新指南安全性推荐解读(王振兴)

1、2013 ACC/AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南王振兴 江苏省中医院2013 AHA/ACC 新指南推荐大部分4类他汀获益人群使用高强度他汀Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.1. 已存在ASCVD 如无禁忌症或年龄3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK10倍正常上限亚裔人群8例Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall Internationa

2、l Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2012; Beijing, China.临床中，如何选择安全他汀？ 出血性卒中 亚裔人群安全性 肌肉安全性 肾脏安全性管理他汀治疗的肌肉症状 在接受他汀治疗的患者依据后面的管理方法评估和治疗肌肉症状，包括疼痛、痉挛、无力或全身疲劳是合理的 为了避免不必要的他汀停药，在启动他汀治疗前获得肌肉症状病史或当前的肌肉症状情况以确定基线情况Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1

3、016/j.jacc.2013.11.002.管理他汀治疗的肌肉症状（续） 如果他汀治疗期间出现不明原因的严重肌肉症状或疲劳 首先停用他汀 通过以下检查，了解有无横纹肌溶解的可能性 CK 肌酐 尿液分析有无肌红蛋白尿Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.管理他汀治疗的肌肉症状（续） 如果他汀治疗期间出现轻-中度肌肉症状 在症状评估前，停用他汀 评估患者可能引起肌肉症状风险的其他情况 如果停用他汀后2个月，肌肉症状或CK水平升高未彻底缓解，考虑肌肉症状是由其他原因引起 其他可能引起肌病的原因：甲状腺功能减退、肾

4、功能或肝功能受损、风湿性疾病如风湿性肌痛、类固醇肌病、维生素D缺乏或原发性肌病Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.传统认为他汀的肌毒性源于传统认为他汀的肌毒性源于脂溶性脂溶性2001年，高脂溶性西立伐他汀因肌肉安全性问题被年，高脂溶性西立伐他汀因肌肉安全性问题被FDA撤市撤市(By 2000, 549 cases(52 death) of rhabdomyolysis associated with cerivastatin use has been reported to WHO Collaboratin

5、g Centre in Uppsala)2011年，高脂溶性辛伐他汀的肌肉安全性受到年，高脂溶性辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告警告2012年，年，FDA对典型对典型CYP3A4代谢的代谢的洛伐他汀的使用进行了限洛伐他汀的使用进行了限制制循证表明:无勿论是亲脂性他汀,还是亲水性他汀均有肌肉安全性问题,但唯有 水脂兼溶者相对更安全! 亲脂性与亲水性他汀均有肝脏亲脂性与亲水性他汀均有肝脏/ /肌肉选择性肌肉选择性 亲脂性对于他汀的肝选择性十分重要亲脂性对于他汀的肝选择性十分重要,而而更高亲脂更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等等; 亲水性他汀他汀也有很高

6、的肝选择性亲水性他汀他汀也有很高的肝选择性; 两类他汀的区别在于两类他汀的区别在于亲脂性他汀是通过被动转运和亲脂性他汀是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织;而而亲水性他亲水性他汀则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织汀则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如肌肉等如肌肉等;如瑞舒伐他汀的重要转运体为如瑞舒伐他汀的重要转运体为SLCO1B1, ABCG2 and ABCB1.独特三环结构使阿托伐他汀“水脂兼溶”Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al.

7、Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀三苯环结构增加脂溶性羟基代谢产物增加水溶性水脂兼溶+FDA:严格掌握辛伐他汀剂量严格掌握辛伐他汀剂量2011 FDA不良事件报告数据分析汇总2百万不良事件报告数据客观评估他汀肌肉肾脏安全性 基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀 评估方法： 使用权威药物主动监视工具定量测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（POR）、IC值、几何平均数（EBGM

8、） 评估终点： 肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高； 肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124结果：瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关0246810肌痛肌痛横纹肌溶解横纹肌溶解肌酶升高肌酶升高瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关

9、辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果文章述评：瑞舒伐他汀的肌痛风险值得关注虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.00281242012年再次使用FDA不良事件报告数据库评估不同他汀在“真实世界”人群的肌肉安全性该研究使用FDA不良事件报告数据库200

10、7年7月1日-2011年3月31日之间的数据，重点对他汀治疗相关的肌肉和肌腱相关不良事件，包括：肌病、肌痛、肌炎和横纹肌溶解等进行评估肌肉不良事件报告数量统计包括“主要事件”，即病例报告以该肌肉症状为主；和“全部事件”，即病例报告中含有该肌肉症状的全部报告例数。结果检索到 39,007例“主要事件”报告； 147,789例“全部事件”使用处方比例标化的事件报告比例，评估不同他汀的肌肉不良事件风险Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle

11、and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e42866. doi:10.1371/journal.pone.0042866六种他汀的处方量六种他汀的处方量 Over the time period from July 1, 2005 to March 31, 2011 summed NRx totals were: Simvastatin 122,377,000; Atorvastatin 105,289,000; Rosuvastatin 35,505,000; Lovastatin 2

12、6,345,000; Pravastatin 27,843,000; Fluvastatin 3,238,000 . Relative prescribing ratios were, accordingly: simvastatin, 1.00; atorvastatin, .8604; rosuvastatin, .2901; lovastatin, .2153; pravastatin, .2275; and fluvastatin, .0265. NRx:by summing quarterly new prescription totals结果：所有肌肉不良事件风险瑞舒伐他汀显著高于

13、其他他汀Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e42866. doi:10.1371/journal.pone.0042866100%55%26%17%7.50%74%0%20%40%60%80%100%120%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀氟伐他汀所有肌肉不良事件风险：其

14、他他汀 vs 瑞舒伐他汀横纹肌溶解风险：瑞舒伐他汀仍然居于高位91%38%71%16%14.00%100%0%20%40%60%80%100%120%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀氟伐他汀Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e42866. doi:10.1371/jour

15、nal.pone.0042866横纹肌溶解风险：阿托伐他汀显著低于瑞舒伐他汀和辛伐他汀众多高质量研究证据显示：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌痛肌炎肌炎横纹肌溶解横纹肌溶解4%00 仅仅1例患者例患者CK升高升高10ULN，且不伴肌肉症状，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏

16、、肾脏方面的安全性Am J Cardiol 2006;97:61672.91.42.71.50246810所有原因肌痛治疗相关肌痛阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg肌痛发生率（%）(n=7258)(n=4798)临床中，如何选择安全他汀？ 出血性卒中 亚裔人群安全性 肌肉安全性 肾脏安全性1. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 2. 霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629ASCVD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者

17、高达31% 1肾功能不全（MDRD方程估算GRF）肾功能正常62.637.4ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率超过60% 2回顾性分析，入选3,589名接受过介入治疗的ACS患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化 MDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率（eGRF） FDA强调瑞舒伐他定的安全剂量是强调瑞舒伐他定的安全剂量是20mg/d March 3, 2005 - The FDA has issued a public health advisory to further explain the risks and benefits of the cholesterol-lo

18、wering drug Crestor. The drug will now carry a new label that includes new recommended doses for patients at a higher risk of muscle damage, including Asian patients. People taking the immune suppressing drug cyclosporine, such as organ transplant patients ;Patients with severe kidney failure 2003.7

19、.92004.3.4;美、英、加报告：美、英、加报告：服用瑞舒伐他汀服用瑞舒伐他汀大多在小剂量短时间发生肌溶与肾衰大多在小剂量短时间发生肌溶与肾衰 7 patients with rhabdomyolysis (patients using doses of 10, 20, 20, 20-40, 40, 40 and 80 milligrams per day) 4 patients with acute kidney failure (patients using 10, 10, 10 and 40 milligrams per day) 5 additional patients with

20、 kidney damage (patients using 10, 10, 10, 20 and 40 milligrams per day) 6 patients with bleeding or abnormal bleeding tests who were also using blood-thinning drugs such as coumadin, known to have an abnormal interaction with rosuvastatin (patients using 10, 10, 10, 10, 20 and unknown milligrams pe

21、r day) Petition to Ban Cholesterol-Lowering Drug Rosuvastatin (Crestor) Public Citizen March 4, 2004 PLANET研究：头对头比较两个强他汀的肾脏影响 PLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients 对蛋白尿的影响： 阿托伐他汀显著减少蛋白尿 对肾功能的影响（eGFR）： 阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀 PLANET I：进展性肾病+

22、DM PLANET II：进展性肾病无DM阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10%10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003eGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20 PLANET I：进展性肾病+DM PLANET II：进展性肾病无DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP 0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwire JULY 5, 2010 Daniel M KellerAtorvastatin 80 mg/day significantly reduced prot

23、einuria by about 20%. Rosuvastatin 10 or 40 mg/day had no effect on proteinuria. Rosuvastatin 40 mg/day was associated with a significant decline in eGFR of about 8 mL/min per 1.73 m2 per year. Atorvastatin 80 mg/day had no effect on eGFR. Atorvastatin 80 mg/day has a clear advantage over rosuvastat

24、in 40 mg/day in terms of renal protection and renal damage. PLANET : Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients临床研究一致显示，阿托伐他汀对肾脏无不良影响eGFR改变CrCl改变eGFR改变eGFR改变eGFR改变0.18ml/min/1.732/年P = 0.01 12%P 0.0001 5.2ml/min/1.732P 0.0001 0.8ml/min/1.732P = 0.008

25、5.21ml/min/1.732P = 0.026 1.Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-8192.Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:7287343.Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-11394.Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis.2009; 53:741-7505.Holme I, et al. J Intern Med. 2010;267: 567575CKD-慢性肾脏疾病；eGFR-估算肾小球滤过率；CrCl-肌酐清除率CARDS 1糖尿病+CKD立普妥10mg vs 安慰剂GREACE 2冠心病+CKD立普妥24mg vs 常规治疗TNT 3冠心病+CKD立普妥80mg vs 10mgALLIANCE 4冠心病+CKD立普妥40mg vs 常规治疗