从机制探讨疗效与安全性

1、结构决定特性-从机制探讨他汀疗效与安全性他汀的分子结构辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙瑞舒伐他汀钙瑞舒伐他汀钙氟伐他汀钠氟伐他汀钠他汀抑制HMG-CoA还原酶基团立普妥立普妥氟伐他汀氟伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571576降脂外作用降脂外作用 降脂作用降脂作用 他汀他汀 甲羟戊酸甲羟戊酸异戊异戊- 5 -焦磷酸焦磷酸香叶基焦磷酸香叶基焦磷酸法呢基焦磷酸法呢基焦磷酸香叶基焦磷酸香叶基焦磷酸角鲨烯角鲨烯胆固醇胆固醇RasRhoARac1细胞增殖细胞增殖氧化应激氧化应激细胞增殖细胞增

2、殖炎症炎症eNOS内皮素内皮素他汀作用机制立普妥独特三环结构立普妥立普妥氟伐他汀氟伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀独特三环结构：脂溶性更高吡咯环与多个芳香环相连，通过-共轭使极性下降。增加其脂溶性，也易化与细胞膜磷脂酰侧链的相互作用。何谓脂溶、水溶？ 脂溶指物质在非水介质（如辛醇、油脂或细胞膜）中的相对溶解度； 是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀几种他汀的油水分配系数：他汀亲脂、亲水是相对概念

3、他汀他汀油水分配系数油水分配系数辛伐他汀辛伐他汀4.42阿托伐他汀阿托伐他汀4.13邻邻-羟基阿托伐他汀代谢产物羟基阿托伐他汀代谢产物4.13对对-羟基阿托伐他汀代谢产物羟基阿托伐他汀代谢产物3.39普伐他汀普伐他汀1.35瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀0.42 油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。logP值负数为亲水，正数为亲脂。 亲脂、亲水是相对而言，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水性他汀也可有一定的脂溶性 独特三环结构：羟基活化，增加水溶性Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.OHOH阿托伐他汀母体

4、邻-羟基阿托伐他汀对-羟基阿托伐他汀LogP：4.13LogP：3.39LogP：4.13立普妥独特三环密码亲脂入膜，快速起效Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.被动扩散被动扩散+主动转运主动转运（OATP1B1）阿托伐他汀合适脂溶性：快速强效、稳妥安全产品说明书立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.使用小角度X线衍射测得的不同他汀膜定位亲脂入膜，快速强效水脂双溶，稳妥安全水脂双溶，减少了脂溶性他汀膜相关的安全性问

5、题药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键一般言脂溶性，药物溶入脂质膜中，扩散就越快。但药物须先溶于体液才能抵达胞膜，故水溶性太低也不利于药物通过细胞膜，所以药物需具备脂/水双溶性，方能迅速通过脂质膜，即需要合适的油水分配系数。生物膜结构示意图立普妥独特三环密码立普妥独特三环密码羟基活性，更强抗炎抗氧化羟基活性，更强抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀阿托伐他汀母体母体邻羟基阿托伐他汀邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (

6、2005) 382: 12421249Bullen, J Am Soc Mass Spectrom 1999, 10, 5566阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.羟基活性代谢产物作用 仍具有二羟基庚酸基团，继续发挥抑制HMG-COA 还原酶作用 独特还原性（抗氧化作用）立普妥羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强*立普妥立普妥立普妥立普妥普伐他汀普伐他汀普罗布考普罗布考-1001020304050母体母体辛伐他汀辛伐他汀代谢产物代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%）瑞

7、舒伐他汀瑞舒伐他汀Mason et al. JACC 49(9):336A;1997 羟基活性，更强抗炎抗氧化羟基活性，更强抗炎抗氧化OHOH邻羟基阿托伐他汀邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249苯酚苯酚苯醌苯醌 更深入的化学机制： 质子捐赠 共振机制羟基活性，更强抗炎抗氧化羟基活性，更强抗炎抗氧化立普妥活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用肝脏代谢立普妥立普妥（阿托伐

8、他汀）产品说明书血管内在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用羟基化活性产物立普妥母体辛伐他汀极少进入血管内无法发挥抗炎、抗氧化作用95%在肝脏吸收，并经胆汁排泄至体外仅不足5%活性成分在血管内被发现肝脏代谢辛伐他汀无法发挥抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他汀）产品说明书. Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd血管内瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱肝脏中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代谢产物活性低或无活性90%原型N位去甲基代谢物内酯代谢物可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.Walter MF et

9、 al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 血管内活性代谢产物活性代谢产物对对HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等还原酶抑制活性与母化合物相等, , 半衰期更长半衰期更长(20-30h)(20-30h)可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成更强抗氧化能力更强抗氧化能力Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有活性代谢产物活性代谢产物（他汀独有）（他汀独有

10、）母体活性代谢产物的作用母体活性代谢产物的作用 可解释：可解释：与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益更显著的多效性独特的结构、药代动力学特性独特的结构、药代动力学特性使立普妥更强效、多效使立普妥更强效、多效 立普妥立普妥112OOFOHOHCa+OCH3H3CNNHC药效基团取代基团目前最受关注的他汀安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 药物间相互作用2012年2月FDA声明：他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring o

11、f liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that

12、routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury. 产品说明书中取消“他汀治疗者常规周期性检测肝酶” 现在的产品说明书推荐：在开始他汀治疗前或临床出现肝损伤指征时检测肝酶 FDA结论：他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测，常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义 他汀治疗的肝脏安全性临床无需过多顾虑2012 FDA对洛伐他汀使用限制的声明再次使他汀肌肉安全性受到关注禁止与洛伐他汀一起使用的

13、药物:伊曲康唑酮康唑泊沙康唑红霉素克拉霉素泰利HIV蛋白酶抑制剂博赛泼维特拉匹韦奈法唑酮避免与洛伐他汀一起使用的药物:环孢素吉非贝齐 与下列药物合用时洛伐他汀剂量不超过20mg/日:丹那唑地尔硫卓维拉帕米与下列药物合用时洛伐他汀剂量不超过40mg/日:胺碘酮避免大量葡萄柚汁（1夸脱每天） 他汀肌肉安全性与脂/水溶性关系 2001年，西立伐他汀因肌肉安全性问题撤市 2011年，辛伐他汀的肌肉安全性相继受到FDA和SFDA的警告 是否亲脂性他汀一定存在肌肉安全性问题？ 是否亲水性他汀一定安全？他汀分子结构相同之处：药效基团相同立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am

14、J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.他汀分子结构不同之处：取代基不同立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.大量证据：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌痛肌炎肌炎横纹肌溶解横纹肌溶解4%00 仅仅1例患者例患者CK升高升高10ULN，且不伴肌肉症状，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676不同他汀致肌病存在差别 西立伐他汀致死性

15、横纹肌溶解的发生率明显高于其他他汀。 2005年发表PRIMO研究，大剂量他汀相关的肌肉症状：辛伐他汀最高（18.2%），氟伐他汀最低（5.1%）脂溶性他汀较水溶性他汀致病性更强？最新FDA不良事件报告：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关他

16、汀类药物导致肌病的致病机制 尚无定论，主要假设有： 1) 影响辅酶Q10及线粒体功能； 2) 阻断了胆固醇的合成，影响细胞膜胆固醇与磷脂； 3) 改变影响SLCO1B1基因酶的异戊烯化和糖基化使得膜上某些受体的修饰受到影响；他汀引起肌肉不良事件的机制直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网肌膜他汀RC：线粒体呼吸链PTP：渗透性转换孔NCE：钠钙交换器SERCA：肌浆网钙泵RYR1：兰尼碱受体线粒体肌浆内质网抽筋、肌痛、线粒体变性凋亡（肌溶解）Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338脂溶性他汀引起肌肉不良事件与此机制有关他汀引起肌肉不良事件的机制间接

17、作用：影响肌代谢底物合成多萜长醇血红素A辅酶（Q10）异戊酰蛋白该机制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀导致肌肉问题的机制是否与此有关尚需探讨Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338目前最受关注的他汀安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 药物间相互作用药物引起肾脏毒性的条件 经肾脏代谢或排泄 药物本身对肾脏有毒性作用 肾功能减退对药物敏感性增加用法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时

18、段，蛋白尿从无或微量升高至+或更多，40mg 治疗的患者中，约为3%禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，观察到蛋白尿（试纸法）药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍瑞舒伐他汀(5处肾脏 提示信息)瑞舒伐他汀的上市，使他汀的肾脏安全性再受关注瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿？瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F瑞舒伐

19、他汀较阿托伐他汀肾脏排泄率高（10%），但普伐他汀肾脏排泄率高达20%，而无显著肾脏安全性问题。瑞舒伐他汀药物本身是否对肾脏有毒性作用？瑞舒伐他汀分子结构中含有类磺胺基团 瑞舒伐他汀分子结构中的类磺胺基团水解后去甲基，形成磺胺基团 磺胺基团经肝脏乙酰化，乙酰化物在尿液中溶解度较小，易析出结晶致药物在肾小管积蓄，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。终致肾小管的蛋白吸收障碍，特别是低分子量蛋白瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)类磺胺类磺胺性质基团性质基团（甲基磺酰（甲基磺酰氨基团）氨基团）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2

20、008) 11511156目前最受关注的他汀安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 药物间相互作用肝脏CYP450酶系中同工酶众多 3A4是最大的亚家族他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝脏代谢酶CYP3A4CYP3A4CYP3A5CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2A9CYP3A4Atherosclerosis 202 (2009) 1828CYP 3A4 和CYP 2C9谁更安全？Atherosclerosis 202 (2009) 1828CYP 3A4CYP 2C9容易发生相互作用的药物：贝特类，烟酸，大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药物，HIV蛋白酶抑制剂，米贝地尔

21、，氟西汀，奈法唑酮，维拉帕米，华法林和柚子汁容易发生相互作用的药物：华法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，氟西汀，氟伏沙明，异烟肼，甲硝唑，唑酮 ，噻氯匹定，扎鲁司特，伊曲康唑和酮康唑阿托伐他汀经CYP450代谢，但与临床常用药物无明显相互作用 虽然立普妥经CYP450代谢。但是其本身并不是CYP450的抑制剂或诱导剂，不会影响CYP450 的活性。 肝脏CYP4503A4表达丰富，在没有抑制剂存在的情况下，该酶足够同时代谢数种常规剂量的药物 与临床常见药物，特别是老年患者常常合并服用的药物，之间无明显的相互作用 立普妥TM（阿托伐他汀钙）说明书国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀

22、与胺碘酮联合使用国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过治疗的病人使用辛伐他汀的日剂

23、量不能超过20mg，当日剂量超过，当日剂量超过20mg时会时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。服用下列药物时服用下列药物时不要使用辛伐他汀不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过他汀不要超过20mg吉非罗齐环孢菌素达那唑 服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过他汀不要超过40mg 胺碘酮 维拉帕米地尔硫卓 辛伐他汀的各剂量级限制（适用于所有使用辛伐他汀的患者）辛伐他汀的各剂量级限制（适用于所有使用辛伐他汀的患者）不要把辛伐他汀和以下药物联用：不要把辛伐他汀和以下药物联用： 依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉红霉素，泰利霉素，依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉红霉素，泰利霉素， HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮蛋白酶抑制剂，奈法唑酮2. 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过10mg： 吉非贝齐，环孢霉素，达那唑吉非贝齐，环孢