病理性疼痛中枢敏感化和外周敏感化的机制

1、病理性疼痛中枢敏感化和外周敏感化的机制 王洪疼痛分类v一是生理性疼痛v二是病理性疼痛 生理性疼痛 v1.仅能由伤害性刺激引起；v2.持续时间较短，其机能是引起机体的防御反应，对机体有保护作用。病理性疼痛 v1.自发性疼痛；v2.痛阈下降，即非伤害性刺激亦可引起疼痛；v3.痛反应增强；v4.持续时间长，有时病灶去除或损伤痊愈后，疼痛依然存在 v顽固性的病理性疼痛严重地影响病人的生活质量，使病人痛苦不堪。病理性疼痛是神经系统的一种疾病状态，是由中枢敏感化和外周敏感化引起的。以下分别讨论中枢敏感化和外周敏感化的机制。外周敏感化 v1组织损伤引起炎性介质，如5羟色胺、缓激肽、K等，释放，作用于痛觉感受

2、器，产生过敏；v2神经损伤引起的异位冲动。在各种原因引起神经损伤时，被损伤的神经和微被损伤的传入神经纤维都产生自发放电。这些自发的异位冲动源源不断地传入脊髓可引起和维持中枢敏感化（见下文）。v异位冲动主要来自于支配肌肉的A纤维，产生在神经损伤后形成的神经瘤和背根神经节神经元。目前认为，异位冲动产生的原因是在神经损伤部位和背根神经节神经元的细胞膜上Na通道的密度增高。Na通道可分为河豚毒（TTX）敏感和河豚毒不敏感两种类型，前者介导神经冲动在神经纤维上的传导；后者则与感受器电位的产生有关。小剂量的利多卡因可选择性地阻断河豚毒不敏感的Na通道，抑制异位冲动的产生，从而发挥镇痛作用。大剂量的利多卡因

3、对二者都有阻断作用。v3交感神经在神经病理性疼痛中的作用。神经瘤内含有传导痛觉的（A浜虲）纤维和交感神经的节后纤维；神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝，在背根神经节神经元周围形成篮状结构，其中含有P物质、CGRP等兴奋性神经递质。因此交感神经兴奋可易化或直接兴奋感觉传入神经元。这些发现可以解释为什么神经损伤后，交感神经兴奋引起或加重疼痛。v4免疫系统在病理性疼痛中的作用。在正常的神经干内，神经纤维与血液之间存在着血神经屏障，使神经纤维免受免疫细胞、抗体的攻击。v但是，当神经损伤后，v可暴露出神经纤维上的P0和P2 蛋白，形成相应抗体，使神经纤维受到攻击；v补体攻击神经纤维；vT淋巴细胞侵入神经

4、干并被激活，产生多种细胞因子，如白细胞介素II、肿瘤坏死因子等。这些细胞因子又刺激施万细胞（Schwann cell）和巨噬细胞产生炎症前细胞因子和活性氧簇，最终引起神经纤维脱髓鞘，纤维溃变，导致病理性疼痛。中枢敏感化 v1883 年Sturge就曾提出Peripheral injury triggers a change in the excitability of the CNS so that normal inputs evoked exaggerated responses leading to pain hypersensitivity。他还提出，在切断神经前，最好先行局部麻醉，以

5、免切断神经引起的冲动传入中枢。这些观点是在大量的临床实践的基础上提出的。由于没有试验根据，因此在此后的100年内并没有引起人们的足够重视。直到1983年Woolf等人用动物试验的方法证实，组织、神经损伤或强烈刺激初级传入C纤维可引起脊髓背角神经元兴奋性的持续升高，这一现象被称之为中枢敏感化（central sensitization）。v中枢敏感化是如何产生和维持的？20多年来的研究结果表明，初级传入纤维与脊髓背角神经元之间的突触传递可塑性变化是中枢敏感化的主要原因。下面对这一问题进行一些讨论。（一）长时程增强的概念v大量的研究证实，突触传递的效能不是固定不变的。在突触前神经元兴奋，通过神经递

6、质释放，引起突触后电位的变化，从而完成电信号的传递的过程中，突触本身的功能和形态都可能发生改变。这种变化既可以是突触传递的效能的增强；也可以是突触传递的效能的减弱；既可以是短时程的（数秒到数分钟）；也可以是长时程的（数小时到数周）。突触传递效能的各种变化统称为突触可塑性。1973年Bliss和Lomo首次在海马发现了长时程增强（long-term potentiation, LTP）现象。他们在海马齿状回记录由电刺激穿缘通路（perforant path）引起的突触场电位，发现强直电刺激穿缘通路使该场电位持续性增大达数小时。临床上早就观察到，海马在学习记忆只起重要作用（海马损伤引起严重的记忆障碍），因此海马LTP被认为是学习记忆的神经基础。（二）脊髓背角C纤维诱发电位的LTP v初级传入C纤维主要与脊髓背角浅层的神经元形成突触联系。1995年作者首次报道，刺激坐骨神经C纤维（强度7-20v, 波宽0.5 ms，每分钟1次）可在脊髓背角的浅层记录到稳定的C纤维诱发场电位，强直刺激坐骨神经（强度40v, 波宽0.5 ms，100Hz，持续1s, 该刺激以10s的间隔重复4次）可引起C纤维诱发电位幅度的增大，一直持续到试验结束（5-10小时）。众所周知，C纤维的主要功能是传导痛觉信息，而 LTP是记忆的基础，因此我们认为C纤维诱发电位的LTP是一种痛记忆。该记忆是中枢敏感化和痛觉过敏的