药剂学第十一章固体制剂-1

1、（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）第一节第一节 概述概述常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、片剂、常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等胶囊剂、滴丸剂、膜剂等与液体制剂相比，其：与液体制剂相比，其： （1 1）物理、化学稳定性比液体制剂好，）物理、化学稳定性比液体制剂好， 生产制造生产制造 成本较低，服用与携成本较低，服用与携带方便；带方便； （2 2）制备过程前处理的单元操作经历相同；）制备过程前处理的单元操作经历相同； （3 3）药物在体内首先溶解后才能透过生理）药物在体内首先溶解后才能透过生理 膜，被吸收入血。膜，被吸收入血。一、固

2、体制剂在胃肠道中的行为特征一、固体制剂在胃肠道中的行为特征口服给药口服给药崩崩解解溶解溶解生物膜生物膜血液循环血液循环剂型剂型崩解或分散崩解或分散溶解过程溶解过程吸收吸收片剂片剂+胶囊剂胶囊剂+颗粒剂颗粒剂-+散剂散剂-+混悬剂混悬剂-+溶液剂溶液剂-+不同剂型在体内的吸收路径不同剂型在体内的吸收路径溶液剂溶液剂 混悬剂混悬剂 散剂散剂 颗粒剂颗粒剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 丸剂丸剂口服制剂吸收的快慢顺序：口服制剂吸收的快慢顺序：NOYES-WHITNEYNOYES-WHITNEY方程方程药物溶出速度可用药物溶出速度可用Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方方程描述：程描述：

3、dC/dt=KS (CdC/dt=KS (CS S-C) -C) K=D/V式中：式中： K- 溶出速度常数溶出速度常数 S-溶出界面面积溶出界面面积 D-药物的扩散系数药物的扩散系数 CS-药物的溶解度药物的溶解度 -扩散边界层厚扩散边界层厚 C-药物的浓度药物的浓度 V-溶出介质的量溶出介质的量改善药物溶出速度的措施：改善药物溶出速度的措施：（1 1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）（2 2）增大溶解速度常数（加强搅拌）增大溶解速度常数（加强搅拌）（3 3）提高药物的溶解度（提高温度，改变）提高药物的溶解度（提高温度，改变 晶型，制成固体分散物等）晶型，制成

4、固体分散物等）粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。二、固体剂型的制备工艺二、固体剂型的制备工艺药物药物粉碎粉碎过筛过筛混合混合造粒造粒压片压片颗粒剂颗粒剂散剂散剂片剂片剂胶囊剂胶囊剂1.1.粉碎粉碎 固体药物的粉碎是将大块物料借助机固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。粉碎度或粉碎比（粉碎度或粉碎比（n n）功能比（功能比（ work index)work index)：是将无穷大（：是将无

5、穷大（ D D1 1= = ）的粒）的粒子粉碎成子粉碎成D D2 2=100=100mm时所需的能量。功能数小的物时所需的能量。功能数小的物料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作效率料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一的最有效方法之一。（一）粉碎（一）粉碎n = D1/D2D1粉碎前的粒度粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度粉碎后的粒度有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；物利用度；有利于各成分的混合均匀；有利于各成分的混合均匀；有利于提高固体药物在液体、半固体、气有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；体中的分散度；有助于从

6、天然药物中提取有效成分等。有助于从天然药物中提取有效成分等。粉碎操作的意义：粉碎操作的意义：2.2.粉碎机制粉碎机制 施加的压力超过物料的屈服应施加的压力超过物料的屈服应力时则发生塑性变形，当应力超过物料本身力时则发生塑性变形，当应力超过物料本身分子间内聚力时即可产生裂隙或裂缝，最后分子间内聚力时即可产生裂隙或裂缝，最后被破碎。被破碎。3.3.粉碎的能量消耗粉碎的能量消耗 粉碎所需的能量很大，但其能量利用率很低粉碎所需的能量很大，但其能量利用率很低（1 1）研钵研钵 一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，铜制成，（2 2）球磨机球磨机 在不锈钢（或陶瓷）制成的在不锈钢（或

7、陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。而将这种粉碎机械称为球磨机。4.粉碎机粉碎机粉碎机粉碎机（3 3）冲击式粉碎机（冲击式粉碎机（impact millimpact mill） 对物料的作用力以冲击力为主，适对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，因此具有

8、碎、超细碎等应用广泛，因此具有“万能粉碎机万能粉碎机”之称。之称。 锤击式粉碎机锤击式粉碎机 冲击柱式粉碎机冲击柱式粉碎机（4 4）气流粉碎机（气流粉碎机（jet milljet mill） 特点：特点：适用于粒度要求为适用于粒度要求为3-203-20 m m的超微粉碎的超微粉碎适于热敏性物料和低熔点物料的粉碎适于热敏性物料和低熔点物料的粉碎 可用于无菌粉末的粉碎可用于无菌粉末的粉碎粉碎费用高粉碎费用高粉碎机粉碎机粉碎机类型粉碎机类型粉碎作用力粉碎作用力粉碎后粒度粉碎后粒度(m)适应物料适应物料球磨机球磨机磨碎、冲击磨碎、冲击20200可研磨性材料可研磨性材料滚压机滚压机压缩、剪切压缩、剪切2

9、0200软性粉体软性粉体冲击式粉碎机冲击式粉碎机冲击冲击4325大部分医药品大部分医药品胶体磨胶体磨磨碎磨碎20200软性纤维状软性纤维状气流粉碎机气流粉碎机撞击、研磨撞击、研磨130中硬度物质中硬度物质各种粉碎机的性能比较各种粉碎机的性能比较（二）筛（二）筛 分分1.1.筛分法（筛分法（sieving method) )是借助筛网孔是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。径大小将物料进行分离的方法。筛分的目的筛分的目的-为了获得较均匀的粒子群为了获得较均匀的粒子群“目目”数表示筛号，即以每一英寸数表示筛号，即以每一英寸(25.4mm)长度上长度上 的筛孔数目表示，的筛孔数目表示，孔径大小常用

10、微米表示。孔径大小常用微米表示。 粉末的分级和要求粉末的分级和要求2. 筛分装置筛分用的药筛分冲眼筛和编织筛两种。筛分用的药筛分冲眼筛和编织筛两种。 按运动方式，振动筛分为摇动筛和振荡筛。按运动方式，振动筛分为摇动筛和振荡筛。二、混合与捏合二、混合与捏合（一）混合（一）混合（mixingmixing）1.1.混合混合 将两种以上组分的物质均匀混合将两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。要措施之一。2 2、混合度的表示方法、混合度的表示方法 (1)标准偏

11、差标准偏差( )或方差或方差( 2) 式中，式中，n为抽样次数；为抽样次数；Xi为某组分在第为某组分在第I次抽次抽样中的分率样中的分率(重量或个数重量或个数)； 为样品中某一组为样品中某一组分的平均分率，以表示某一组分的理论分率。分的平均分率，以表示某一组分的理论分率。2nii2)X(X1n1(2)(2)混合度混合度(DEGREE OF MIXING)(DEGREE OF MIXING)式中，式中，M为混合度；为混合度； 0为两组分完全分离状态下的标准偏差；为两组分完全分离状态下的标准偏差； 为两组分完全混匀状态下的标准偏差；为两组分完全混匀状态下的标准偏差； t为两组分在混合时为两组分在混合

12、时间间t时的标准偏差。时的标准偏差。 完全分离状态完全分离状态M0=0；完全混匀状态；完全混匀状态M =1。混合度。混合度M M介于介于0-10-1之间。之间。220220tM3 3、混合机理、混合机理(1)对流混合对流混合(convective mixing) 固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移时固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移时产生的总体混合。产生的总体混合。 (2)剪切混合剪切混合(shear mixing) 由于粒子群内部力的作用结果产生滑动面，破坏粒由于粒子群内部力的作用结果产生滑动面，破坏粒子群的团聚状态而进行的局部混合。子群的团聚状态而进行的局部混合。 (3)扩

13、散混合扩散混合(diffusive mixing) 由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行的局部混合。换位置而进行的局部混合。4.4.混合的影响因素混合的影响因素u物料粉体性质的影响物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、（粒径、粒子形态、密度）密度）u设备类型的影响设备类型的影响（混合机的形状及尺寸，内（混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等。）部插入物，材质及表面情况等。）u操作条件的影响操作条件的影响（物料的填充量、装料方（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等

14、。）等。）离析（离析（segregation)是指可使已混合好的物料重是指可使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。离析是与粒子混合相新分层，降低混合程度。离析是与粒子混合相反的过程，妨碍良好的混合。反的过程，妨碍良好的混合。 5 5、混合方式与设备、混合方式与设备混合方法混合方法 实验室常用：搅拌、研磨、过筛等。实验室常用：搅拌、研磨、过筛等。 大生产多用：搅拌、容器旋转方式。大生产多用：搅拌、容器旋转方式。 混合设备混合设备 （1 1）容器旋转型混合机）容器旋转型混合机 V型混合机型混合机双锥型混合机双锥型混合机水平圆筒型混合机水平圆筒型混合机 （2）容器固定型混合机均匀混合的措施：均匀混

15、合的措施：组分的比例组分的比例： 组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。合至全部混匀，再过筛混合即成。 组分的密度：组分的密度： 若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间。（质重）或粒径小者，并选择适宜的

16、混合时间。组分的粘附性与带电性组分的粘附性与带电性 一般应将量大或不易吸附的药粉或一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入。因辅料垫底，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂。用润滑剂作抗静电剂。含液体或易吸湿性的组分含液体或易吸湿性的组分 如处方中有液体组分时，可用处方如处方中有液体组分时，可用处方中其它组分吸收该液体。常用吸收剂有中其它组分吸收该液体。常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。

17、若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决。以解决。均匀混合的措施：均匀混合的措施：形成低共熔混合物的组分形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化合时，在室温条件下，出现的润湿或液化现象，称做低共熔现象。常见的可发生低现象，称做低共熔现象。常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一定比例混合研磨时极易润湿、液化。此时定比例混合研磨时极易润湿、液化。此时尽量避免形成

18、低共熔物的混合比。尽量避免形成低共熔物的混合比。三、制粒三、制粒制粒的目的制粒的目的改善流动性；改善流动性；防止各混合成分的离析；防止各混合成分的离析；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；调整堆密度，改善溶解性能；调整堆密度，改善溶解性能；A.A.改善片剂生产中压力的均匀传改善片剂生产中压力的均匀传递。递。1 1）挤压制粒方法与设备）挤压制粒方法与设备2 2）转动制粒方法与设备）转动制粒方法与设备3 3）高速搅拌制粒方法与设备）高速搅拌制粒方法与设备4 4）流化床制粒方法与设备）流化床制粒方法与设备5 5）复合型制粒方法与设备）复合型制粒方法与设备（一）湿法制粒（一）湿法制

19、粒 1.湿法制粒方法与设备：湿法制粒方法与设备：1 1）挤压制粒方法与设备）挤压制粒方法与设备挤压制粒方法：先将药物粉末与处方中的辅料混匀挤压制粒方法：先将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂制成软材，然后将软材用强制挤压后加入粘合剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通具有一定大小的筛孔而制粒的方法。的方式通具有一定大小的筛孔而制粒的方法。挤压制粒的关键和准则：挤压制粒的关键和准则：挤压制粒的关键步骤是制软材（捏合）挤压制粒的关键步骤是制软材（捏合）在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的。是非常重要的。软材质量以软材质量以“轻握成团，轻压即

20、散轻握成团，轻压即散”为准则。为准则。挤压式制粒机的特点挤压式制粒机的特点:颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入的量调节以适应压片的需要；颗粒的入的量调节以适应压片的需要；颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在径范围在0.330mm0.330mm左右，粒子为圆柱状，左右，粒子为圆柱状，粒度分布较窄；粒度分布较窄； 制粒过程中经过混合、制软材等，程序制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；多、劳动强度大，不适合大批量生产；制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。2 2

21、）转动制粒方法与设备）转动制粒方法与设备w在药物粉末加入一定的量的粘合剂，在转在药物粉末加入一定的量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。有一定强度的球形粒子的方法。w粒度分布较宽，在使用中粒度分布较宽，在使用中受到一定限制，多用于药丸受到一定限制，多用于药丸的生产，可制备的生产，可制备23mm以以上大小的药丸。上大小的药丸。3 3）高速搅拌制粒方法与设备）高速搅拌制粒方法与设备先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入粘合剂，高速搅拌制粒器内，搅拌混合后加

22、入粘合剂，高速搅拌制粒的方法。的方法。高速搅拌制粒主要影响因素：高速搅拌制粒主要影响因素：粘合剂的种类、加入量、加入方式；粘合剂的种类、加入量、加入方式；原料粉末的粒度原料粉末的粒度( (粒度越小，有利于制粒粒度越小，有利于制粒) )； 搅拌速度；搅拌速度； 搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。高速搅拌制粒的特点：高速搅拌制粒的特点：颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平均的结果决定；聚力所平均的结果决定；可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制松软的适合压片的颗粒；粒，也可制松软的

23、适合压片的颗粒； 在一个容器中进行混合、捏合、制粒过在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，工序少、操作简单、快速。程，工序少、操作简单、快速。4 4）流化床制粒方法与设备）流化床制粒方法与设备当物料粉末在容器内自下而上的气流作用一保持当物料粉末在容器内自下而上的气流作用一保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。使粉末聚结成颗粒的方法。流化床制粒主要影响因素：流化床制粒主要影响因素：粘合剂的种类、加入量；粘合剂的种类、加入量；原料粉末的粒度；原料粉末的粒度； 操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘操作条件，如空气的空塔速度、温度；

24、粘合剂的喷雾量、喷雾速度、喷雾高度等。合剂的喷雾量、喷雾速度、喷雾高度等。流化床制粒的特点：流化床制粒的特点：在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。强度低。制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。形性好。 5 5）复合型制粒方法与设备）复合型制粒方法与设备复合型制粒机是搅拌制粒、转动制粒、流复合型制粒机是搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒等各种制粒技能结合在一

25、起，化床制粒等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多元单个操作在一个机器内进行的新型设元单个操作在一个机器内进行的新型设备。备。 多以流化床为母体进行的多种组合。多以流化床为母体进行的多种组合。搅拌转动流化制粒机搅拌转动流化制粒机搅拌转动流化制粒机综合了搅拌、转动、流化搅拌转动流化制粒机综合了搅拌、转动、流化制粒的特征。制粒的特征。 具有在制粒过程中不易出现结块、喷雾效率高、具有在制粒过程中不易出现结块、喷雾效率高、制粒速度快等优点。制粒速度快等优点。 可用于颗粒的制备、包衣、修饰，球形化颗粒可用于颗粒的制备、包衣、修饰，球形化颗粒的制备等

26、。的制备等。 搅拌转动流化制粒机具有四种不同功能：离心搅拌转动流化制粒机具有四种不同功能：离心转动、悬浮运动、旋转运动、整粒作用。转动、悬浮运动、旋转运动、整粒作用。复合制粒的主要影响因素：复合制粒的主要影响因素：粘合剂的性质；粘合剂的性质；喷雾状况；喷雾状况； 流化空气的速度与温度；流化空气的速度与温度； 搅拌桨的形状与转速；搅拌桨的形状与转速； 流化板的通气方式；流化板的通气方式； 装料量与静高。装料量与静高。（二）干法制粒压片法：压片法：利用重型压片机将物料粉末压利用重型压片机将物料粉末压成直径约成直径约20-25mm20-25mm的胚片，然后破碎成的胚片，然后破碎成一定大小颗粒的方法。

27、一定大小颗粒的方法。滚压法：滚压法：利用转速相同的两个滚动圆筒利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成一定大之间的缝隙，将药物粉末滚压成一定大小的颗粒的方法。小的颗粒的方法。（三）其他制粒法（三）其他制粒法1.1.喷雾制粒法喷雾制粒法喷雾制粒法是把药物溶液或混悬液喷雾喷雾制粒法是把药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。干燥细颗粒的方法。喷雾制粒的特点：喷雾制粒的特点：由液体直接得到粉末关固体颗粒；由液体直接得到粉末关固体颗粒； 热风温度高，但雾滴比表面积

28、大，干燥速度热风温度高，但雾滴比表面积大，干燥速度非常快非常快( (数秒至数十秒数秒至数十秒) )，物料的受热时间极，物料的受热时间极短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料的处理；物料的处理； 粒度范围约在粒度范围约在3030至数百微米，堆密度约在至数百微米，堆密度约在200200 600kg/m600kg/m3 3的中空球状粒子较多，具有良的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性。好的溶解性、分散性和流动性。喷雾制粒的缺点：喷雾制粒的缺点：设备高大、汽化大量液体，因此设设备高大、汽化大量液体，因此设备费用高、能耗大、操作费用高；备费用高、

29、能耗大、操作费用高； 粘性较大料液易粘壁而使用受到限粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。制。喷雾制粒技术的应用：喷雾制粒技术的应用： 抗生素粉针的生产、微囊的制备、抗生素粉针的生产、微囊的制备、固体分散体的制备以及中药提取液固体分散体的制备以及中药提取液的干燥等。的干燥等。2.2.液相中晶析制粒法液相中晶析制粒法液相中晶析制粒法是使药物在液相中析出结晶液相中晶析制粒法是使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。因其颗粒形状为球形，故也称为颗粒的方法。因其颗粒形状为球形，故也称为球形晶析制粒法，简称球晶制粒法。球形晶析制粒法，

30、简称球晶制粒法。球晶制粒技术原则上需要三种基本溶剂，球晶制粒技术原则上需要三种基本溶剂，即使药物溶解的即使药物溶解的良溶剂良溶剂、使药物析出结、使药物析出结晶的晶的不良溶剂不良溶剂和使药物结晶聚结的和使药物结晶聚结的液体液体架桥剂架桥剂。 液体架桥剂在溶剂系统中以游离状存在，液体架桥剂在溶剂系统中以游离状存在，即不混溶于不良溶剂中，并优先润湿析即不混溶于不良溶剂中，并优先润湿析出的结晶使之结聚成粒出的结晶使之结聚成粒制备方法：制备方法：常用方法是先将药物溶解于液常用方法是先将药物溶解于液体架桥剂与良溶剂的混合液体架桥剂与良溶剂的混合液中，然后搅拌下将药物溶液中，然后搅拌下将药物溶液注入于不良溶

31、剂中。注入于不良溶剂中。 液体架桥剂也可根据需要或加液体架桥剂也可根据需要或加至不良溶剂中或析出结晶后至不良溶剂中或析出结晶后再加入。再加入。球晶制粒的特点：球晶制粒的特点：在一个过程中同时进行结晶、聚结、球形在一个过程中同时进行结晶、聚结、球形化过程，结晶化过程，结晶( (第一粒子第一粒子) )与球形颗粒与球形颗粒( (第第二粒子二粒子) )的粉体性质可通过改变溶剂、搅的粉体性质可通过改变溶剂、搅拌速度及温度等条件来控制；拌速度及温度等条件来控制； 制备的球形颗粒具有很好流动性，接近于制备的球形颗粒具有很好流动性，接近于自由流动的粉体的性质，充填充性和压缩自由流动的粉体的性质，充填充性和压缩

32、成形性也好；成形性也好； 利用药物与高分子的共沉淀法，可制备功利用药物与高分子的共沉淀法，可制备功能性球形颗粒，方便、重现性好。能性球形颗粒，方便、重现性好。从液体架桥到固体架桥过渡主要有两种形式：从液体架桥到固体架桥过渡主要有两种形式：（四）湿法制粒机理（四）湿法制粒机理1 1、粒子间的结合力、粒子间的结合力Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式：提出粒子间的结合力有五种不同方式：2 2、从液体架桥到固体架桥过渡、从液体架桥到固体架桥过渡(1)由范德华力、静电力、磁力产生的由范德华力、静电力、磁力产生的固体粒子间引力固体粒子间引力(2)自由流动的液体自由流动的液体(freely move

33、able liquid)产生的界面能力和毛细能力产生的界面能力和毛细能力 (3)不可流动液体不可流动液体(immobile liquid)产产生的附着力与粘着力生的附着力与粘着力 (4)粒子间固体桥粒子间固体桥(solid bridges) (5)粒子间机械镶嵌粒子间机械镶嵌(mechanical interlocking bonds)(1) 架桥液中被溶解的物质架桥液中被溶解的物质 (可溶性粉可溶性粉合剂或药物合剂或药物)经干燥后析出结晶而成经干燥后析出结晶而成固体架桥。固体架桥。 (2) 高粘度的液体架桥在干燥时溶剂蒸高粘度的液体架桥在干燥时溶剂蒸发，残留的粘合剂成为固体架桥。发，残留的粘

34、合剂成为固体架桥。四、固体的干燥四、固体的干燥干燥是利用热能使物料中的湿分干燥是利用热能使物料中的湿分( (水分或其它溶水分或其它溶剂剂) )汽化，并利用气流或真空带走汽化的湿分，汽化，并利用气流或真空带走汽化的湿分，从而获得干燥产品的操作。从而获得干燥产品的操作。 使湿分汽化的加热方式有：热传导加热、对流使湿分汽化的加热方式有：热传导加热、对流加热、热辐射加热、介电加热等。加热、热辐射加热、介电加热等。 干燥的目的：使药物便于加工、运输、贮藏和干燥的目的：使药物便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性，使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性，但并不是说干燥后水份含量越低越

35、好。但并不是说干燥后水份含量越低越好。（一）湿空气的性质（一）湿空气的性质湿空气是绝干空气和水蒸气的混合物。能用于湿空气是绝干空气和水蒸气的混合物。能用于干燥的湿空气必须是不饱和空气，从而可继干燥的湿空气必须是不饱和空气，从而可继续容纳水分。续容纳水分。 采用热空气作为干燥介质的目的不仅是为了提采用热空气作为干燥介质的目的不仅是为了提供水分气化所需的热量，而且是为了降低空供水分气化所需的热量，而且是为了降低空气的相对湿度以提高空气的吸湿能力。气的相对湿度以提高空气的吸湿能力。空气性质对物料的干燥影响很大，而且随着干空气性质对物料的干燥影响很大，而且随着干燥过程的进行不断发生变化。燥过程的进行不

36、断发生变化。当空气达饱和时，当空气达饱和时， t=tt=tw w。 当空气未饱和时，当空气未饱和时， ttttw w。 空气的湿度越小，空气的湿度越小， t t和和t tw w的差值越大。的差值越大。(1)(1)干球温度与湿球温度干球温度与湿球温度 干球温度干球温度(dry bulb temperature)(dry bulb temperature)是用普通温度计是用普通温度计在空气中直接测得的温度，常用在空气中直接测得的温度，常用t表示。表示。湿球温度湿球温度(wet bulb temperature)(wet bulb temperature)是在温度计的感是在温度计的感温球包以湿纱布放

37、置在空气中，传热和传质达到平温球包以湿纱布放置在空气中，传热和传质达到平衡时所测得的温度，常用衡时所测得的温度，常用tw表示。表示。 空气湿度空气湿度(humidity(humidity，H)H)系单位质量干空系单位质量干空气带有的水蒸气的质量气带有的水蒸气的质量(kg(kg水蒸气水蒸气/kg/kg干空干空气气) )。 H=0.622H=0.622p p/(P-/(P-p p) ) 式中，式中，P P为湿空气的总压，为湿空气的总压，PaPa；p p为水蒸气分为水蒸气分压；压；0.6220.622为水分子量为水分子量1818与空气分子量与空气分子量2929之比。之比。(2)(2)湿度和相对湿度湿

38、度和相对湿度 相对湿度相对湿度 (relative humidity(relative humidity，RH)RH) 是指在一是指在一定总压及温度下，湿空气中水蒸气分压定总压及温度下，湿空气中水蒸气分压p p与饱和与饱和空气中水蒸气分压空气中水蒸气分压p ps s之比的百分数，常用之比的百分数，常用RH%RH%表表示。示。 RH%= RH%= p p/ /p ps s100%100% 饱和空气的饱和空气的RH=100%RH=100%； 未饱和空气的未饱和空气的RH100%RH p p，进行干燥；，进行干燥； p pw w= =p p，干燥即行停止；，干燥即行停止； p pw w p p，吸湿

39、。，吸湿。p pw w为湿物料表面的水蒸气分压；为湿物料表面的水蒸气分压；p p为水蒸气分压；为水蒸气分压；t tw w为物料表面温度；为物料表面温度；为物料表面气膜的厚度。为物料表面气膜的厚度。干燥速度是单位时间、单位干燥面积上被干干燥速度是单位时间、单位干燥面积上被干物料所能汽分的水分量。即水分量的减少物料所能汽分的水分量。即水分量的减少值，其单位值，其单位kg/(mkg/(m2 2s)s)。 U=dW/AdU=dW/Ad =-Gdx/Ad=-Gdx/Ad 式中，式中，U U为干燥的速度，为干燥的速度，kg/(mkg/(m2 2s)s)； dWdW为为d d 干燥时间干燥时间(s)(s)内

40、水分的蒸发量，内水分的蒸发量，kgkg；A A为被干物料的干燥面积，为被干物料的干燥面积，m m2 2； G G为湿物料中所含绝干物料的质量，为湿物料中所含绝干物料的质量，kgkg；dxdx为物料的干基为物料的干基含水量的变化，含水量的变化，kgkg水分水分/kg/kg绝干料；负号表示物料中含水绝干料；负号表示物料中含水量随干燥时间的增加而减少。量随干燥时间的增加而减少。湿物料是由绝干物料与水分所组成，含水量有两湿物料是由绝干物料与水分所组成，含水量有两种种表示方法：表示方法： 湿基含水量湿基含水量w w, ,以湿物料为基准的浓度表示法。以湿物料为基准的浓度表示法。 W W = = 湿物料中水

41、分的质量湿物料中水分的质量/ /湿物料总质量湿物料总质量100%100% 干基含水量干基含水量x x, ,以绝干物料为基准的浓度表示法。以绝干物料为基准的浓度表示法。 x x = = 湿物料中水分的质量湿物料中水分的质量/ /湿物料中绝干物料的质量湿物料中绝干物料的质量100%100%1.1.物料中含水量的表示方法物料中含水量的表示方法在干燥计算中常采用干基含水量在干燥计算中常采用干基含水量按干基计算水分蒸发量：按干基计算水分蒸发量： W=G(W=G(x x1 1- -x x2 2) ) 湿基计算水分蒸发量：湿基计算水分蒸发量： W=GW=G1 1( (w w1 1- -w w2 2)/(1-

42、)/(1-w w2 2)=G)=G2 2( (w w1 1- -w w2 2)/(1-)/(1-w w1 1) ) 空气消耗量空气消耗量L: L: L=W/(HL=W/(H2 2-H-H1 1) ) 式中，式中，干燥前后物料的量干燥前后物料的量(G(G1 1 ，G G2 2) )；物料中的含水量；物料中的含水量( (w w1 1 ，w w2 2或或x x1 1 , ,x x2 2) )；干燥过程中空气湿度由；干燥过程中空气湿度由H H1 1变成变成H H2 2。2.2.水分蒸发量水分蒸发量W(kg/s)W(kg/s)与空气消耗量与空气消耗量L(kgL(kg干空气干空气/s)/s) 按操作方式分

43、类：间歇式、连续式。按操作方式分类：间歇式、连续式。 按操作压力分类：常压式、真空式。按操作压力分类：常压式、真空式。 按加热方式分类：热传导干燥、对按加热方式分类：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。(1)(1)干燥方干燥方法法(2)(2)干燥设备干燥设备1) 1) 厢式干燥器厢式干燥器 厢式干燥器多采用废厢式干燥器多采用废气循环法和中间加气循环法和中间加热法。热法。 厢式干燥器设备简单，厢式干燥器设备简单，适应性强，应用于适应性强，应用于生产量少的物料间生产量少的物料间歇式干燥中。歇式干燥中。 但劳动强度大，热量但劳动强度大，热量消耗量大。消耗量大

44、。(2)(2)干燥设备干燥设备2) 2) 流化床干燥器流化床干燥器 亦称沸腾干燥器，构造亦称沸腾干燥器，构造简单，操作方便，有简单，操作方便，有利于传热、传质，提利于传热、传质，提高了干燥速率；物料高了干燥速率；物料停留时间任意调节，停留时间任意调节，适宜于热敏性物料。适宜于热敏性物料。 但不适宜于含水量高，但不适宜于含水量高，易粘结成团的物料，易粘结成团的物料，要求粒度适宜。要求粒度适宜。(2)(2)干燥设备干燥设备喷雾干燥蒸发喷雾干燥蒸发表面积大，干燥速度非常快表面积大，干燥速度非常快( (数秒至数十秒数秒至数十秒) )，物料的受热时间极短，物料的受热时间极短，在干燥过程中雾滴的温度大致等

45、于空气在干燥过程中雾滴的温度大致等于空气的湿温度，一般的湿温度，一般5050左右，对热敏性物左右，对热敏性物料及无菌操作时非常适用。料及无菌操作时非常适用。 干燥品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。干燥品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。3) 3) 喷雾干燥器喷雾干燥器(2)(2)干燥设备干燥设备是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方式。直接照射而加热的一种干燥方式。波长范围波长范围0.720.72 10001000 m m； 0.720.725.65.6 m m近红外；近红外； 5.65.6 10001000 m m远红外。远红外。 优

46、点：受热均匀、干燥快、质量好；优点：受热均匀、干燥快、质量好； 缺点：电能消耗大。缺点：电能消耗大。4) 4) 红外干燥器红外干燥器(2)(2)干燥设备干燥设备使用的频率为使用的频率为915Hz915Hz和和245Hz245Hz。 优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效率高；对含水物料的干燥特别有利；操率高；对含水物料的干燥特别有利；操作控制灵活、方便；作控制灵活、方便； 缺点：成本高，对有些物料的稳定性有缺点：成本高，对有些物料的稳定性有影响。影响。5) 5) 微波干燥器微波干燥器 第三节第三节 散散 剂剂一、概述一、概述 散剂（散剂（PowdersPowder

47、s）系指药物与适宜的辅料经）系指药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制剂，粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制剂，可外用也可内服。可外用也可内服。其分类有如下三种方法：其分类有如下三种方法： 按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；散剂； 按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；剂量散； 按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。内服散、外用散等。粉碎程度大，比表面积大、易于分散、粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；起效快；外用覆盖面积

48、大，可以同时发挥保护和外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；收敛等作用；贮存、运输、携带比较方便；贮存、运输、携带比较方便；制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。幼儿服用。散剂具有以下一些特点散剂具有以下一些特点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性飞散性、附着性、团聚性、吸湿性物料前处理物料前处理粉碎粉碎过筛过筛混合混合分分剂量剂量质量检查质量检查包装储存包装储存将物料加工成符合粉碎所要求的粒度将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度。和干燥程度。（一）散剂的制备工艺（一）散剂的制备工艺分剂量是将混合均匀的物料，按分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要

49、求分装的过程。剂量要求分装的过程。常用的方法：目测法、重量法、常用的方法：目测法、重量法、容量法。机械化生产多采用容量容量法。机械化生产多采用容量法。法。2.2.分剂量分剂量1 1）粒度）粒度 局部用散剂按单筛分法依局部用散剂按单筛分法依次检查，通过七号筛的细粉重量次检查，通过七号筛的细粉重量不低于不低于95%95%。2 2）均匀度均匀度 取供试品适量置光滑纸上取供试品适量置光滑纸上平铺约平铺约5cm5cm2 2，将其表面压平，在亮，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。纹、色斑。 3 3）水分水分 取供试品照水分测定法测定，取供试品照水分测定法测

50、定，除另有规定外，不得超过除另有规定外，不得超过9.09.0。4 4）装量差异装量差异 单剂量、一日剂量包装单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规的散剂，装量差异限度应符合规定。定。散剂的质量检查散剂的质量检查散剂装量差异限定要求散剂装量差异限定要求5 5）吸湿性吸湿性 散剂的比表面积较大，有较大散剂的比表面积较大，有较大的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质量以及用药的安全性。因此，散剂的吸量以及用药的安全性。因此，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容。量的重要内容。散剂的质量检查散剂的质量检查临界相

51、对湿度（临界相对湿度（critical relative humidity, CHR) 是水溶是水溶性药物的特征参数。空气的相对湿度高于物料的临界相性药物的特征参数。空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮。几种水溶性药物混合后，混合物的对湿度时极易吸潮。几种水溶性药物混合后，混合物的CRH约等于各组分约等于各组分CRH 的乘积，因此，这类药物混合的乘积，因此，这类药物混合或保存必须在低于混合物或保存必须在低于混合物CRH的环境下进行才能有效地的环境下进行才能有效地防止吸潮。防止吸潮。 第四节第四节 颗粒剂颗粒剂一、概述一、概述颗粒剂颗粒剂（GranulesGranules）是将药物与适

52、宜的辅料是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。粒剂和泡腾性颗粒剂。颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中饮颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。度较快。 颗粒剂的特点颗粒剂的特点（1 1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；较少；（2 2）服用方便，可根据需要制成色、香、味）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；具全的颗粒剂

53、；（3 3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证包衣的均匀性；包衣的均匀性；（4 4）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。导致剂量不准确。二、颗粒剂的制备二、颗粒剂的制备颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压成片子，而是将制得的颗粒直接但不需压成片子，而是将制得的颗粒直接装入袋中。装入袋中。 制软材制软材 制湿颗粒（流化制粒）制湿颗粒（流化制粒） 湿颗粒的干燥湿颗粒的干燥 整粒与分级整粒与分级 质量

54、检查与分剂量质量检查与分剂量外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。无吸潮、软化、结块、潮解等现象。粒度：除另有规定外，一般取单剂量包粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂装的颗粒剂5 5包或多剂量包装颗粒剂包或多剂量包装颗粒剂1 1包，包，称重，置药筛内轻轻筛动称重，置药筛内轻轻筛动3 3分钟，不能通分钟，不能通过过1 1号筛和能通过号筛和能通过4 4号筛的颗粒和粉末总号筛的颗粒和粉末总和不得过和不得过8 8。干燥失重：取供试品照药典法测定，除干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过另有规定外，不得超过2.02.

55、0。三、颗粒剂的质量检查三、颗粒剂的质量检查颗粒剂的质量检查颗粒剂的质量检查溶化性：取供试颗粒剂溶化性：取供试颗粒剂10g10g，加热水，加热水200ml200ml，搅拌，搅拌5 5分钟，可溶性颗粒应全部分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。并呈泡腾状。装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。量差异限度应符合下表的规定。颗粒剂的质量检

56、查颗粒剂的质量检查第五节第五节 片剂片剂片剂片剂 （TabletsTablets）是指药物与适宜的辅料均是指药物与适宜的辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如椭圆其外观既有圆形的，也有异形的（如椭圆型、三角形、菱形等）。型、三角形、菱形等）。一、概述一、概述（一）片剂的特点（一）片剂的特点u剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；u化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空化学稳定性较好，因为体积较小、致密

57、，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；衣加以保护；u携带、运输、服用均较方便；携带、运输、服用均较方便；u生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低；售价较低；u可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要。需要。片剂的优点：片剂的优点：（一）片剂的特点（一）片剂的特点u幼儿及昏迷病人不易吞服；幼儿及昏迷病人不易吞服；u压片时加入的辅料，有时影响药物的溶压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；出和生物利用度；u如

58、含有挥发成分，久贮含量有所下降。如含有挥发成分，久贮含量有所下降。片剂的缺点：片剂的缺点：（二）片剂的分类（二）片剂的分类l l口服用片剂口服用片剂(1)(1)普遍压制片（普遍压制片（Compressed tabletsCompressed tablets）普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的未包衣的常释片剂。未包衣的常释片剂。根据给药途径分为口服用片剂、口腔用片剂、根据给药途径分为口服用片剂、口腔用片剂、皮下给药片剂、外用片剂等：皮下给药片剂、外用片剂等：(2) 包衣片包衣片(COATED TABLETS)包衣片指压制片包衣片指压制片( (常称片心常称片心

59、) )外面包有衣膜的片外面包有衣膜的片剂。剂。 按照包衣物料或作用的不同，可分为：按照包衣物料或作用的不同，可分为： 糖衣片糖衣片(sugar coated (sugar coated tablets) tablets) ； 薄膜衣片薄膜衣片(film coated (film coated tablets) tablets) ； 肠溶衣片肠溶衣片(enteric coated (enteric coated tablets)tablets)等。等。 如牛黄解毒片、如牛黄解毒片、 银黄片、银黄片、 盐酸黄连素片、呋盐酸黄连素片、呋喃妥因片等。喃妥因片等。 口服用片剂口服用片剂(3) 泡腾片（泡

60、腾片（EFFERVESCENT TABLETS）泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。泡腾崩泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。泡腾崩解剂是指碳酸氢钠与枸橼酸等有机酸成解剂是指碳酸氢钠与枸橼酸等有机酸成对构成的混合物，遇水时二者反应产生对构成的混合物，遇水时二者反应产生大量二氧化碳气体，从而使片剂迅速崩大量二氧化碳气体，从而使片剂迅速崩解。应用时将片剂放入水杯中迅速崩解解。应用时将片剂放入水杯中迅速崩解后饮用。后饮用。非常适用于儿童、老人及吞服药片有困难非常适用于儿童、老人及吞服药片有困难的病人。的病人。口服用片剂口服用片剂(4) 咀嚼片（咀嚼片（CHEWABLE TABLETS）是在口中嚼碎后再咽下去的片