的治疗现状浙一金洁

1、MDS的治疗现状浙江大学附属第一医院血液科 金洁骨髓增生异常综合征(MDS)是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，表现为骨髓病态造血及无效造血，外周血细胞一系或多系减少伴形态异常，高风险转化为急性白血病。MDS的临床表现主要是外周血一系或多系血细胞计数减少以及由此导致的症状和体征，疾病结局是骨髓衰竭或演变为急性髓系白血病（AML）。虽然MDS就其实质来说是一组恶性克隆性疾患，转变为白血病的危险性很高，但患者的自然临床过程和转归差异极大，真正转变为AML的患者不超过总体的30%。多数患者终其一生并未发生白血病转化，而是一直处于顽固性血细胞减少状态。这些患者生活和生命所受到的实际威胁是血细胞减少所引致的

2、生活质量劣化和并发症，如感染、出血、贫血性心脏改变等。因此，MDS的治疗必须个体化地分别决策，目前国际上治疗MDS的趋势是对于大多数病程平稳、以顽固性血细胞减少为主要表现，而基本上没有恶性表征的患者，特别是对于低危和高龄MDS患者，治疗目标应主要是提高血细胞数量和保持较好的生活质量，支持治疗应是这些患者的主要甚至惟一治疗手段。对于有明确白血病基本表征的患者，可考虑采用与AML基本相同的治疗选择。在给一个确诊的MDS患者作治疗决策时，主要考虑以下三点：患者的国际预后积分系统（IPSS）危度分组；患者的年龄；患者的体能状况。现今MDS的治疗选择主要有：单纯支持治疗；刺激正常残存造血干/祖细胞和/或

3、改善病态造血克隆的造血效率；根除病态造血克隆并恢复正常造血。一、MDS的国际预后评分系统：MDS的IPSS评分系统是1997年由国际MDS风险分析工作组提出的，将原发MDS根据骨髓原始细胞比例，骨髓细胞遗传学和细胞减少系列数目作为危险度的评分基础，命名为国际预后评分系统（IPSS）。预后因素 得 分0 0.5 1.0 1.52.0 骨髓原始细胞（%） 5510 1120 2130 染色体核型好 中等 差 外周血细胞减少 0/12 /3说明： 预后好的核型包括-Y、del（5q）、del（20q）和正常核型； 预后差的核型包括复杂异常（3种异常）或7号染色体异常；其它核型改变中等预后。血细胞减少

4、的标准：中性粒细胞1800/l，血红蛋白10g/dl，血小板2.5）。二、MDS的治疗：（一）支持治疗：支持治疗应是IPSS低危/中危-患者，特别是高龄MDS患者的主要甚至惟一治疗手段，支持治疗包括： 1. 对于无临床症状、不需输血、血红蛋白100g/L、中性粒细胞1109/L、PLT75109/L的患者，可继续随诊观察，给与必要的心理支持，并进行生活质量评估。2. 输血治疗：现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值，主要根据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白1109/L。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。4祛铁治疗：IPSS低危/中危-MDS患者，预计生存期较长、已累计输R

5、BC25U（约5g铁）或血清铁蛋白1000 g/L。最常用的祛铁剂有：祛铁胺2040mg/kg，皮下输注12h，或1g/d，皮下注射，57d/周，至铁蛋白浓度1000 ug/L，当铁蛋白浓度2000ug/L后，祛铁胺剂量不要超过25mg/kg。祛铁治疗的目标是血清铁蛋白1000 g/L。5细胞因子治疗：常用方案为用EPOG（GM）-CSF。首选单用重组人Epo，10000U/d，连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF，G-CSF用量按从75g/d150g/d 300g/d每周递增，使白细胞计数维持在（610）109/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周3次，重组人Epo间

6、隔4周调整一次用量，改为每周5天每周4天每周3天至维持最佳疗效的最低用量。（二）刺激正常残存造血干/祖细胞和/或改善病态造血克隆的造血效率1免疫抑制剂和免疫调节剂（1）免疫抑制剂单用环孢霉素A（CSA）（3mg/Kg/d，根据血药浓度调整剂量，维持CSA谷浓度在100ng/ml；以上）或抗胸腺球蛋白（ATG）（40 mg/kg.d4d），总体有效率约30。HLA-DRB1-15阳阳性、骨髓增生减低、染色体核型正常、IPSS低危度组、存在有PNH克隆的患者和红细胞输注时间2年且需要治疗的患者，可选用CSA和ATG治疗。（2）免疫调节剂沙利度胺是第一代免疫调节药物，研究表明沙利度胺能改善低危MDS

7、年轻患者贫血和粒细胞减少，减少输血频率，总治疗有效率为1156。对于一部分血清促红细胞生成素（EPO）升高，依赖输血，应用EPO和G-CSF治疗无效的患者，应用沙利度胺治疗仍然有效。沙利度胺的起始治疗剂量可选择50 mg/d，每周递增50mg，如果患者能够耐受，最大剂量也不要超过200mg/d。来那度胺是沙利度胺的类似物，是在沙利度胺邻苯二酰环的第4位引入一个氨基并去除环上的羰基后形成的一种新的化合物。作为第二代免疫调节药物，来那度胺的化学性质比沙利度胺更稳定，抗肿瘤、免疫调节等作用更强，同时克服了沙利度胺常见的不良反应。2005年美国FDA批准来那度胺用于治疗5q-伴或不伴附加细胞遗传学异常

8、的输血依赖性低危和中危-1骨髓增生异常综合征患者，推荐治疗方案为起始剂量为10mgd，根据血常规调整剂量。2其他：包括雄激素类：接受治疗的患者中约30%左右可有血红蛋白不同程度的升高；三氧化二砷、全反式维甲酸（ATRA）、磷酸氨基硫醇（amifostine）、己酮可可碱pentoxifilline）等治疗MDS有一定疗效，均属于探索试用阶段，尚有待更多临床验证。（三）根除病态造血克隆并恢复正常造血1.阿扎胞苷：美国FDA于2004年5月19日批准并推荐将阿杂胞苷用于所有的MDS患者，尤其是年龄小于75岁，且不适合化疗或干细胞移植的中危-/高危MDS患者。阿杂胞苷推荐用法为75mg/ m2d-1

9、，皮下注射，连用7天，28天为一疗程，至少连续使用4个疗程。应用阿扎胞苷治疗较高危MDS，显著地延长了患者的总体生存期，使该疾病的自然进程得到明显改观。2.地西他滨：美国FDA于2006年5月2日已正式批准地西他滨用于治疗MDS患者，包括初治和治疗过的MDS、所有FAB亚型的原发或继发MDS及IPSS积分为中危-1，中危-2和高危MDS患者。推荐治疗方案为：45 mg/m2d，每天分三次（每8小时一次）静脉滴注，滴注时间在3小时以上，连续治疗3天（总剂量为135 mg/m2），每6周为1疗程，至少治疗4个疗程，一旦治疗有效应继续治疗。目前地西他滨推荐用于IPSS评分中危1以及以上的MDS患者以

10、及需要治疗的CMML的患者（不可控制的白细胞计数增高、原始细胞增高、血小板计数减少和脏器浸润等），但如果出现以下情况亦可考虑用于IPSS低评分患者：继发性MDS；血小板计数过低；Epo治疗无效（非5q），存在疾病症状且输血依赖；Epo或来那度胺治疗无效5q-综合征患者，存在疾病症状或输血依赖。由于大多数接受地西他滨治疗的患者在前3个疗程开始出现改善，此外，4个疗程治疗后未获改善的患者继续治疗很少可达CR，因此，接受地西他滨治疗的患者在治疗3-4个疗程后应进行评估，如果患者出现了任何疗效反应则可继续治疗，否则，应改用其他治疗方案。3其他单药化疗：小剂量阿糖胞苷（Ara-C）：使用最多，经验也较成

11、熟。目前尚无肯定证据表明此项治疗能比单纯支持治疗延长生存期或降低转白率，因此，现在不主张使用单独使用小剂量Ara-C治疗方案，但有以小剂量Ara-C为基础的C（H）AG方案治疗中、高危MDS患者CR可达50%的报道。小剂量马法兰：日本Omato等于1996年首次报道用小剂量马法兰（2mg/d，口服）治疗21例高危老年（中位年龄65岁）MDS患者，治疗过程中未发现骨髓抑制、血细胞减少等不良反应。4. AML方案化疗：MDS强烈联合化疗的指征，应综合患者的年龄、体能状况和IPSS危度加以确定。现多数作者倾向于年龄6065岁，确诊后时间不长，体能状况良好，IPSS中危-和高危的MDS患者可选择强烈联

12、合化疗。由于MDS与AML的相关性，一般采用治疗AML的化疗方案。与AML相比，MDS联合化疗的CR率较低、CR持续时间较短、复发率较高；而且由于MDS患者的正常造血储备能力很差，对强烈化疗的承受能力很低，容易发生化疗后骨髓造血功能严重而持久的抑制，导致治疗相关死亡。5. 造血干细胞移植（HSCT）（1）异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）：是目前唯一可能治愈MDS的手段。供体的选择仍以HLA匹配的同胞供体为主，其它依次为HLA匹配的无关供体，HLA部分匹配的家庭成员供体。预处理方案主要有BU-Cy方案。移植物抗宿主病的预防一般采用甲氨喋呤环孢素方案。当前对于MDS患者allo-HSCT的倾向性意见：年龄50岁，有HLA相合供者的IPSS高危和中危-患者，应争取尽早施行allo-HSCT；而有同样条件的IPSS低危和中危-患者，由于其相对良性的自然病程，则应