脊髓损伤激素的使用PIM幻灯课件

1、第一页，共三十页。大多脊髓损伤大多脊髓损伤(snshng)(snshng)并非累并非累及整个横断面及整个横断面然而任何形式的脊髓损伤然而任何形式的脊髓损伤(snshng)(snshng)都可导致一定的影响：都可导致一定的影响：间质间隙间质间隙(jin x)(jin x)的出血的出血神经细胞膜除极化导致大量神经细胞膜除极化导致大量Ca Ca 2+2+离子内流离子内流神经递质释放神经递质释放以上均可产生以上均可产生氧自由基氧自由基第二页，共三十页。背背景景脊髓受到损伤时发生脊髓受到损伤时发生(fshng)(fshng)了什么变化了什么变化? ?中枢神经中枢神经(zhngshshnjng)(zhng

2、shshnjng)系统损伤的病理生理学系统损伤的病理生理学( (例：脊髓例：脊髓) )第三页，共三十页。有证据表明脊髓损伤后发生的神经有证据表明脊髓损伤后发生的神经元破坏元破坏(phui)(phui)是由自由基诱导的脂质是由自由基诱导的脂质过氧化所导致的过氧化所导致的 脂质过氧化可导致神经元细胞脂质过氧化可导致神经元细胞(xbo)(xbo)、髓鞘细胞、髓鞘细胞(xbo)(xbo)及及毛细血管细胞毛细血管细胞(xbo)(xbo)膜上胆固醇、蛋白、磷脂和不饱和脂膜上胆固醇、蛋白、磷脂和不饱和脂肪酸的分解。肪酸的分解。第四页，共三十页。脊髓脊髓(j su)的继发损伤的继发损伤v 继发损伤会产生一系列

3、的生化改变，导致继发损伤会产生一系列的生化改变，导致(dozh)(dozh)微血管和神经元的变性，并持续微血管和神经元的变性，并持续24小时之久小时之久 v 这种继发损伤中氧自由基导致的脂质过氧化起了关这种继发损伤中氧自由基导致的脂质过氧化起了关键作用键作用v 脂质过氧化会导致：脂质过氧化会导致：神经元、髓鞘质和微血管膜上胆固醇、蛋白质、不饱和脂肪酸的破坏血流减少导致组织继发缺氧变性炎症反应细胞死亡和神经功能的永久丧失膜蛋白膜蛋白Membrane Protein胆固醇胆固醇Cholesterol脂质双层脂质双层Lipid Bilayer氧自由基氧自由基Oxygen Radical磷脂磷脂Pho

4、spholipid第五页，共三十页。急性脊髓急性脊髓(j su)(j su)损伤的早期并发症损伤的早期并发症 早期并发症：早期并发症： 增加病情恶化的风险增加病情恶化的风险 使康复过程复杂化，延长住院日使康复过程复杂化，延长住院日 增加治疗费用增加治疗费用 导致导致(dozh)(dozh)伤者死亡的首要原因伤者死亡的首要原因第六页，共三十页。甲泼尼龙甲泼尼龙(nlng)的作用机理的作用机理 提高神经元中酶的活性提高神经元中酶的活性 抑制脂质水解作用抑制脂质水解作用稳定细胞膜稳定细胞膜 抑制钙离子介导的神经元丝的水解抑制钙离子介导的神经元丝的水解减缓减缓细胞衰亡细胞衰亡 促进促进(cjn)神经原

5、兴奋和突触的传递神经原兴奋和突触的传递 脊髓微血管渗透性的保护脊髓微血管渗透性的保护Hall ED, Springer JE. NeuroRx: J Am Soc Exp Neuro Therap. 2004;1:80-100第七页，共三十页。甲强龙抑制甲强龙抑制(yzh)(yzh)脂质过氧化脂质过氧化 (cats) (cats)0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21.41.41.61.60 01515303060609090-提示提示30 mg/kg30 mg/kg为最佳为最佳(zu ji)(zu ji)剂量剂量- - 剂量加倍无明显影响剂量加倍无明显影响

6、- - 三倍剂量可促进脂质过氧化三倍剂量可促进脂质过氧化 ( (双相剂量双相剂量- -反应曲线反应曲线) )- - 剂量过大可能有害剂量过大可能有害甲强龙（甲强龙（mg/kgmg/kg体重体重(tzhng)(tzhng)）TBARS mmlol /TBARS mmlol /蛋白蛋白 mgmgHall ED, Wolf DL, Braughler JM. J Neurosurg. 1984;61:124-130第八页，共三十页。甲强龙抑制甲强龙抑制(yzh)(yzh)脂质过氧化脂质过氧化 动物实验发现动物实验发现(fxin)(fxin)（当有氧环境转为无氧环境时）（当有氧环境转为无氧环境时）过氧

7、化物和氢氧根的产生能促进脂质过氧化。过氧化物和氢氧根的产生能促进脂质过氧化。 研究发现在不同实验中研究发现在不同实验中 大剂量的甲强龙都具有抗大剂量的甲强龙都具有抗氧化、抑制脂质过氧化的作用氧化、抑制脂质过氧化的作用。第九页，共三十页。 随机双盲安慰剂对照试验随机双盲安慰剂对照试验 (adm. time 12 h)(adm. time 12 h)。 剂量剂量：甲强龙甲强龙 30 30 mg/kg mg/kg 冲击冲击, , 间隔间隔45 min45 min分钟后分钟后23h23h内继以内继以5.4mg/kg/5.4mg/kg/h h静脉输注，与纳络酮、安慰剂对照。静脉输注，与纳络酮、安慰剂对照

8、。 6 6个月后终点个月后终点 : : 运动功能，触觉与针刺感。运动功能，触觉与针刺感。 患者患者：脊髓完全：脊髓完全/ /不完全损伤。不完全损伤。结结 果果 瘫痪瘫痪 早期应用甲强龙病人早期应用甲强龙病人22%22%恢复恢复(huf)(huf)功能，安慰剂组功能，安慰剂组8%8%。 麻痹麻痹 早期应用甲强龙病人早期应用甲强龙病人75%75%恢复功能，安慰剂组恢复功能，安慰剂组59%59%。A randomized, controlled trial of Methylprednisolone or Naloxone in the treatment of acute spinal-cord

9、injury: Result of the second national acute spinal cord injury studyBracken et al. 1990 - New England Journal of Medicine 322 : 1405-1411.第十页，共三十页。NASCIS II 研究研究(ynji)结果结果作者评论：作者评论：伤后伤后8小时内应用甲强龙的患者神经功能的提高有显著意义小时内应用甲强龙的患者神经功能的提高有显著意义伤后伤后8小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉(chju)甲泼尼龙组和纳洛酮组治疗均无统

10、计学差异甲泼尼龙组和纳洛酮组治疗均无统计学差异不论是伤后不论是伤后8小时内或小时内或8小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。神经功能评分的变化伤后6月时神经功能的评估(pn )P=0.03P=0.03P=0.02第十一页，共三十页。NASCIS II 研究研究(ynji)结果结果生存率的变化生存率的变化(binhu)1.000.980.960.940.920 20 4060 80 100120 140 160 180甲泼尼龙甲泼尼龙(nlng) (n=162)纳络酮纳络酮 (n=154)安慰剂安慰剂 (n=171)天天第十二

11、页，共三十页。结结 论论与安慰剂相比，与安慰剂相比，6 6个月个月甲强龙甲强龙治疗治疗（受伤后受伤后8h8h内开始内开始(kish)(kish)）对恢复运动功能）对恢复运动功能( (p p=0.03=0.03) ) , , 改善针刺感觉改善针刺感觉 ( (p p=0.02=0.02) ) 和触觉和触觉 ( (p p=0.03=0.03) ) 有显著的统计学差异。有显著的统计学差异。甲强龙对神经完全及不完全损伤病人均有疗效。甲强龙对神经完全及不完全损伤病人均有疗效。受伤受伤8 8小时后开始小时后开始纳络酮或甲强龙治疗病人，纳络酮或甲强龙治疗病人， 神经恢复结果与安慰剂无明显差神经恢复结果与安慰剂

12、无明显差异。异。脊髓损伤脊髓损伤8 8小时后再予治疗神经系统恢复较安慰剂更差：损伤小时后再予治疗神经系统恢复较安慰剂更差：损伤8 8小时后小时后“无无需需”再用大剂量甲强龙。再用大剂量甲强龙。A randomized, controlled trial of Methylprednisolone or Naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury: Result of the second national acute spinal cord injury studyBracken et al. 1990 - New England

13、 Journal of Medicine 322 : 1405-1411.第十三页，共三十页。499499例病人随机试验例病人随机试验(shyn)(shyn) (adm. time 8h)(adm. time 8h)166166例例: MPS 30 mg / kg : MPS 30 mg / kg 冲击冲击 + 5.4 mg / kg / h + 5.4 mg / kg / h 24 h 24 h167167例例: MPS 30 mg / kg : MPS 30 mg / kg 冲击冲击 + 5.4 mg / kg / h + 5.4 mg / kg / h 48 h 48 h 166166例

14、例: TM: TM* * 2.5 mg / kg 2.5 mg / kg / /6h 6h 48 h 48 h维持量在冲击后维持量在冲击后3h3h内开始。内开始。* * TM TM ：替拉扎特。脂质过氧化抑制剂，有效保护细胞，非糖皮质激素：替拉扎特。脂质过氧化抑制剂，有效保护细胞，非糖皮质激素甲强龙用药甲强龙用药2424小时、小时、4848小时或小时或甲磺酸替拉扎特用药甲磺酸替拉扎特用药2424小时治疗急性小时治疗急性(jxng)(jxng)脊髓损伤的疗效脊髓损伤的疗效Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 Hours or Tiri

15、lazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injuryBracken B. et al. 1997 - JAMA 277(20) : 1597-1604.第十四页，共三十页。NASCIS III 研究研究(ynji)根据伤后开始根据伤后开始(kish)治疗时间治疗时间分析所有依从性病人的运动功能改善分析所有依从性病人的运动功能改善作者评论：伤后3小时内开始首剂甲泼尼治疗的病人各治疗方案间无统计学差异伤后3-8小时开始首剂甲泼尼龙治疗的病人，6周、6月时的运动功能改善，48小时MP比24小时MP治疗有显著(

16、xinzh)改善(P值分别为0.008,0.008)伤后伤后6周周伤后伤后6月月神经功能评分的变化第十五页，共三十页。NASCIS III 研究研究(ynji)根据受伤程度分析依从性患者运动功能根据受伤程度分析依从性患者运动功能(gngnng)的改善的改善作者评论：完全损伤的病人中，48小时MP对比24小时MP治疗(zhlio)运动功能的改善在6周、6月时P值分别为0.05, 0.03。不完全损伤的病人中，48小时MP对比24小时MP治疗运动功能的改善在6周、6月时P值分别为0.02, 0.12。正如预期，运动功能的改善在不完全损伤病人比完全损伤病人好完全损伤完全损伤不完全损伤不完全损伤神经功

17、能评分的变化P=0.05P=0.03P=0.02P=0.12第十六页，共三十页。结结 果果 比较两个甲强龙治疗组，发现甲强龙比较两个甲强龙治疗组，发现甲强龙48h48h组在组在6 6周及周及6 6个月时运动功能恢个月时运动功能恢复更佳。复更佳。脊髓损伤后脊髓损伤后3 3小时以内小时以内接受治疗者，在三个治疗组中神经功能恢接受治疗者，在三个治疗组中神经功能恢复基本一致。复基本一致。脊髓损伤后脊髓损伤后38h38h接受甲强龙治疗的患者，接受甲强龙治疗的患者，24h24h组运动功能恢复组运动功能恢复不不及及48h48h组组，48h48h组组运动功能恢复运动功能恢复6 6周和周和6 6月月提高提高一个

18、级别。一个级别。 替拉扎特组恢复程度介于两个甲强龙组之间。替拉扎特组恢复程度介于两个甲强龙组之间。 替拉扎特是有力的脂质过氧化抑制剂，证实替拉扎特是有力的脂质过氧化抑制剂，证实(zhngsh)(zhngsh)了过氧化假说。了过氧化假说。 甲强龙甲强龙48h 48h 组及组及替拉扎特替拉扎特组的治疗失败率相同。组的治疗失败率相同。甲强龙用药甲强龙用药2424小时、小时、4848小时或小时或甲磺酸替拉扎特甲磺酸替拉扎特 用药用药2424小时治疗急性脊髓小时治疗急性脊髓(j su)(j su)损伤的疗效损伤的疗效Administration of Methylprednisolone for 24

19、or 48 Hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injuryBracken B. et al. 1997 - JAMA 277(20) : 1597-1604.第十七页，共三十页。结结 论论 NASCIS III NASCIS III 表明表明ASCI ASCI 病人在病人在受伤后受伤后3 3小时内小时内接受接受甲强龙治疗，甲强龙治疗，治疗需维持治疗需维持2424小时小时。 若若甲强龙治疗开始甲强龙治疗开始(kish)(kish)过晚过晚 ( ( 受伤后受伤后3 3 8 8

20、 小时小时 ) ), , 没没有明显并发症的情况下，需予甲强龙维持有明显并发症的情况下，需予甲强龙维持4848小时小时。甲强龙用药甲强龙用药2424小时、小时、4848小时或甲磺酸替拉扎特小时或甲磺酸替拉扎特 用药用药2424小时治疗小时治疗(zhlio)(zhlio)急性脊髓损伤的疗效急性脊髓损伤的疗效Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 Hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injuryBracken B. e

21、t al. 1997 - JAMA 277(20) : 1597-1604.第十八页，共三十页。国内的相关国内的相关(xinggun)(xinggun)研究同样证实研究同样证实 在急性脊髓损伤后早期进行干预：在急性脊髓损伤后早期进行干预：8 8小时内应用甲强龙小时内应用甲强龙及时给予外科手术治疗及时给予外科手术治疗 对患者的神经功能恢复对患者的神经功能恢复(huf)(huf)有显著意义有显著意义第十九页，共三十页。大剂量甲强龙在急性大剂量甲强龙在急性(jxng)颈脊髓损伤中的应颈脊髓损伤中的应用用：对比以下三种：对比以下三种(sn zhn)(sn zhn)疗法的效果疗法的效果单纯外科手术减压单

22、纯外科手术减压单纯应用大剂量甲强龙单纯应用大剂量甲强龙外科手术结合应用甲强龙外科手术结合应用甲强龙 胥少汀等 “大剂量甲基强的松龙治疗颈椎无骨折脱位脊髓损伤的临床研究(ynji)”中华外科杂志,Vol35(12) 1997，P735-737. 第二十页，共三十页。三组三组(sn z)(sn z)治疗后不同时期运动和感觉改善率治疗后不同时期运动和感觉改善率(%)(%) 运 动 感 觉 组 别 1周 6周 6个月 1年 1周 6周 6个月 1年甲强龙组 完全性脊髓损伤(snshng) 3.0 5.0 14.0 21.0 3.6 28.6 30.6 37.4 不完全性脊髓损伤 8.9 16.6 27

23、.8 39.0# 7.8 36.9 47.2 60.0 #外科减压组 完全性脊髓损伤 4.0 9.0 16.0 25.0 4.5 27.5 31.5 42.9 不完全性脊髓损伤 10.5 17.6 23.0 32.8 6.4 32.5 40.0 48.0甲强龙+外科减压组 完全性脊髓损伤 6.0 13.0* 19.0* 31.0* 8.9 29.5* 39.7* 53.5* 不完全性脊髓损伤 13.1 23.0* 44.5* 64.0* 9.9 37.0* 54.9* 70.2*胥少汀等 “大剂量甲基强的松龙治疗颈椎无骨折脱位脊髓损伤的临床研究”中华外科杂志,Vol35(12) 1997，P7

24、35-737. * *: :与与 甲强龙组及外科减压组比较甲强龙组及外科减压组比较 P0.01P0.01。 #:#:与外科减压组比较与外科减压组比较P0.05P0.05第二十一页，共三十页。 急性急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和普损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和普通性组织通性组织(zzh)(zzh)结构改变结构改变 没有任何理由设想推迟到伤后没有任何理由设想推迟到伤后8小时的治疗能逆转这些已经小时的治疗能逆转这些已经发生的变化发生的变化第二十二页，共三十页。 外科医生和麻醉师普遍关注：外科医生和麻醉师普遍关注：病人在围手术期使用病人在围手术期使用大剂量甲强龙大剂量

25、甲强龙是否是否(sh fu)(sh fu)会增加会增加药物不良反应的发生率药物不良反应的发生率伤口愈合不良伤口愈合不良增加感染机会增加感染机会胃肠道出血胃肠道出血大剂量大剂量(jling)使用甲强龙的安全性使用甲强龙的安全性第二十三页，共三十页。由于激素可抑制手术应激，改善由于激素可抑制手术应激，改善(gishn)(gishn)术后病情和缩短恢复期术后病情和缩短恢复期，曾提倡在手术前给于，曾提倡在手术前给于单剂甲强龙单剂甲强龙 (15 - 30 mg/kg)(15 - 30 mg/kg)Risks and benefits of preoperative high dose methylpre

26、dnisolone in surgical patients: A systematic ReviewSauerland et al. 2000 - Drug Safety 23(5) : 449-461.第二十四页，共三十页。Risks and benefits of preoperative high dose methylprednisolone in surgical patients: A systematic ReviewSauerland et al. 2000 - Drug Safety 23(5) : 449-461.第二十五页，共三十页。疼痛疲劳代谢紊乱住院胃肠道出血伤口并发症肺病并发症精神并发症骨缺血性坏死死亡病例R