，并建立行动线和警戒线，进行趋势分析。 2.3.2 应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。2.3.3 应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足所生产的产品对于水质的要求，并定期清洗、消毒。查看工艺用水的管理文件，是否明确工艺用水种类是否符合药典或GB/T6682或YY/T1244等标准要求。是否包括设备维护、保养、清洗、消毒，水质监测、检测的要求。现场查看工艺用水的储罐和输送管道应当用不锈钢或其他无毒材料制成，应当定期清洗、消毒并进行记录。 项目 标准GB/T6682YY/T1244 （2014）药典（2010）一级二级三级性状为澄清、无色液体无色澄明液体、无臭，无味 pH(25)5.0-7.5酸碱度指示剂不显蓝色、不显红色电导率（25）mS/m0.010.100.500.100.51可氧化物质含量（以O计）/（