病生考研参考细胞信

1、第八章 细胞信号转导异常与疾病教学大纲要求1. 掌握的内容掌握细胞信号传导、细胞信号转导系统的概念。掌握膜受体介导的跨膜信号转导的成分和通路及核受体介导的信号转导通路。掌握几种信号转导异常相关疾病的发病机制。2.熟悉的内容熟悉信号转导的抑制和终止以及对靶蛋白调节的主要方式。熟悉细胞信号转导在糖尿病、肿瘤、高血压发病机制中的作用。3.了解的内容了解细胞信号的种类。了解细胞信号转导异常的原因和机制。内容要点 1.细胞信号转导是指信息分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程。细胞信号转导系统由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成。 2.细胞信号的种类

2、有：激素；生长因子；神经递质；细胞因子；趋化因子；细胞外基质；神经营养因子；病原微生物侵袭；环境变化刺激。 3.受体类型分为：细胞表面受体（细胞膜受体），如G蛋白耦联受体（G protein coupled receptor, GPCR）家族、酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase, PTK）型受体或受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）家族，细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK）型受体家族（如TGFR等）、死亡受体家族（如TNFR,Fas等）、离子通道型受体以及黏附分子（如钙黏素，整合素）等。细胞内受体（核受体和胞浆受

3、体），其配体为脂溶性分子，包括甾体激素、甲状腺激素、维甲酸、1，25（OH）2D3等。 4.细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式：通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性；通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应。 5.信号转导异常发生的环节和相关疾病的发生机制：细胞外信号发放异常，包括体内神经和体液因子分泌异常增多或减少；病理性或者损伤性刺激；受体异常，即受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。分为：遗传性受体病：如家族型肾性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus, N

4、DI）已发现肾性尿崩症患者肾小管上皮细胞膜上的2型ADH受体（V2R）减少或者有功能缺陷，使得抗利尿激素不能通过受体发挥作用。自身免疫性受体病：自身免疫性受体病是体内产生了针对自身受体的抗体所致。抗受体抗体分为阻断型和刺激型。前者与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。后者可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如已证明自身免疫性甲状腺病分为Graves病（又称Basedow病或毒性甲状腺肿）和桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）两种。前者表现为甲状腺功能亢进，后者表现为甲状腺功能低下。此外，在重症肌无力患者体内发现

5、有抗N型乙酰胆碱受体（nAChR）的抗体，该抗体能阻断运动终板上的nAChR与乙酰胆碱结合，导致肌肉收缩障碍。继发性受体异常：当体内配体浓度发生明显而持续变化时，可以改变自身受体或其它受体的数量和亲和力。受体后的信号转导通路成分异常：受体后的信号转导通路成分异常可以由基因突变所致，也可以由于配体异常或者病理性刺激所致。6.细胞信号转导多环节异常相关疾病：糖尿病，肿瘤，高血压等。一、纲要和精编笔记（本章知识要点、重点、考点和难点）（一）细胞信号转导系统概述1.基本概念考点一 细胞信号转导，细胞信号系统概念（1）细胞信号系统（Cell signal transduction system) 由能接

6、收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成。（2）细胞信号转导（Cellular signal transduction) 信息分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程。2. 细胞信号转导的基本过程3. 细胞信号类型激素；生长因子；神经递质；细胞因子；趋化因子；细胞外基质；神经营养因子；病原微生物侵袭；环境变化刺激。4.信号受体（1）细胞表面受体：细胞膜上能与信号分子结合并介导细胞特异性反应的生物大分子，包括配基门控性离子通道；G蛋白耦联受体；跨膜受体。结合的信号分子为非脂溶性等不能自由进入细胞的信号分子。考点二 G蛋白耦联受体的结构、功能调控特点。G蛋

7、白耦联受体（G protein coupled receptor, GPCR）：又称七次跨膜受体，其配体包括多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子、前列腺素以及光、气味等。此外，GPCR还介导多种药物，如肾上腺素能受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等的作用。1) G蛋白分为两类：一类由、三个亚基构成；另一类是只有亚基的小G蛋白。G是决定G蛋白功能的主要亚基，G亚基有四个亚家族：Gs, Gi, Gq, G12。2) G蛋白活化形式：G与GTP结合。G具有内在的GTP酶活力，可水解其结合的GTP为GDP,使G蛋白从活性形式转化为失活形式。3) G蛋白激活的信号转导通路主要有:通过刺激型G

8、蛋白（Gs），激活AC-cAMP-PKA通路，蛋白激酶A（PKA）能使多种蛋白磷酸化，并调节其功能。通过抑制型G蛋白（Gi），抑制AC-cAMP-PKA通路，出现与Gs相反的效应。通过Gq蛋白，激活PLC，进而激活DAG-PKC通路和以Ca2+-钙调蛋白激酶通路；激活MAPK家族成员信号通路；激活PI-3K-PKB通路；G蛋白-其他磷脂酶途径；激活离子通道途径。酪氨酸蛋白激酶型受体：又称受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK），受体的胞内区具有酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase, PTK）区。其配体包括胰岛素、多种生长因子等。配体

9、与受体结合可以诱导受体发生二聚化，并导致受体的PTK激活。激活的受体可以结合多种含有信号转导蛋白，并激活多种信号转导通路（PLC-DAG-PKC与IP3- Ca²+通路，PI-3K-PKB/AKT通路，以及通过激活小G蛋白Ras-MEK-ERK通路），调控细胞的生长、分化、代谢及有机体的生长发育。与PTK连接的受体：受体的细胞内区无PTK活性，但它们与配体结合后，能通过受体的异源或同源寡聚化激活与它们连接的细胞内非受体型PTK。包括细胞因子受体超家族、淋巴细胞抗原受体和部分细胞粘附分子，参与调节造血、免疫和炎症反应。丝/苏氨酸蛋白激酶型受体: 受体的细胞内区都有丝/苏氨酸蛋白激酶（P

10、STK）活性。如转化生长因子（treansforming growth factor,TGF）受体家族。该家族的配体包括TGF家族、活化素家族和骨形态发生蛋白（BMPs）家族。参与促进细胞外基质的形成，抑制免疫功能，调节细胞的生长分化及激活细胞凋亡等作用。肿瘤坏死因子（TNF）受体家族：其配体包括TNFR、FasL和TNF受体相关蛋白（TNFrp）等，介导细胞增殖分化、细胞保护、细胞毒、抗病毒及诱导凋亡等作用。离子通道型受体：质膜离子通道型受体，主要存在于突触后膜和运动终板上，配体通常是神经递质，介导神经信号的快速转导。胞内离子通道型受体，分布于质膜或内质网膜上，与配体（多为第二信使）结合部位

11、在胞浆侧，导致通道的开放，通过离子的跨膜流动转导信号。考点三 核受体，受体的再循环概念（2）细胞内受体：以可溶性蛋白形式存在核浆和/或胞浆，能直接影响基因转录的胞内受体称为核受体（nuclear receptor),而不直接影响基因转录的细胞内受体称为胞浆受体。（3）受体的再循环（receptor recycle）：当膜受体与配体结合后，与配体结合的膜受体就会被细胞内化或内吞，内吞后部分受体被降解，剩余的受体可重新回到细胞膜被利用，成为受体再循环。5.细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式考点四 细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式（1）通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性 一些信号转导

12、通路中的蛋白激酶和磷酸酶通过对各种效应蛋白进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致诸如神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等生物效应。蛋白质的可逆磷酸化也是不同胞外信号所启动的信号转导过程的方式，是调控细胞代谢、生长、发育、凋亡、癌变的共同方式。（2）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应 信号转导通路可通过可逆磷酸化修饰快速调节转录因子的活性，进一步调节基因表达。核受体也是一种转录调节因子，它们与配体结合后能直接进入核内调节靶基因表达，实现对细胞各种生物效应的调节作用。 （3）核受体及其信号转导途径 一些脂溶性胞外信号如类固醇激素能弥散进入胞内，与胞浆或核内

13、的受体结合并使其活化，活化的受体作为转录调节因子，促进或抑止靶基因的转录。不同的信号通路间存在相互联系和作用,形成高度有序的复杂的信号网络。一种刺激往往可同时激活细胞内的数条信号转导通路，它们相互调节、相互协同或制约。细胞的各种生物学效应是多条信号转导通路间相互作用的综合结果。4. 信号转导异常发生的环节和机制：正常情况下，信号分子与受体结合，然后经细胞内复杂的信号转导网络，引起相应的生物效应。从信号的发放、接受、信号在细胞内的传递直至靶蛋白产生效应的整个过程中，无论是配体、受体或受体后信号通路的任何一个或多个环节出现障碍都会导致疾病。（1）细胞外信号发放异常 1）体内神经核体液因子分泌异常增

14、多和减少。 2）病理性或者损伤性刺激：病原体及其产物侵袭；理化变化刺激。 （2）受体异常考点五 受体病概念 受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。 受体异常种类：受体数量改变；受体亲和力变化；受体阻断型或刺激型抗体的作用；受体功能所需的协调因子或辅助因子缺陷；受体后信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变）。受体数量受体亲和力受体上调：数量增加受体下调：数量减少受体超(增)敏：受体亲和力升高（细胞超敏）受体(脱敏)减敏：受体亲和力下降（细胞脱敏）受体功能丧失改变受体功能增强改变受体下调受体脱敏(减敏)受体

15、上调受体超敏(增敏) 1）遗传性受体病考点六家族型肾性尿崩症、家族性高胆固醇血症的发病机制受体缺陷导致的疾病：受体数量减少或功能丧失可导致靶细胞对相关配体不敏感。家族型肾性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus, NDI）：因遗传性因素，患者肾小管上皮细胞膜上的2型ADH受体（V2R）减少或者有功能缺陷，其肾远曲小管和集合管上皮细胞对ADH的反应性降低，使抗利尿激素不能通过受体发挥作用。为性连锁隐性遗传病，临床上男性患儿发病，表现多尿、烦渴、内环境紊乱，血浆中ADH水平不降低。家族性高胆固醇血症：因编码LDL受体的基因突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质

16、代谢紊乱。为常染色体遗传病，患者血浆LDL水平升高，早期动脉粥样硬化。受体过度激活导致的疾病：由于某些受体蛋白的过度表达，或受体功能获得性突变，即基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态，或者受体的抑制性成分缺陷，都能使细胞内特定信号转导通路过度激活。 如在Plummer病、常染色体显性遗传的甲状腺功能亢进、先天性甲状腺功能亢进症患者的甲状腺细胞上发现TSHR的激活型突变，导致细胞内cAMP增高，甲状腺激素分泌过高而使患者出现甲亢症状。 2）自身免疫性受体病 自身免疫性受体病是体内产生了针对自身受体的抗体所致。抗受体抗体分为阻断型和刺激型。前者与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受

17、体的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。后者可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 考点七 重症肌无力、弥漫性甲状腺肿、桥本病的发病机制。重症肌无力：患者体内发现有抗N型乙酰胆碱受体（nAChR）的抗体，该抗体能阻断运动终板上的nAChR与乙酰胆碱结合，导致肌肉收缩障碍。 自身免疫性甲状腺病：因抗促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH )受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。弥漫性甲状腺肿 (Graves disease)：刺激性抗体模拟TSH 的作用，促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长，临床上表现为甲亢、甲状腺弥漫性肿大、

18、突眼。桥本病 (Hashimotos thyroditis)：阻断性抗体与TSH受体结合，减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌。临床上表现为甲状腺功能减退、黏液性水肿。 3）继发性受体异常 患者体内出现配体浓度发生明显而持续变化时，可以改变自身受体或其它受体的数量和亲和力。临床上，受体调节性变化还与机体对药物的敏感性有关。长时间使用某种药物可致相应受体的亲和力下降，使组织细胞对药物不敏感。考点八 慢性心功能衰竭患者和哮喘患者的去甲肾上腺素受体功能异常的机制。如：心功能衰竭时，患者血中去甲肾上腺素浓度过高可使受体下调以及受体与G蛋白解耦联，使细胞内cAMP生成减少，导致去甲肾上腺素的正性肌力

19、作用减弱，从而促进心衰的发展。 临床上，哮喘患者长时间应用异丙肾上腺素。可使支气管平滑肌上的受体减少或与G蛋白解耦联，造成支气管平滑肌对药物的反应性降低。（3）受体后的信号转导通路成分异常受体后的信号转导通路成分异常，主要见于基因突变所致的遗传病或者肿瘤，也可以由于配体异常或者病理性刺激所致。 G蛋白异常：由于G蛋白的数量减少或结构异常，使G蛋白功能减退，造成细胞内信号传递减弱；由于毒素或G蛋白的突变，使GTP酶活性降低，其结果引起G蛋白持续活化，造成G蛋白功能亢进，从而导致信号传递紊乱。考点九 霍乱、肢端肥大症和巨人症发病机制。霍乱 (Cholera)：霍乱弧菌分泌的霍乱肠毒素，能选择性催化

20、小肠粘膜上皮细胞中的Gs亚基201位精氨酸核糖基化，导致Gs亚基的GTP酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gs蛋白处于不可逆性激活状态，持续刺激腺苷酸环化酶（AC），大量生成cAMP，并激活PKA，后者通过使蛋白质磷酸化，促进肠细胞对Cl-、K+的分泌，使水分不断进入肠腔，引起严重的腹泻和脱水，患者可因循环衰竭而死亡。肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism)：分泌GH过多的垂体腺瘤中，30%-40%是由于编码Gs亚基的基因点突变，抑制了GTP酶活性，使Gs亚基处于过度激活状态，导致的GH释放激素和生长抑素对个GH分泌的调节失衡，GH的过度分泌。成年患者发

21、生肢端肥大症，幼年及青少年患者发生巨人症。（4）细胞信号转导多个环节障碍与疾病许多疾病的发病不仅是单一信号转导异常，常同时或先后涉及多个细胞信号转导异常，导致复杂的先后转导网络调节失衡，促进疾病的发生与发展。比较典型的有： 1）非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素分泌降低；胰岛素受体异常；受体后信号转导异常。 2）肿瘤：肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的。早期主要与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。晚期主要是控制细胞粘附和运动性基因发生变化，使肿瘤发生转移性。肿瘤细胞过度增殖的信号转导是：A促细胞增殖的信号转导过强：

22、生长因子产生过多；受体的改变：a.某些生长因子受体表达异常增多，b.突变使受体组成型激活；细胞内信号转导蛋白的改变。B抑制细胞增殖的信号转导过弱。3）高血压心肌肥厚：各种生物化学性和机械性刺激信号异常，激活血管平滑肌细胞增殖肥大信号途径，导致血管平滑肌细胞（VSMC）增殖肥大，引起血管壁增厚管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构。高血压时促心肌肥厚的信号有：牵拉刺激；激素信号；局部体液因子。这些信号转导通路包括：PLC-PKC通路；MAPK家族的信号通路等。二、习题与答案：（一）名词解释1.细胞信号系统（Cell signal transduction system)2.细胞信号转导（Cellul

23、ar signal transduction) 3.G蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptor) 4.核受体（nuclear receptor)5.受体病(receptor disease)6.受体再循环（receptor recycle）（二）选择题A型题1.弥漫性甲状腺肿（Graves病）的主要信号转导异常是 A 促甲状腺激素分泌减少 B 促甲状腺激素受体下调或减敏C Gs含量减少D 刺激性抗体模拟促甲状腺激素（TSH）的作用E TSH受体阻断性抗体的作用 2.霍乱毒素致病作用是A 促进Gs与受体结合 B 刺激Gs生成 C 使Gs的GTP酶活性增高 D 使Gs的G

24、TP酶活性抑制或丧失 E 抑制Gi与受体结合 3.家族性肾性尿崩症发病的原因是A 下垂体合成和分泌ADH减少B 肾小管上皮细胞上的水通道蛋白异常激活C ADH受体介导的信号转导障碍D 基因突变使腺苷酸环化酶减少E 肾小管上皮细胞上的水通道增多 4.重症肌无力的发病环节在A 乙酰胆碱受体合成数量减少B 乙酰胆碱受体功能障碍C 产生了抗N型乙酰胆碱受体的抗体D 骨骼肌损伤E 运动终板所释放的乙酰胆碱减少 5.家族性高胆固醇血症属于 A 自身免疫性受体病 B遗传性受体病 C 继发性受体异常病 D G蛋白异常病 E 转录因子异常性疾病 6.重症肌无力属于 A 自身免疫性受体病 B 遗传性受体病 C 继

25、发性受体异常病 D G蛋白异常病 E 转录因子异常性疾病 7.家族性高胆固醇血症的主要病因 A LDL受体基因突变 B LDL存在自身抗体 C 高胆固醇饮食 D高糖饮食 E肝微循环障碍 8.霍乱的发病机制是A 机体霍乱毒素受体合成过多B 霍乱毒素具有氯离子通道激活剂作用C Gs蛋白合成的增多D Gs蛋白的持续激活E 腺苷酸环化酶合成增多 9.G蛋白激活的关键步骤为A 配体与G蛋白结合B GTP与G蛋白的结合C G蛋白的GTP水解D G蛋白去磷酸化E G蛋白与效应器解离 10. 家族性高胆固醇血症的患者LDL受体异常最常见于： A LDL受体合成障碍 B LDL受体转运障碍 C LDL受体的亲和

26、力下降 D LDL受体内吞缺陷 E LDL受体循环利用异常X型题1.下列哪项属于典型的膜受体 A 乙酰胆碱受体 B 异丙肾上腺素受体 C 胰岛素受体 D 干扰素受体 E 糖皮质激素受体 2. 下哪些信号是通过核受体途径发挥它们的生物学效应A 糖皮质激素B 盐皮质激素C 内皮细胞生长因子D 性激素等E 肾上腺素 3.G蛋白异常参与了以下哪些疾病的发病A 家族性高胆固醇血症B 霍乱C 肢端肥大症D 巨人症E 自身免疫性甲状腺病 4.下列物质中属于G蛋白亚基家族的是A Gi家族 B Gs家族 C G家族D Gq家族 E G12家族 5.胰岛素抵抗性糖尿病的临床表现包括A 血糖B 血胰岛素浓度C 测到

27、胰岛素抗体D 胰岛素分泌E 胰岛素受体6.下列有关G蛋白介导的细胞信号转导描述，哪项是正确的 A G蛋白均由、三个亚单位组成 B G蛋白被激活时，Gq上的GDP被GTP所取代 C Gs激活后能增加腺苷酸环化酶的活性 D G蛋白介导的细胞信号转导中，Ca²可作为第二信使启动多种细胞反应 E 三聚体无活性7. 非胰岛素依赖型糖尿病的细胞信号转导途径障碍表现为 A 受体数量减少 B 继发性受体敏感性下降 C 受体TPK活性增强 D G蛋白活性降低 E 胰岛素分泌降低8. 高血压心肌肥厚的发病机制与下列哪些因素有关 A机械性刺激信号异常 B血管平滑肌细胞增殖肥大信号途径异常激活 C PLC-

28、PKC信号通路异常激活 D MAPK家族的信号通路异常激活 E 激肽系统异常激活9.有关家族性高胆固醇血症的患者，下列哪些是正确的 A LDL受体数量减少或功能异常 B 是常染色体显性遗传 C 基因突变使LDL受体缺陷，功能障碍 D 儿童期即可出现动脉粥样硬化 E 患者血脂高10. 属于细胞信号分子的是 A 激素 B生长因子 C神经递质 D病原微生物侵袭 E环境变化刺激（三）问答题简述题：1. 简述G蛋白介导的主要细胞信号转导通路。2. 简述弥漫性甲状腺肿发病的分子机制。3. 简述家族性高胆固醇血症的LDL受体突变类型，及对机体脂代谢的影响。论述题：1.论述细胞信号转导异常与非胰岛素依赖性糖尿

29、病发生的关系。3) 论述细胞细胞转导异常与肿瘤的发生关系。答案：（一）名词解释1.细胞信号系统（Cell signal transduction system)：由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成。2.细胞信号转导（Cellular signal transduction)：信息分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程。 3.G蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptor)：是指能耦联并激活G蛋白的膜受体（GPCR）。GPCR是人类基因组中第三大家族，也是迄今发现最大受体超家族。它的配体包括多种激素、神经递质和神经肽等

30、。 4.核受体（nuclear receptor)：是细胞内受体，以可溶性蛋白形式存在核浆和/或胞浆，能直接影响基因转录的胞内受体称为核受体（nuclear receptor)。5. 受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。6. 受体再循环（receptor recycle）：当膜受体与配体结合后，与配体结合的膜受体会被细胞内化或内吞，内吞后部分受体被降解，剩余的受体可重新回到细胞膜被利用，此称为受体再循环。（2） 选择题 A型题1. D 2. D 3. C4. C 5. B 6. A 7. A 8. D 9. B